CN1268893A - 除白细胞的过滤介质 - Google Patents

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Abstract

用于从含白细胞的流体除去白细胞的除白细胞过滤物质,它至少在其表面具有亲水碱性基,该亲水碱性基含一个非离子亲水部分和一个碱性部分,所述亲水部分比所述碱性部分位于离亲水碱性基末端更近处。

Description

除白细胞的过滤介质
本发明涉及用于从含白细胞的流体(例如全血制品或红细胞浓缩物)除去白细胞的除白细胞过滤介质，以及通过应用该除白细胞过滤介质除去白细胞的方法。
在输血领域中，除了所谓的“全血输血法”(它包括转输一种通过把抗凝剂添加至从供血者采集的血液中而获得的全血制品)外，通常还进行所谓的“成分输血法”，该方法包括：从全血制品中分离受血者所需的血液成分，再转输该血液成分。按受血者所需的血液成分类别可将“成分输血法”分成红细胞转输、血小板转输、血浆转输等。应用于这些血液转输中的血液成分制品包括：红细胞制品、血小板制品、血浆制品等。近年来，已普遍采用一种所谓的“无白细胞输血”，其中，转输一种除去作为杂质含于其中的白细胞之后的血制品。这是因为，已发现主要由作为杂质含于输血时应用的血制品中的白细胞引起伴随输血而发作的较轻副作用(例如头痛、恶心、寒战、非溶血性发热反应等)以及严重的副作用(例如异源抗原致敏、病毒感染、输血后GVHD等，它们对受血者有严重影响)。
据说，若要防止较轻副作用(例如头痛、恶心、寒战、发热等)，除去血制品中的白细胞直至它们的残余比率小于10-1～10-2就足够了。还据说，若要防止严重的副作用(例如异源抗原致敏、病毒感染等)，除去白细胞直至它们的残余比率小于10-4～10-6就足够了。
从血制品中除去白细胞的方法大致分成两种，即离心法(其中，通过利用血液成分间的比重差异用离心机分离和除去白细胞)，以及过滤法(其中，通过应用由纤维材料或多孔性元件(例如具有互通空隙的多孔性材料)构成的过滤介质除去白细胞)。目前一直普遍应用过滤法，因为它们具有这样的优势：例如优异的除白细胞能力、容易操作、以及成本低。在过滤法中，一种通过应用无纺布或具有互通空隙的多孔性材料作为过滤介质粘附或吸附而除去白细胞的方法在目前被应用最广泛，这是因为它特别优异的除白细胞能力。
至于通过应用由纤维材料或多孔性材料构成的上述过滤介质除去白细胞的机制，人们认为主要是由于同过滤介质表面接触的白细胞被粘附或吸附在过滤介质表面上而导致白细胞的除去。因此，已研究了将增大过滤介质和白细胞之间的碰撞频率(即减小过滤介质的纤维直径或孔径或者增大过滤装置中过滤介质的填充密度)作为改善常规过滤介质除白细胞能力的方法。但是，只通过应用上述方法改善除白细胞的能力在具有高红细胞含量的制品(例如全血制品或红细胞制品)的情况下受到限制。也就是说，制品中所含高浓度的红细胞与过滤介质的接触频率和流体流通的阻力都随白细胞与过滤介质接触频率的增大而增大。因此，已存在这样的问题，例如处理时间延长和由于红细胞膜破裂而导致溶血。
另一方面，已进行了基于过滤介质的表面化学性能的研究。JP-A-1/249063公开了一种具有亲水、带负电荷的表面的过滤介质。WO87/05812公开了一种过滤介质，它含非离子亲水基和碱性含氮的官能团，并且所述碱性含氮的官能团的含量小于4.0wt％且不小于0.2wt％。然而，这些技术旨在保持除白细胞能力的同时改善血小板(已知是很粘的细胞)的通过速度，但几乎未进一步改善除白细胞能力。公开于EP 0500472-A2中的技术，通过应用具有正Z电位的过滤介质除去红细胞制品中的白细胞和血小板，不是旨在增大白细胞的去除率，而是为了增大血小板的去除率，同时保持红细胞令人满意的通过能力。JP-A-6/24782公开了一种过滤介质，它含碱性官能团和非离子亲水基，碱性官能团与非离子亲水基的摩尔比小于6且不小于0.6，并且含密度小于0.1meq/m2且不小于5×10-5meq/m2的碱性官能团。但是，该过滤介质对红细胞的粘附没有足够的抑制作用，并且对除白细胞的能力几乎没作出稳定的改善。
本发明的第一个目的是提供一种过滤介质，它抑制红细胞对它的粘附，对白细胞具有很高的亲和力，具有特别高的除白细胞能力，能使含白细胞的流体令人满意地流过，并且具有优异的血液相容性。该过滤介质至少在其表面上具有亲水碱性基，该亲水碱性基含至少一个非离子亲水部分和至少一个碱性部分，其中，所述亲水部分比所述碱性部分位于离亲水碱性基末端更近处。本发明人发现了，上述第一个目的可通过应用这种除白细胞过滤介质来实现。
也就是说，本发明涉及一种用于从含白细胞的流体除去白细胞的除白细胞过滤介质，其中，该过滤介质至少在其表面上具有亲水碱性基，该亲水碱性基含至少一个非离子亲水部分和至少一个碱性部分，其中，所述亲水部分比所述碱性部分位于离亲水碱性基末端更近处。
本发明的第二个目的是提供一种从含白细胞的流体(例如全血制品、红细胞浓缩物等)很高效率地除去白细胞、同时抑制红细胞的粘附的方法。本发明人发现了，上述第二个目的可这样实现：应用一个装置，该装置包括至少一个入口、一个过滤器(它包括适当地处于其中的本发明的除白细胞过滤介质)以及一个出口，于是通过入口引入含白细胞的流体，再通过出口回收已滤过所述过滤器的流体。
也就是说，本发明涉及一种从含白细胞的流体中除去白细胞的方法，该方法包括：应用一个装置，该装置包括至少1)一个入口，2)一个包括权利要求1的除白细胞过滤介质的过滤器，以及3)一个出口，其中，该方法包括，通过入口引入含白细胞的流体，再通过出口回收已滤过所述过滤器的流体。
