CN106117580A - 一种用于滤除白细胞的滤膜改性剂及其改性方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于滤除白细胞的滤膜改性剂及其改性方法，所述滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以(0.05～2):(0.2～1):1的质量比组成。其中，丙烯酸酯共聚物由甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体构成。本发明所述的滤膜改性剂可溶于极性溶剂如水中配置成溶液，以浸润改性的方式对过滤膜进行涂覆处理，所述经滤膜改性剂处理后的过滤膜具有较好的润湿性、稳定性和相容性，对白细胞和血小板均具有较高的滤除率，且具有较低的改性剂洗出率，避免溶出物污染。

Description

一种用于滤除白细胞的滤膜改性剂及其改性方法
技术领域
本发明属于白细胞过滤技术领域，具体涉及一种用于滤除白细胞的滤膜改性剂及其改性方法。
背景技术
输入含白细胞的全血或血液成分可引起非溶血性发热反应、人类白细胞抗原同种免疫、输血相关病毒感染和输血后移植物抗宿主病等输血不良反应，因此在输血前滤除血液制剂中的白细胞具有重要的意义。白细胞过滤器是滤除白细胞的重要方法，其原理是利用机械阻滞和吸附的原理截留白细胞，而让表面光滑、变形能力较强的红细胞通过。目前，第3代白细胞过滤器的要求是滤除率达到99.99％。
此外，研究表明血小板亦会诱导机体产生抗血小板抗体。抗血小板抗体是一种自身抗体，对自身的组织器官不识别，会攻击自身的组织器官，从而造成损害，因此，为了减少因输血小板而致的副作用，人们致力于研究一种在除去白细胞的同时也高效率地除去血小板的手段。以往有相关研究尝试通过减少过滤介质的纤维直径或孔径或增大过滤介质的填充密度作为提高过滤介质同时除去白细胞和血小板能力的手段。但是应用上述方法会存在这样的问题，即血液过滤处理时间延长和可能会导致红细胞膜破裂而出现溶血现象。
现有技术多采用表面接枝或涂覆亲水性聚合物对过滤材料表面进行改性，增加过滤材料的润湿性，降低过滤材料表面与血液的表面能，增加过滤材料接触血液的有效表面积，从而增加捕捉白细胞的机会。然而过滤材料表面的亲水性越高，血小板越难以活化，另外通过水和材料的氢键等可以很容易在材料表面形成水层，具有抑制血浆蛋白吸附，尤其是纤维蛋白的吸附，从而减少血小板的粘附性，对血小板的截留减少。此外，亲水性聚合物的水溶性较强，在血液中会存在溶出问题。
中国专利申请CN201180038373.2公开了用于从血液中或者从血液衍生物中除去物质的改进的过滤器以及用于获得所述过滤器的方法。所述的过滤器包含容纳层状的过滤器元件的壳体，所述层状的过滤器元件包含多个层，所述层状的过滤器元件的至少一层涂覆有聚氨酯，所述聚氨酯的分子量为12,000道尔顿至18,000道尔顿，并将涂覆有聚氨酯的非织造物夹杂在亲水性较小的织造物中形成的层状过滤元件，所述的层状过滤元件对白细胞和血小板均具有较好的滤除作用。
中国专利申请CN02816396.6公开了涂覆除白细胞的过滤器原材料用聚合物以及过滤器材料。所述的过滤器原材料为纤维状介质或海绵状构造物，并通过在过滤原材料的表面涂覆由来自疏水性聚合性单体的单元、来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成的涂覆用聚合物，提高对白细胞和血小板的滤除率。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种用于滤除白细胞的滤膜改性剂及其改性方法，所述的滤膜改性剂可溶于极性溶剂如水中配置成溶液，以浸润改性的方式对过滤膜进行涂覆处理，所述经改性剂处理后的过滤膜具有较好的润湿性、稳定性和相容性，对白细胞和血小板均具有较高的滤除率，且具有较低的改性剂洗出率，避免溶出物污染。
本发明通过如下技术方案以实现上述目的：
一种用于滤除白细胞的滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以(0.05～2):(0.2～1):1的质量比组成。