图1是在血液滤过过滤介质后拍摄的本发明的除白细胞过滤介质的电子显微照片。
图2是有大量红细胞粘附在其上的过滤介质的电子显微照片，它是在血液滤过所述过滤介质后拍摄的。
本发明的除白细胞过滤介质包括构成该过滤介质的基料和在该基料表面上的亲水碱性基，该亲水碱性基的亲水部分比碱性部分位于离亲水碱性基末端更近处。本发明的过滤介质包括具有这种结构的任意介质，只要它表面的亲水碱性基在该亲水碱性基末端的附近(末端区)具有至少一个亲水部分即可，即使该亲水碱性基在除末端区以外的一个区域具有一个亲水部分也可。用于本文的术语“在基料表面上包括亲水碱性基”是指含一个或多个亲水碱性基的单体或者含亲水碱性基的聚合物已通过人们熟知的任意方法(例如通过共价键、离子键、物理吸附、包埋、降低沉淀物的溶解性等)引入构成所述过滤介质的基料表面上以便不被释出，或者指形成所述过滤介质的基料是由具有亲水碱性基的聚合物(或大分子)材料构成的，于是该亲水碱性基可存在于所述基料的表面上。在这两种情况下，本发明的过滤介质都包括形成的过滤介质。
此外，用于本文的术语“亲水碱性基的末端区”指表示所述过滤介质表面的化学结构的式中距离比从保持亲水碱性基的部分(下文也称为“保持部分”)到碱性部分的距离(长度)更远处的区域。这里，术语“保持部分”表示所述亲水碱性基与构成过滤介质的基料接触的部分。具体地说，例如，当通过共价键、离子键等将亲水碱性基本身(借助于含一个或多个亲水碱性基的单体或者含亲水碱性基的聚合物)引到构成过滤介质的基料上时，亲水碱性基被连接到该基料的部分就被称为保持部分。当通过物理吸附(通过涂布等)将应用含一个或多个亲水碱性基的可聚合单体获得的聚合物引到构成所述过滤介质的基料表面上时，该聚合物的主链就被称为保持部分。当过滤介质由具有亲水碱性基侧链的聚合物(或大分子)材料构成时，侧链与该聚合物(或大分子)材料的主链连接的部分就被称为保持部分。
也就是说，本发明的除白细胞过滤介质是一种在其表面有亲水碱性基的过滤介质，所述亲水碱性基具有这样的特定结构，即至少一个亲水部分位于一定的区域内，在该区域处(当所述过滤介质与血液接触时)该亲水部分比亲水碱性基的碱性部分更容易与血细胞(例如含于血液中的红细胞和白细胞)接触。
意外地发现了如下现象：通过将具有这种结构特征的亲水碱性基引到过滤介质的表面，产生了对红细胞粘附的抑制效果，并且获得这种除白细胞过滤介质，即它对白细胞有很高的亲和力又不拖延血液处理时间。从示于图1中的电子显微照片将清楚可见，红细胞几乎未粘附到本发明的除白细胞过滤介质上。
另一方面，当本发明人研究应用表面独立地具有亲水部分和碱性部分但没有本发明那样的亲水碱性基的过滤介质[即具体是这种过滤介质，它被涂有从具有二烷基氨基的可聚合单体获得的聚合物以及从具有羟基的可聚合单体获得的聚合物(含有高含量的具有二烷基氨基的可聚合单体单元)]过滤具有特别低的蛋白质浓度的红细胞浓缩物时，观察到了这样的现象，例如处理时间的延长和除白细胞能力的恶化。当通过电子显微镜观察表现了这样的现象的过滤介质时，观察到大量红细胞粘附到该过滤介质表面上(如图2所示)。由于全血制品或红细胞制品(例如红细胞浓缩物)所含的红细胞约为白细胞的1,000倍，所以推测被粘附到所述过滤介质上的大量红细胞堵塞了该过滤介质的孔，于是拖延了处理时间。还推测，红细胞还被粘附到白细胞当初应被吸附的、该过滤介质的吸附位点，所以除白细胞能力恶化了。还发现了下列现象：当减少上述聚合物中二烷基氨基的含量时，可抑制红细胞的粘附，不过，如预期那样难于改善除白细胞的能力。
虽然，尚不明白为什么本发明的除白细胞过滤介质表现上述很优异的操作特性，但可推测它们可能表现如下机制。具有非离子亲水部分(例如羟基、聚乙烯化氧链等)的材料倾向于抑制血细胞的粘附。另一方面，碱性部分能通过静电作用吸附细胞(由于它们的正电荷)。据推测，红细胞在碱性部分的粘附受到抑制，是由于将上述这样的非离子亲水部分置于亲水碱性基的末端区，于是非离子亲水部分可以比碱性部分与细胞接触更频繁。另一方面，由于白细胞的粘性比红细胞的更大，并且体积也比红细胞更大，所以它们受碱性部分的类似静电吸引的作用。因此，推测白细胞被有效地、选择性地吸附于碱性部分。
此外，本发明的表面有亲水碱性基的过滤介质似乎对白细胞有很高的亲和力，并且对一旦被吸附在该过滤介质上的白细胞的释放具有抑制作用。这可从下列事实推测：如果在一个实验体系中(其中，几乎不能引起红细胞的粘附，即排除红细胞的粘附的影响)将本发明的表面有亲水碱性基的过滤介质与表面有碱性基(例如二烷基氨基)的过滤介质相比，虽然被引到该过滤介质表面的亲水碱性基的密度与被引到另一种过滤介质表面的碱性基的密度大致相同，但本发明的表面有亲水碱性基的过滤介质比另一种明显具有更高的除白细胞能力。
也就是说，见于本发明的、具有特定结构的亲水碱性基被引到过滤介质的表面在防止红细胞的粘附以及除白细胞能力的恶化和处理时间的延长(它们被认为是基于红细胞的粘附)方面和在大为改善对白细胞的亲和力方面很重要。
此外，在本发明的亲水碱性基中，亲水部分优选位于该亲水碱性基的最末端。这是由于，对红细胞的粘附的抑制作用倾向于因亲水部分位于所述亲水碱性基的最末端而被增强。
发现了本发明的除白细胞过滤介质具有优异的血液相容性。非离子亲水部分(例如羟基)倾向于引起补体活化，但本发明的除白细胞过滤介质几乎不引起补体活化。此外，本发明的除白细胞过滤介质具有很好的血液相容性以致它只吸附少量以因子VIII为代表的凝血因子，并且几乎未引起溶血作用。