进一步地，所述滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以(0.4～1):(0.2～0.5):1的质量比组成。
优选地，所述滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以0.6:0.4:1的质量比组成。
进一步地，所述丙烯酸酯共聚物制备方法包括以下步骤：取等摩尔的甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体混合，置于反应器中，用氮气置换体系中的空气，加入其质量0.35～0.5％的引发剂，在氮气保护下，400W微波辐射4～5min，使其温度达到70℃，然后在150W微波辐射下反应6～10min，即得。
进一步地，所述引发剂为偶氮二异丁酸二甲酯。
进一步地，所述丙烯酸酯共聚物的聚合转化率为90～98％。
进一步地，所述酰胺化修饰丝素蛋白的制备方法包括以下步骤：将丝素蛋白溶于水，制成浓度为10mg/mL的溶液，以1:5的体积比加入1mol/L的尿素水溶液，混匀，然后用稀盐酸溶液调节pH值至4.75，然后加入丝素蛋白2倍重量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下反应0.5～1h，在反应过程中适当滴入稀盐酸溶液，保持反应液的pH在4.75，反应结束后，加入pH为4.75的乙酸缓冲液，分解过量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后将反应液在去离子水中进行透析，冷冻干燥，即得。
本发明所述的滤膜改性剂的制备方法包括以下步骤：取丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入水制成质量分数为5～10％的溶液，然后加入酰胺化修饰蛋白，置于低速搅拌器中，50℃下搅拌2～4h，即得改性剂水溶液。
本发明利用聚乙烯吡咯烷的分散和增溶作用，将其与丙烯酸酯共聚物混合，增加丙烯酸酯共聚物在水中的溶解性。
此外，本发明还提供一种使用所述滤除白细胞的滤膜改性剂进行滤膜改性的方法，包括以下步骤：将疏水性树脂纤维过滤膜置于改性剂水溶液中，20～40℃下浸渍0.5～2h，取出置于60℃下干燥20h，再用40℃水进行洗涤，60℃下继续烘干6h，即得。
所述的疏水性树脂纤维过滤膜为本领域常用的白细胞过滤膜，如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚-2,6-萘二酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸三亚甲基二醇酯等材料制成的过滤膜。
优选地，所述疏水性树脂纤维过滤膜为聚对苯二甲酸丁二醇酯过滤膜。
本发明提供的酰胺化修饰丝素蛋白为丝素蛋白侧链羧基的酰胺化产物，通过改变自由羧基的数量，以达到改变丝素蛋白表面的荷电性，调节丝素蛋白的吸附性。所述的酰胺化修饰丝素蛋白与中性的血液相接触时，与带负电荷的血细胞之间的静电排斥力减小，促进对白细胞的吸附。此外，酰胺化修饰丝素蛋白具有类似胶原蛋白的性质，对血小板的吸附具有一定的促进作用。
聚乙烯吡咯烷酮分子中的酰胺结构具有强极性和形成氢键的能力，容易与酰胺化丝素蛋白、疏水性树脂纤维过过滤膜结构中的羟基、氨基等有机官能团结合，具有一定的固定作用，并可提高疏水性树脂纤维过过滤膜的亲水性。此外，其分子环上及长链中的亚甲基和次亚甲基具有一定的疏水性，其结构同时具有亲水亲油基团，使其带有表面活性，有利于降低疏水性树脂纤维过过滤膜的表面张力，提高白细胞和血小板的滤除效果。
本发明所述的丙烯酸共聚物由甲基丙烯酸甲酯单体和的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体共聚合成，同时具有疏水部分和亲水部分，在水溶液中具有较好的分散性和溶解性，所述的丙烯酸共聚物结构中含有叔氨基，带有正电荷，有利于促进白细胞吸附。同时，其疏水性部分在一定程度上促进血小板活化，促进血小板粘附，使得血小板发挥吸附搭桥的作用，促进白细胞的捕捉，实现对白细胞和血小板的同时滤除。