用于本文的术语“非离子亲水部分”指具有很难电离并为高度亲水形态的结构的部分。非离子亲水部分的引入促进过滤介质表面在该表面与血液接触时的润湿，从而有效地防止血液的单侧流动。结果，过滤介质中的血流面积增大了，于是，这样的部分的引入还有助于增强所述过滤介质的除白细胞能力。
本文称为“非离子亲水部分”的具体实例有：羟基、酰胺基、醚基、硝基、亚硝基、亚砜基、磺酰基、磷酰基、二氧磷基、甲酰胺、氨磺酰、硫代酰胺、氰基、氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯等。这些实例中，特别优选的是羟基、酰胺基和醚基(例如乙烯化氧重复单元数不多于10且不少于2的聚乙烯化氧链)，它们是化学稳定的和高度亲水性的。羟基是最优选的。
用于本文的术语“碱性部分”指具有正电荷的部分。由于它的正电荷，碱性部分在生理条件下能通过静电相互作用有效地吸附带负电荷的白细胞，于是能改善对白细胞的亲和力。
适用于本发明的碱性部分具体实例有：仲氨基、叔氨基、季氨基(quaternary amino)，以及具有吡咯、吡唑、吡咯烷、哌啶等的骨架的含氮杂环基。这些实例中，仲氨基和叔氨基是优选的，因为它们是化学稳定的并且当应用于医药时是很安全的。
用于本文的术语“亲水碱性基”指一种官能团，它具有包括上述非离子亲水部分和碱性部分的结构。更具体地说，该术语指由下式(1)或(2)表示的官能团：
式(1)                                     式(2)其中，R1：含亲水部分的结构，
R2和R3：含亲水部分的结构，或者不含亲水部分的结构(例如
          烷基或氢)。
这些亲水碱性基中，优选的是单羟烷基氨基、二(羟烷基)氨基和三(羟烷基)氨基，它们是通过将至少一个羟基通过一个或多个碳原子连接到带正电荷的氮原子上而形成的。此外，所述羟烷基氨基结构中烷基部分的碳原子数优选不多于10且不少于1，更优选不多于5且不少于1。
对于将本发明的亲水碱性基引到构成所述过滤介质的基料表面的方法没有具体限制，可采用人们熟知的各种方法。该方法例如包括：通过接枝法(例如辐射接枝或等离子体接枝)引入具有一个或多个亲水碱性基的单体的方法，用具有亲水碱性基的聚合物涂布的方法，以及将基料表面的活性基与化学物质(例如具有一个或多个亲水碱性基的单体或者具有亲水碱性基的聚合物)反应的方法。
可被用于所述接枝法或聚合物涂布法中、具有一个或多个亲水碱性基的可聚合单体例如包括：(甲基)丙烯酸衍生物，例如(甲基)丙烯酸N-单(羟烷基)氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二(羟烷基)氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N-单(羟烷基)氨基-2-羟丙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二(羟烷基)氨基-2-羟丙酯、(甲基)丙烯酸N-(甲氧基聚氧乙基)氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二(甲氧基聚氧乙基)氨基乙酯等；苯乙烯衍生物，例如N-羟氨基苯乙烯等；以及乙烯基衍生物，例如N-(羟烷基)氨基乙烯等。在本说明书中，“(甲基)丙烯酸酯”这个词表示丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，并且“(甲基)丙烯酸”这个词表示丙烯酸或甲基丙烯酸。在上面列举的单体中，(甲基)丙烯酸衍生物是优选的，是由于它们的容易合成和优异的可处理性。在(甲基)丙烯酸衍生物中，具有单(羟烷基)氨基或二(羟烷基)氨基的那些是更优选的。
当构成所述过滤介质的基料表面通过应用接枝法或聚合物涂布法改性时，可将不含亲水碱性基的其它可聚合单体引到该表面。作为其它可聚合的单体，没有特定的限制而可应用任何可聚合的单体，不过，以(甲基)丙烯酸羟乙酯和(甲基)丙烯酸甲酯为代表的(甲基)丙烯酸衍生物是优选的，是由于它们优异的可处理性。
此外，当所述基料表面被通过应用作为单体成分的至少一种具有一个或多个亲水碱性基的可聚合单体与一种或多种其它可聚合单体而获得的聚合物涂布时，任意共聚物(例如无规共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物等)都可用作该聚合物，不过，无规共聚物是优选的，因为它的共聚反应容易。虽然对于用来获得上述共聚物的可聚合单体种类没有具体限制，但从两种或三种可聚合单体获得的共聚物是优选的，因为它的生产容易。
作为引入亲水碱性基的另一种方法(该方法使得本发明的除白细胞过滤介质的基料表面具有所述基团)，值得一提的是这种方法：将具有一个或多个亲水碱性基的化学物质(例如以二乙醇胺为代表的羟烷基胺)与表面具有活性基(例如环氧基、羧基、卤化酰基等)的基料反应而引入亲水碱性基。当应用表面上没有这样的活性基的基料时，可通过下列方法将活性基引到该基料表面：通过应用γ射线、电子射线等的辐射接枝而在所述基料表面引入具有活性基的单体[例如(甲基)丙烯酸缩水甘油酯或(甲基)丙烯酸]，或者通过应用上面列举的具有活性基的单体作为单体成分而合成聚合物，再用该聚合物涂布基料表面。
在上述各种方法中，接枝法和聚合物涂布法是优选的，因为它们包括较容易的操作。尤其，聚合物涂布法是更优选的引入法，是由于它的优良的产率。