另外，丙烯酸共聚物具有优良的粘合性，有利于增强改性剂在过滤膜表面的粘结力，从而提高涂层的稳定性。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)本发明提供的滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸共聚物以一定的质量比组成，所述的滤膜改性剂各组分之间以及改性剂与滤膜之间均具有较好的相容性和交联性，经涂覆后的滤膜纤维表面光滑，使红细胞滤过过滤材料时不易受伤，同时显著提高对白细胞的滤除率，在一定程度上促进血小板活化，增强血小板的吸附搭桥能力，提高对白细胞和血小板的截留。
(2)本发明提供的滤膜改性剂具有较好的稳定性和结合力，以浸润改性的方式对滤膜进行涂覆处理，所述经滤膜改性剂处理后的滤膜具有较好的稳定性和较低的改性剂洗出率，避免洗出物污染。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1丙烯酸酯共聚物的制备
组别 偶氮二异丁酸二甲酯用量(％)
A 0.35
B 0.40
C 0.45
D 0.50
制备方法：
取等摩尔的甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体混合，置于反应器中，用氮气置换体系中的空气，加入其质量0.35～0.5％的偶氮二异丁酸二甲酯，在氮气保护下，400W微波辐射4min，使其温度达到70℃，然后在150W微波辐射下反应10min，即得。
将A-D组制得的丙烯酸酯共聚物进行聚合转化率测定，结果见下表：
组别 聚合转化率
A 94％
B 96％
C 98％
D 95％
由上表可知，当加入0.45％的偶氮二异丁酸二甲酯，制得的丙烯酸酯共聚物的聚合转化率最高，所得产物最纯。因此，以下实施例2、3、4和对比例1、2、3所述的滤膜改性剂均采用C组制得的丙烯酸酯共聚物进行制备。
实施例2滤膜改性剂制备
本发明实施例2的滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以0.6:0.4:1的质量比组成。
制备方法：
(1)酰胺化修饰丝素蛋白的制备：将丝素蛋白溶于水，制成浓度为10mg/mL的溶液，以1:5的体积比加入1mol/L的尿素水溶液，混匀，然后用稀盐酸溶液调节pH值至4.75，然后加入丝素蛋白2倍重量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下反应0.5h，在反应过程中适当滴入稀盐酸溶液，保持反应液的pH在4.75，反应结束后，加入pH为4.75的乙酸缓冲液，分解过量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后将反应液在去离子水中进行透析，冷冻干燥，即得酰胺化修饰丝素蛋白；
(2)滤膜改性制备：取丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入水制成质量分数为10％的溶液，然后加入酰胺化修饰蛋白，置于低速搅拌器中，50℃下搅拌3h，即得改性剂水溶液。
实施例3滤膜改性剂制备
本发明实施例3的滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以0.4:0.2:1的质量比组成。
制备方法同实施例2。
实施例4滤膜改性剂制备
本发明实施例4的滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以1:0.5:1的质量比组成。
制备方法同实施例2。
对比例1滤膜改性剂制备
本发明对比例1的滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以1:1:1的质量比组成。
制备方法参考实施例2，本对比例与实施例2的区别在于，所述滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以等质量比组成。
对比例2滤膜改性剂制备