被引到本发明的除白细胞过滤介质表面的亲水碱性基的密度优选小于1000μeq/m2且不小于0.1μeq/m2。当引入的亲水碱性基密度小于0.1μeq/m2时，除白细胞能力就倾向于不良地恶化。另一方面，当密度大于1000μeq/m2时，成本就会增大。该密度更优选小于100μeq/m2且不小于0.2μeq/m2，最优选小于30μeq/m2且不小于0.5μeq/m2。
被引到本发明的过滤介质表面的亲水碱性基的密度可通过熟知的方法[例如X射线光电子能谱法(XPS)、俄歇电子能谱法(AES)、次级离子质谱法(SIMS)、衰减全反射傅里叶变换红外光谱法(ATR-FTIR)等]测定。还可以通过合适的方法从过滤介质表面提取物质，再通过人们熟知的方法[例如核磁共振波谱法(NMR)]测定含于提取的物质中的亲水碱性基。引入的亲水碱性基的密度还可应用酸碱滴定法或染料吸附法测定。在上述各种方法中，染料吸附法是优选的，因为它包括容易的操作。涂料吸附法包括：在所述亲水碱性基的碱性部分上吸附具有负电荷的染料例如锥虫蓝(Trypan Blue)，再从吸附的染料量或由吸附引起的吸光度变化测定所述过滤介质表面存在的亲水碱性基的量。更具体地说，制备含锥虫蓝、pH约为6的水溶液(作为原始溶液)。然后，在室温下通过用适量该原始溶液浸渍而将过滤介质与原始溶液接触16小时或更久。接着，应用波长为578nm的可见光测定用原始溶液浸渍过滤介质后的上清液的吸光度，再从原始溶液与上清液之间吸光度的差异计算每单位重量的过滤介质或者过滤介质的每单位表面积引入的亲水碱性基的密度。
在应用上述染料吸附法或任何其它各种方法计算每单位重量的过滤介质引入的亲水碱性基的密度，再将计算的值转变成过滤介质的每单位表面积引入的亲水碱性基的密度时，可通过下列方法实现该转变：通过水银注入法测定每单位重量过滤介质的表面积，再将每单位重量的过滤介质引入的亲水碱性基的密度除以该测定的值。每单位重量的过滤介质的表面积是通过按下列步骤的水银注入法测定的：首先，从被认为大致均匀的过滤介质各部分取适量样品，并测定该样品的重量(W)。然后，将过滤介质的样品置于水银孔率测定计(Shimadzu Corp.(日本)的Poresizer 9310 PC2A型或者操作特性与其相当的装置)中，在0.1～180psia的压力范围内测定它的表面积(A)。通过下式(I)计算每单位重量过滤介质的表面积：
每单位重量的表面积＝A/W(m2/g)    (I)
在该情况中，在过滤介质的三个或更多个部分取样，将分别得自这些样品的表面积值的平均值作为每单位重量过滤介质的表面积。
在本发明的除白细胞过滤介质的表面，碱性部分的数量与非离子亲水部分的数量的比率优选小于0.5且不小于0.01。当碱性部分的数量与亲水部分的数量的比率小于0.01时，几乎不可能达到充分的对除白细胞能力的改善效果。当碱性部分的数量与亲水部分的数量的比率大于0.5时，粘附的红细胞数就倾向于不良地增大。碱性部分的数量与亲水部分的数量的比率更优选小于0.3且不小于0.03。当非离子亲水部分是聚乙烯化氧链时，将每条聚乙烯化氧链当作一个亲水部分，不论乙烯化氧重复单元的数量或聚乙烯化氧链的长度是多少。
作为构成本发明的过滤介质的基料，可提及通过熔体喷射法、瞬时纺丝法、造纸法等生产的无纺布，以及纤维制品(例如纸、纺织品、针织品等)，具有互通孔的多孔性材料(海绵状结构)，多孔性膜等。在这些材料中，无纺布和多孔性材料是优选的，因为它们具有能有效地除去白细胞的结构。
当构成所述过滤介质的基料是由纤维制作时，则起始纤维包括：合成纤维，例如聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈、聚三氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等；再生纤维和纯化纤维，例如纤维素等；半合成纤维，例如乙酸纤维素等；天然纤维，例如大麻、棉、蚕丝等；以及无机纤维，例如玻璃纤维。在这些纤维中，合成纤维(例如聚酯、聚丙烯、聚乙烯等)以及再生纤维和纯化纤维(例如纤维素等)是优选的，是由于它们容易生产和容易处理。
此外，当将该纤维制成基料时，该基料可以是一种包括具有大致均一的纤维直径的纤维的基料，或者是一种包括两种或更多种具有不同纤维直径的纤维的混合物的基料，例如WO97/23266中公开的基料。
所述纤维的平均纤维直径优选小于3.0μm且不小于0.01μm。当平均纤维直径小于0.01μm时，该纤维的机械强度就不合乎要求地低，以致几乎不能稳定地生产过滤介质。当平均纤维直径为3.0μm或更大时，过滤介质和白细胞之间的碰撞频率就不合乎要求地低，就不大可能产生本发明的效果。平均纤维直径更优选小于2.0μm且不小于0.1μm。这里所指的纤维的平均纤维直径是通过下列方法测定的：从所述除白细胞过滤介质或构成所述过滤器的纤维基料选定被认为大致均匀的部分作为样品，通过应用扫描电镜等对该样品照相。在取样时，将所述过滤介质或基料划分成约0.5平方厘米的区，随机选择六个区作为样品。在2,000或更大的放大倍数下对每个选定的区的三个或更多个、优选五个或更多个部分照相。将一块方格式透明板(在其纵向和横向画有大约0.1mm～10mm固定间距的线)置于每张照片上。对于某纤维来说，在垂直线和水平线的交叉点(即格点)，测定与该纤维轴垂直方向的纤维宽度作为该纤维直径。对50或更多条纤维、优选对100或更多条纤维进行测定而取平均值，将它定义为平均纤维直径。但是，省去例如在下列情况下获得的数据：当很多纤维相互重叠时的情况，此时不能测定交叉点处该纤维的宽度，因为其它纤维妨碍对所述纤维的观测；以及很多纤维因熔融等而形成一条粗纤维的情况。
当构成所述过滤介质的基料是多孔性材料或多孔性膜时，它的原料包括聚丙烯腈、聚砜、纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯醇缩甲醛、聚酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯等。该多孔性材料或多孔性膜的平均孔径优选小于30μm且不小于1μm。如果平均孔径小于1μm，处理时间就会因红细胞的通过受阻而易于被不合乎要求地延长。如果平均孔径大于30μm，所述过滤介质与白细胞之间的碰撞频率就会不合乎要求地降低，就不大可能产生本发明的效果。该平均孔径优选小于15μm且不小于5μm。这里所指的平均孔径是通过水银注入法测定的值。详细地说，如果将在0.1psia的水银注入压力下注入的水银量定为0％，并将在180psia的水银注入压力下注入的水银量定为100％，就将平均孔径定义为相应于注入的水银量为50％时的水银注入压力的孔径。
本发明的第二个目的是提供一种从含白细胞的流体(例如全血制品、红细胞浓缩物等)以很高效率除去白细胞、同时抑制红细胞的粘附的方法。本发明人认真地研究了、继而发现了上述第二个目的可这样实现：应用通过往一个容器(该容器具有至少一个入口和一个出口)中适当地装填本发明的除白细胞过滤介质而得的装置来过滤所述含白细胞的流体，再回收过滤后的流体。
有待通过应用装填了本发明的除白细胞过滤介质的装置过滤的含白细胞流体包括：全血制品、红细胞浓缩物、血小板浓缩物等。通过应用装填了本发明的除白细胞过滤介质的装置来过滤这种含白细胞的流体，可有效地除去白细胞，另外还可在含浓度为1×109个/mL或更多的红细胞的红细胞制品(例如全血制品或红细胞浓缩物)情况下获得令人满意的结果(包括抑制红细胞的粘附)。
当应用装填了本发明的除白细胞过滤介质的装置来过滤红细胞制品中血浆蛋白质浓度为25g/L或更小、特别是10g/L或更小的红细胞浓缩物时，尤其表现出对红细胞的粘附的显著抑制效果。
当在医院里应用装填了本发明的除白细胞过滤介质的装置在床边输血的同时除白细胞时，优选在小于15g/min且不小于1g/min的速度下过滤含白细胞的流体。另一方面，当应用装填了本发明的除白细胞过滤介质的装置除去供血液中心等输血用的血制品中的白细胞时，优选在小于50g/min且不小于15g/min的速度下过滤该含白细胞的流体。
此外，在自身免疫病等的体外循环疗法中，可应用装填了本发明的除白细胞过滤介质的装置除去白细胞。
如前所述，本发明的除白细胞过滤介质对白细胞具有很高的亲和力并且还具有对红细胞的粘附的抑制作用，所以它能实现较高的除白细胞能力和令人满意的血液流动性。此外，由于该过滤介质具有很优异的血液相容性，所以可保障作为供医用的材料理想的安全性。
现参照如下实施例更详细阐述本发明，但不能认为这些实施例限制本发明的范围。实施例1
将甲基丙烯酸缩水甘油酯加到甲苯(纯度为99％(GC)，由WakoPure Chemical Industries，Ltd.生产)中至浓度为1mol/L，往形成的溶液中缓慢地滴加二乙醇胺至浓度为1.1mol/L，以便不引起生热，使总体积为500ml。往其中添加作为阻聚剂的氢醌单甲基醚(MEHQ)至浓度为0.005mol/L，在60℃下反应6小时。完成反应后，通过真空蒸馏、分馏萃取、液相色谱等纯化该反应液。于是，合成出具有一个羟乙基氨基(亲水碱性基)的甲基丙烯酸N，N-二(羟乙基)氨基-2-羟丙酯(在下文被称为“GA”)。
然后，在乙醇(特级)中，通过常规溶液自由基聚合从上述GA和甲基丙烯酸2-羟乙酯(在下文被称为“HEMA”)合成聚合物。至于聚合条件，将乙醇中的单体浓度调节到1mol/L，添加作为聚合引发剂的V-65(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)至浓度为0.01mol/L，在50℃下的氮中进行聚合达4.5小时。完成聚合后，将该反应液滴加到蒸馏水中使聚合物沉淀，再将该聚合物冻干。通过酸碱滴定测定所得聚合物的GA含量，发现该聚合物约含5mol％的GA单元(在下文称该聚合物为“HGA-5”)。
将通过熔体喷射法生产的平均纤维直径分别为约1.8μm和约1.2μm的聚酯无纺布装填入一个容器，该容器具有一个血液入口和一个血液出口，还具有67mm×67mm的有效过滤截面积，于是装填密度可能约为0.20g/cm3。将平均纤维直径约为1.8μm的无纺布放在血液入口侧至厚度约为1.5mm，在该无纺布下面，放置平均纤维直径约为1.2μm的无纺布至厚度约为3.0mm。在该容器中注入浓度为0.1wt％的HGA-5聚合物乙醇溶液，让它静置1分钟。然后，用氮气吹去多余的溶液，在45℃的真空中干燥该容器达16小时而制成一个过滤装置。制作的该过滤装置中的除白细胞过滤介质表面具有平均引入密度为1.7μeq/m2的亲水碱性基。