本发明对比例2的滤膜改性剂由丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以0.6:0.4:1的质量比组成。
制备方法参考实施例2，本对比例与实施例2的区别在于，所述过滤膜改性剂中的酰胺化修饰丝素蛋白改为丝素蛋白。
对比例3滤膜改性剂制备
本发明对比例3的滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白和丙烯酸酯共聚物以1:1的质量比组成。
制备方法参考实施例2，本对比例与实施例2的区别在于，所述过滤膜改性剂不添加聚乙烯吡咯烷酮，并相应增加酰胺化修饰丝素蛋白的质量。
实施例5使用滤膜改性剂对白细胞过滤膜进行改性处理
分别使用本发明实施例2、3、4和对比例1、2、3制得的滤膜改性剂对聚对苯二甲酸丁二醇酯过滤膜进行改性处理，所述的改性方法包括以下步骤：将聚对苯二甲酸丁二醇酯过滤膜分别置于实施例2、3、4和对比例1、2、3制得的滤膜改性剂水溶液中，30℃下浸渍1h，取出置于60℃下干燥20h，再用40℃水进行洗涤，60℃下继续烘干6h，分别得到经实施例2、3、4和对比例1、2、3制得的滤膜改性剂进行改性处理的过滤膜。
试验例一、经本发明滤膜改性剂处理后的过滤膜的洗出率试验
分别对经本发明实施例2、3、4和对比例1、2、3制得的滤膜改性剂处理后的过滤膜在热水以及模拟实际应用过程的条件下进行洗出物试验，具体为：
(1)热水洗出率试验：
取经本发明改性剂处理后的聚对苯二甲酸丁二醇酯过滤膜于105℃烘箱中烘至恒重后，按1:100的浴比将样品在水浴恒温(37±1℃)振荡器中振荡溶解60min，然后滤出试样并放入105℃烘箱中烘至恒重。计算涂层的热水洗出率。涂层材料的热水洗出率(％)＝(m1-m2)/m1×100，其中m1为试样水浴前的干质量(g)，m2为试样水浴后的干质量(g)。
(2)模拟实际应用过程的洗出率试验：
取15g经本发明改性剂处理后的聚对苯二甲酸丁二醇酯过滤膜置于200ml的容器中，加入生理盐水溶液作为填充液，然后进行γ射线灭菌(照射线量25kGy)。为了在实际保管医疗用具时考虑的温度范围内确认洗出物，在25℃下保管24h后在4℃下保管24h。观察保存后填充液的外观，并使用紫外分光光度计测量在波长为220～350nm时填充液最大吸光度。
表1经本发明滤膜改性剂处理后的过滤膜的洗出率试验结果
由上试验可知，经本发明滤膜改性剂处理后的聚对苯二甲酸丁二醇酯过滤膜无论在热水条件下还是在模拟实际应用过程的条件下均具有较好的稳定性，洗出程度低。在热水条件下的洗出率为2.15％～2.51％，在模拟实际保管医疗用具时考虑的温度范围内，测得填充液的吸光度为0.042～0.050。由对比例1可知，当改性剂中各组分以等质量比组成，使改性剂在水(生理盐水溶液)中的洗出率增加，由对比例2可知，当改性剂中的酰胺化修饰丝素蛋白改为丝素蛋白，改性剂在水(生理盐水溶液)中的洗出率没有明显变化；由对比例3可知，当改性剂不添加聚乙烯吡咯烷酮，改性剂在水(生理盐水溶液)中的洗出率略增加，以上结果表明聚乙烯吡咯烷酮有助于增加改性剂在过滤膜表面的稳定性，而改性剂各组分以一定的质量比组成可在过滤膜表面形成较稳定的改性涂层。
试验例二、经本发明滤膜改性剂处理后的过滤膜的白细胞和血小板滤除效果评价
使用经本发明实施例2、3、4和对比例1、2、3制得的滤膜改性剂处理后的过滤膜对400ml全血进行在线过滤，评价本发明过滤膜除去白细胞和血小板的效果，采用血细胞计数仪测定过滤前、后全血中的白细胞和血小板数量，并记录全血过滤所需时间；测得400ml全血中过滤前白细胞的数量为2.5×109，过滤前血小板的数量为8×1010。
其中剩余白细胞数的测定方法为：将过滤后的全血采样至聚乙烯制的试管中，以吖啶橙液将漏出的白细胞染色后，用荧光显微镜进行测定。将测定的白细胞浓度乘以回收的全血的液量，测得回收袋中所含的剩余白细胞数。
白细胞(血小板)滤除率(％)＝L0-L1/L0×100，其中L0为过滤前单位体积全血中含有的白细胞(血小板)数量，L1为过滤后单位体积全血中含有的白细胞(血小板)数量。
表2经本发明滤膜改性剂处理后的过滤膜对全血的过滤时间