在离心456ml全血而除去血浆和血沉棕黄层后[所述全血是通过将56ml作为抗凝剂的CPD溶液(成分：柠檬酸钠26.3g/L，柠檬酸3.27g/L，葡萄糖23.20g/L，二水合磷酸二氢钠2.51g/L)添加到400mL血液中而制备的]，将95mL作为红细胞保存液的MAP溶液(成分：柠檬酸钠1.50g/L，柠檬酸0.20g/L，葡萄糖7.21g/L，二水合磷酸二氢钠0.94g/L，氯化钠4.97g/L，腺嘌呤0.14g/L，甘露糖醇14.57g/L)添加到该残液中而制备红细胞浓缩物(血细胞比容约为64％，血浆蛋白质浓度约为4g/L)，将它在4℃下保存10天。此后，为了除去含于该红细胞浓缩物中的微量聚集体，应用通过如下方法获得的过滤器将它过滤，即通过在一个有效过滤截面积为67mm×67mm的容器内从血液入口侧至血液出口侧放置平均纤维直径约为33μm的无纺布和平均纤维直径约为12μm的无纺布分别至约1.2mm和约2.3mm的厚度，以致装填密度约为0.25g/cm3。
将325g不含微量聚集体的红细胞浓缩物静置而调节到24℃的室温下后，将该浓缩物在1m的高差处滤过涂有HGA-5的过滤器。在开始过滤前，将过滤器通过一条血液管线与含所述红细胞浓缩物的血袋连接，然后用手挤压血袋将血液注入过滤器。在这样使过滤器填充了血液后，进行过滤直至排空袋中的血液，回收过滤后的血液。在该情况下，将过滤时间定义为血液开始从过滤器的出口流出后排空袋中的血液所需的时间。
测定过滤前红细胞浓缩物(在下文被称为过滤前的流体)中的和回收的红细胞浓缩物(在下文被称为回收的流体)中的白细胞浓度，过滤前流体的体积和回收的流体的体积，并按下式(II)计算除白细胞的能力：
除白细胞的能力＝-Log{(回收的流体中白细胞浓度×回收的流体
                体积)/(过滤前的流体中白细胞浓度×过滤前的
                流体体积)}    (II)
过滤前的流体体积和回收的流体体积，是通过将各自的重量除以血制品的比重(1.075)所得的值而求得的。过滤前的流体中白细胞浓度是通过这样测定的：在过滤前用Türk溶液将该流体稀释10倍，将形成的稀释液倾入Bürker-Türk型血细胞计数器，在光学显微镜下计数白细胞。回收的流体中白细胞浓度是通过下列方法测定的。用Leukoplate溶液(由SOBIODA制备)将回收的流体稀释5倍。充分混合稀释后的溶液，然后在室温下让它静置6～10分钟。在2,750×g下将该稀释后的溶液离心6分钟，除去上清液，调节残余物的重量至1.02g。充分混合这样获得的样品流体，再将它倾入Nageotte型血细胞计数器，并且在光学显微镜下进行白细胞计数从而测定白细胞浓度。
结果，发现了过滤时间是10.4分钟，除白细胞的能力是4.45。用生理盐水充分洗涤过滤了血液后的过滤介质，用0.2％戊二醛固定，然后冻干。通过扫描电子显微镜观察过滤了血液后这样处理过的过滤介质，发现几乎没有红细胞粘附在其上。实施例2
重复了实施例1的方法，不同的是通过与实施例1中相同的合成方法获得了大约含25mol％GA单元的聚合物(在下文被称为“HGA-25”)，并且通过与实施例1中相同的方法用HGA-25涂布过滤器。引到过滤介质表面上的亲水碱性基的平均密度是7.3μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是10.2分钟，除白细胞的能力是5.24。过滤了血液后的过滤介质上几乎未粘附红细胞。实施例3
重复了实施例1的方法，不同的是通过与实施例1中相同的合成方法获得了大约含40mol％GA单元的聚合物(在下文被称为“HGA-40”)，并且通过与实施例1中相同的方法用HGA-40涂布过滤器。引到过滤介质表面上的亲水碱性基的平均密度是10.6μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是10.9分钟，除白细胞的能力是5.12。过滤了血液后的过滤介质上几乎未粘附红细胞。实施例4
重复了实施例1的方法，不同的是通过与实施例1中相同的合成方法获得了大约含70mol％GA单元的聚合物(在下文被称为“HGA-70”)，并且通过与实施例1中相同的方法用HGA-70涂布过滤器。引到过滤介质表面上的亲水碱性基的平均密度是15.4μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是11.5分钟，除白细胞能力是4.93。过滤了血液后的过滤介质上几乎未粘附红细胞。对比例1
通过与实施例1中相同的聚合法从甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯(在下文被称为“DE”)和HEMA合成了聚合物。所得聚合物的DE含量约为5mol％(在下文称该聚合物为“HDE-5”)。重复了实施例1的方法，不同的是用该聚合物通过与实施例1中相同的方法涂布过滤器。引到过滤介质表面上的碱性基(二乙氨基)的平均密度是1.8μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是11.3分钟，除白细胞的能力是3.41。过滤了血液后的过滤介质上几乎未粘附红细胞。对比例2
重复了实施例1的方法，不同的是通过与对比例1中相同的聚合法获得了大约含25mol％DE单元的聚合物(在下文被称为“HDE-25”)，并且通过与实施例1中相同的方法用HDE-25涂布过滤器。引到过滤介质表面上的碱性基的平均密度是8.1μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是35.7分钟，除白细胞能力是2.84。观察到红细胞粘附在过滤了血液后的过滤介质上。对比例3