由上表可知，经本发明实施例改性剂改性后过滤膜对400mL全血进行过滤只需要15～17min，而对比例1改性剂中的各组分以等质量比组成，过滤时间缩短，这可能与改性剂中亲水润湿性较强的酰胺化修饰丝素蛋白和聚乙烯吡咯烷酮的质量比重增加有关。经对比例2和对比例3改性剂改性后的过滤膜对全血的过滤时间增加，尤其以对比例3改性剂改性后的过滤膜对全血的过滤时间达29.8min，表明酰胺化修饰丝素蛋白较丝素蛋白有利于改善过滤膜的亲水润湿性，而聚乙烯吡咯烷酮的表面活性有助于全血通过过滤膜。
表3经本发明滤膜改性剂处理后的过滤膜对白细胞和血小板的滤除效果
由上表可知，经本发明实施例改性剂改性后过滤膜对全血中的白细胞和血小板均具有较好的滤除效率，其中对白细胞的滤除率高达99.999％，对血小板的滤除率达90％以上，均显著优于经对比例1-3改性剂改性后过滤膜对全血中的白细胞和血小板的滤除率，其滤除效果超过了第3代白细胞过滤器的要求。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于滤除白细胞的滤膜改性剂，其特征在于，所述滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以(0.05～2):(0.2～1):1的质量比组成。
2.根据权利要求1所述的滤除白细胞的滤膜改性剂，其特征在于，所述滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以(0.4～1):(0.2～0.5):1的质量比组成。
3.根据权利要求2所述的滤除白细胞的滤膜改性剂，其特征在于，所述滤膜改性剂由酰胺化修饰丝素蛋白、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯共聚物以0.6:0.4:1的质量比组成。
4.根据权利要求1-3任一所述的滤除白细胞的滤膜改性剂，其特征在于，所述丙烯酸酯共聚物制备方法为：取等摩尔的甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体混合，置于反应器中，用氮气置换体系中的空气，加入其质量0.35～0.5％的引发剂，在氮气保护下，400W微波辐射4～5min，使其温度达到70℃，然后在150W微波辐射下反应6～10min，即得。
5.根据权利要求4所述的滤除白细胞的滤膜改性剂，其特征在于，所述引发剂为偶氮二异丁酸二甲酯。
6.根据权利要求4所述的滤除白细胞的滤膜改性剂，其特征在于，所述丙烯酸酯共聚物的聚合转化率为90～98％。
7.根据权利要求1-3任一所述的滤除白细胞的滤膜改性剂，其特征在于，所述酰胺化修饰丝素蛋白的制备方法为：将丝素蛋白溶于水，制成浓度为10mg/mL的溶液，以1:5的体积比加入1mol/L的尿素水溶液，混匀，然后用稀盐酸溶液调节pH值至4.75，然后加入丝素蛋白2倍重量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下反应0.5～1h，在反应过程中适当滴入稀盐酸溶液，保持反应液的pH在4.75，反应结束后，加入pH为4.75的乙酸缓冲液，分解过量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后将反应液在去离子水中进行透析，冷冻干燥，即得。
8.根据权利要求1-7任一所述的滤除白细胞的滤膜改性剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入水制成质量分数为5～10％的溶液，然后加入酰胺化修饰蛋白，置于低速搅拌器中，50℃下搅拌2～4h，即得改性剂水溶液。
9.一种使用如权利要求1-7任一所述的滤除白细胞的滤膜改性剂进行滤膜改性的方法，其特征在于，包括以下步骤：将疏水性树脂纤维过滤膜置于改性剂水溶液中，20～40℃下浸渍0.5～2h，取出置于60℃下干燥20h，再用40℃水进行洗涤，60℃下继续烘干6h，即得。
10.根据权利要求9所述的使用滤除白细胞的滤膜改性剂进行滤膜改性的方法，其特征在于，所述疏水性树脂纤维过滤膜为聚对苯二甲酸丁二醇酯过滤膜。
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