重复了实施例1的方法，不同的是通过与对比例1中相同的聚合法获得了大约含40mol％DE单元的聚合物(在下文被称为“HDE-40”)，并且通过与实施例1中相同的方法用HDE-40涂布过滤器。引到过滤介质表面上的碱性基的平均密度是12.3μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是62.3分钟，除白细胞能力是2.90。观察到大量红细胞粘附在过滤了血液后的过滤介质上。对比例4
通过与实施例1中相同的聚合法从甲基丙烯酸N，N-二乙氨基-2-羟丙酯(在下文被称为“DP”)和HEMA合成了聚合物。所得聚合物的DP含量约为40mol％(在下文称该聚合物为“HDP-40”)。重复了实施例1的方法，只是用该聚合物通过与实施例1中相同的方法涂布过滤器。这样，以12.0μeq/m2的平均引入密度将末端没有亲水部分的亲水碱性基引到过滤介质的表面上。过滤所述血液所需的时间是54.5分钟，除白细胞的能力是2.73。观察到大量红细胞粘附在过滤了血液后的过滤介质上。对比例5
通过与实施例1相同的过滤器(不同的是未用聚合物涂布它)，按与实施例1中相同的方法过滤同样的红细胞浓缩物。结果，血液过滤时间是12.2分钟，除白细胞的能力是3.23。过滤了血液后的过滤介质上几乎未粘附红细胞。
表1归纳了在实施例1～4和对比例1～5中获得的结果。
                                           表1
  涂布聚合物   亲水碱性基或碱性基的密度(μeq/m2)   过滤时间(分)   除白细胞的能力(-Log) 红细胞的粘附
  实施例1   HGA-5     1.7     10.4     4.45     无
  实施例2   HGA-25     7.3     10.2     5.24     无
  实施例3   HGA-40     10.6     10.9     5.12     无
  实施例4   HGA-70     15.4     11.5     4.93     无
  对比例1   HDE-5     1.8     11.3     3.41     无
  对比例2   HDE-25     8.1     35.7     2.84     发生了
  对比例3   HDE-40     12.3     62.3     2.90     发生了
  对比例4   HDP-40     12.0     54.5     2.73     发生了
  对比例5   未涂布     (0)     12.2     3.23     无
实施例5
通过与实施例1中关于GA合成的相同方法从甲基丙烯酸缩水甘油酯和N-甲基-N-羟乙胺合成了甲基丙烯酸N-甲基-N-羟乙基氨基-2-羟丙酯(在下文被称为“GM”)。
通过与实施例1中相同的聚合法从GM和HEMA合成了聚合物。所得聚合物的GM含量约为25mol％(在下文称该聚合物为“HGMA-25”)。重复了实施例1的方法，只是用该聚合物通过与实施例1中相同的方法涂布过滤器。引到过滤介质表面上的亲水碱性基(N-甲基-N-羟乙基氨基)的平均密度是7.7μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是11.8分钟，除白细胞能力是4.54。过滤了血液后的过滤介质上几乎未粘附红细胞。实施例6
通过与实施例1中相同的聚合法从GA、HEMA和甲基丙烯酸甲酯(在下文被称为“MMA”)合成了聚合物。通过酸碱滴定、核磁共振波谱法(NMR)和元素分析测知，所得聚合物的GA含量约为20mol％，HEMA和MMA含量均为约40mol％(在下文称该聚合物为“HMGA-20”)。重复了实施例1的方法，只是用该聚合物通过与实施例1中相同的方法涂布过滤器。引到过滤介质表面上的亲水碱性基的平均密度是6.5μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是13.4分钟，除白细胞能力是4.87。过滤了血液后的过滤介质几乎未粘附红细胞。实施例7
在冷却下往三甘醇单甲基醚于吡啶中的溶液(其浓度已被调节到0.1mol/L)中缓慢地添加亚硫酰氯至0.13mol/L的浓度，在室温下搅拌形成的混合物约1小时。在冷却下往其中添加水和稀硫酸而分解过量的亚硫酰氯，然后用氯仿萃取反应产物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，然后减压蒸馏。这样，合成了通过用氯原子替换末端羟基而形成的化合物。将N-甲基烯丙胺(0.1mol)溶于50ml无水乙醇，冷却形成的溶液，再往其中添加上述氯代化合物(0.1mol)，搅拌30分钟而合成具有乙烯化氧链(作为亲水部分)和氨基(作为碱性部分)的可聚合单体(在下文称该单体为“EA”)。
Figure A9880861300231
通过与实施例1中相同的聚合法从EA和HEMA合成了聚合物。所得聚合物的EA含量约为25mol％(在下文称该聚合物为“HEA-25”)。重复了实施例1的方法，只是用该聚合物通过与实施例1中相同的方法涂布过滤器。引到过滤介质表面上的亲水碱性基的平均密度是6.3μeq/m2，过滤所述血液所需的时间是12.1分钟，除白细胞能力是4.07。过滤了血液后的过滤介质几乎未粘附红细胞。实施例8
将平均纤维直径为1.2μm的聚酯无纺布(5g)浸入含6mL甲基丙烯酸的10％叔丁醇水溶液(300mL)中。用约为1kGy的γ射线辐射该样品溶液使甲基丙烯酸接枝聚合到无纺布表面上。在室温和振荡下用甲醇洗涤用γ射线辐射后的无纺布达10分钟，然后用40℃的温水在振荡下洗涤2小时。在40℃真空下干燥该经历了接枝聚合的无纺布达16小时，再将它浸入含浓度为0.02mol/L三乙醇胺的氯仿溶液。往其中添加硫酸，在回流下加热形成的混合物述6小时。通过上述方法，引起了无纺布表面的羧基与三乙醇胺的羟基之间的酯化作用而制备表面上具有亲水碱性基(二(羟乙基)氨基)的除白细胞过滤介质。引到过滤介质表面上的亲水碱性基密度是6.9μeq/m2。
将获得的过滤介质装填入有效过滤截面积为67mm×67mm的容器，以约0.20g/cm3的装填密度装填至3.0mm厚。在该过滤介质上，将平均纤维直径约为1.8μm未经历接枝聚合的无纺布填入该容器至1.5mm厚而制成过滤装置。
应用该过滤装置，通过与实施例1中相同的方法过滤同样的红细胞浓缩物，发现过滤血液所需的时间是12.3分钟，除白细胞能力是4.39。过滤了血液后的过滤介质几乎未粘附红细胞。实施例9
以0.24g/cm3的装填密度将平均纤维直径分别为1.8μm和1.2μm的与实施例1中相同的聚酯无纺布装填入有效过滤截面积为67mm×67mm的容器。将平均纤维直径为1.8μm的无纺布放在血液入口侧至厚度约为0.5mm，在该无纺布下面，放置平均纤维直径为1.2μm的无纺布至厚度约4.7mm。在该容器中注入HGA-25聚合物的0.5wt％乙醇溶液，再让它静置1分钟。然后，用氮气吹去多余的溶液，在45℃的真空中干燥该容器达16小时而制成一个过滤装置。这样制作的过滤装置中的除白细胞过滤介质表面具有平均引入密度为16.8μeq/m2的亲水碱性基。
通过与实施例1中相同的方法除去采集血液后含于在室温下保存了16小时的含CPD的新鲜人全血(血细胞比容为39％)中的微量聚集体。然后，应用制作的该过滤装置以0.7m的高差过滤515g人全血。恰在开始过滤前含CPD的新鲜人全血的温度是25℃。除了血液过滤时间和除白细胞能力外还测定了活化补体C3a的浓度和作为凝血因子的因子VIII的量。
结果，发现了过滤时间是19.6分钟，除白细胞能力是4.18。回收的流体中C3a的浓度和因子VIII的量与过滤前的流体中相同。对比例6
应用与实施例9中相同的过滤装置(但它是通过用0.5wt％HDE-25聚合物的乙醇溶液涂布而获得的)，通过与实施例9中相同的方法过滤含CPD的新鲜人全血。引到该过滤介质表面上的碱性基的平均密度是18.6μeq/m2。
结果，过滤时间是24.5分钟，除白细胞能力是3.73。与过滤前的流体相比，回收的流体中C3a的浓度大约增加了一倍，因子VIII的量大约减少了30％。

Claims (20)

1.一种用于从含白细胞的流体除去白细胞的除白细胞过滤介质，其中，所述过滤介质至少在其表面具有亲水碱性基，该亲水碱性基含至少一个非离子亲水部分和至少一个碱性部分，其中，所述亲水部分比所述碱性部分位于离亲水碱性基末端更近处。
2.权利要求1的除白细胞过滤介质，其中，所述亲水部分位于所述亲水碱性基最末端。
3.权利要求1或2的除白细胞过滤介质，其中，所述亲水部分是羟基。
4.权利要求1的除白细胞过滤介质，其中，所述碱性部分是仲氨基和/或叔氨基。
5.权利要求1的除白细胞过滤介质，其中，所述亲水碱性基是羟烷基氨基。
6.权利要求5的除白细胞过滤介质，其中，所述羟烷基氨基的烷基部分碳原子数不多于10且不少于1。
7.权利要求1的除白细胞过滤介质，它具有被引到该过滤介质表面、含一个或多个亲水碱性基的可聚合单体。
8.权利要求1的除白细胞过滤介质，它具有被引到该过滤介质表面、包括可聚合单体的单元的聚合物，所述可聚合单体具有一个或多个亲水碱性基。
9.权利要求8的除白细胞过滤介质，其中，所述聚合物是含一个或多个亲水碱性基的可聚合单体与不含亲水碱性基的一种或多种其它可聚合单体的共聚物。
10.权利要求7～9任一项的除白细胞过滤介质，其中，含一个或多个亲水碱性基的可聚合单体是(甲基)丙烯酸衍生物。
11.权利要求7或8的除白细胞过滤介质，其中，具有一个或多个亲水碱性基的可聚合单体或者包括具有一个或多个亲水碱性基的可聚合单体的单元的聚合物是通过接枝法和/或涂布法引入的。
12.权利要求1的除白细胞过滤介质，它具有亲水碱性基，该亲水碱性基是通过将含该亲水碱性基的化学物质结合到构成该过滤介质的基料的表面上的活性基上而被引入过滤介质表面上的。
13.权利要求12的除白细胞过滤介质，其中，所述含亲水碱性基的化学物质是羟烷基胺。
14.权利要求12的除白细胞过滤介质，其中，所述活性基是选自下组的至少一种：环氧基、羧基和卤化酰基。
15.权利要求1的除白细胞过滤介质，其中，每单位表面积引入的亲水碱性基的密度小于1000μeq/m2且不小于0.1μeq/m2。
16.权利要求1的除白细胞过滤介质，其中，所述碱性部分数与所述亲水部分数的比率小于0.5且不小于0.01。
17.一种从含白细胞的流体中除去白细胞的方法，该方法包括：应用一个装置，该装置包括至少1)一个入口，2)一个盛有权利要求1的除白细胞过滤介质的过滤器，以及3)一个出口，通过入口引入含白细胞的流体，以及通过出口回收已滤过所述过滤器的流体。
18.权利要求17的除去白细胞的方法，其中，所述含白细胞的流体是含浓度为1×109个细胞/mL或更大的红细胞的红细胞制品。
19.权利要求18的除去白细胞的方法，其中，所述红细胞制品是红细胞浓缩物。
20.权利要求19的除去白细胞的方法，其中，所述红细胞浓缩物的血浆蛋白质浓度为25g/L或更小。
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