KR20010023349A - 백혈구-제거용 여과재 - Google Patents

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아사히 메디칼 가부시키가이샤
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Abstract

백혈구-함유 용액으로부터 백혈구를 제거하기 위한 백혈구-제거용 여과재로서, 여기서 상기 여과재는, 적어도 그의 표면상에, 적어도 한개의 비이온성 친수성 부분 및 적어도 한개의 염기성 부분을 함유하는 친수성 염기성 기를 갖고, 여기서 상기 친수성 부분(들)은 상기 염기성 부분(들) 보다 친수성 염기성 기의 말단에 더 가까이 위치한 백혈구-제거용 여과재.

Description

백혈구-제거용 여과재 {LEUCOCYTE-REMOVING FILTER MATERIAL}
혈액 수혈의 분야에서, 혈액 공여자로부터 채집된 혈액에 항응고제를 첨가함으로써 얻어진 전혈 생성물을 수혈하는 것을 포함하는 이른바 전혈 수혈뿐만 아니라, 전혈 생성물로부터 혈액 수급자에게 필요한 혈액 성분을 분리하고 이 혈액 성분을 수혈하는 것을 포함하는 이른바 성분 수혈이 일반적으로 수행된다. 성분 수혈은 혈액 수급자에게 필요한 혈액 성분의 종류에 따라, 적혈구 수혈, 혈소판 수혈, 혈장 수혈 등으로 분류된다. 이러한 혈액 수혈에 사용되는 혈액 성분 생성물은 적혈구 생성물, 혈소판 생성물, 혈장 생성물 등을 포함한다. 최근 몇년에, 이른바 백혈구-제거 혈액의 수혈은 일반적으로 혈액 생성물이 그안에 불순물로서 함유되어 있는 백혈구를 제거한 뒤에 수혈될 때 사용되어 왔다. 이는 두통, 오심, 오한, 비-용혈성 열적 반응 등과 같이, 혈액 수혈에 수반되는 비교적 경미한 부작용, 및 동종항원 증감화 반응, 바이러스 감염, 수혈후의 GVHD 등과 같은 심각한 부작용은, 혈액 수급자에게 심각한 영향을 미치며, 주로 수혈에서 사용되는 혈액 생성물에 불순물로서 함유되어 있는 백혈구에 의해 초래됨이 밝혀져 왔기 때문이다.
두통, 오심, 오한, 발열 등과 같은 비교적 경미한 부작용을 예방하는 것은, 혈액 생성물내 백혈구가 그의 잔류율이 10-1내지 10-2미만이 될 때까지 제거함으로써 충분하다고 언급된다. 동종항원 증감화 반응, 바이러스 감염 등의 심각한 부작용을 예방하는 것은, 또한 백혈구가 그의 잔류율이 10-4내지 10-6미만이 될 때까지 제거함으로써 충분하다고 언급된다.
혈액 생성물로부터 백혈구를 제거하기 위한 방법은 크게 두개의 범주, 즉, 백혈구가 혈액 성분들간의 비중 차이를 이용한 원심분리로 분리되고 제거되는 원심분리법, 및 백혈구가 섬유성 물질 또는 상호 통신 공극을 갖는 다공성 물질과 같은 다공성 입자로 구성된 여과재를 사용함으로써 제거되는 여과법으로 나뉘어 진다. 현재 여과법은 일반적으로 이들이 탁월한 백혈구-제거능, 용이한 조작, 및 저비용과 같은 잇점을 가지기 때문에 사용되어 왔다. 여과법 중에서, 여과재로서 상호 통신 공극을 갖는 부직포 직물 또는 다공성 물질을 사용하여 접착 또는 흡수에 의해 백혈구를 제거하는 방법이 그의 특별히 탁월한 백혈구-제거능 때문에 현재 가장 널리 보급되어 있다.
섬유성 물질 또는 다공성 물질로 구성된 상기-언급된 여과재의 사용에 의한 백혈구의 제거 기전에 대하여, 제거는 주로 여과재 표면과의 접촉으로 운반된 백혈구가 여과재 표면에 부착되거나 흡착되기 때문에 일어나는 것으로 여겨진다. 그러므로, 여과재와 백혈구 사이의 충돌 빈도를 증가시키는 것, 즉, 여과재의 섬유 직경이나 공극 크기를 감소시키는 것 또는 여과 기구내에 여과재의 충전 밀도를 증가시키는 것은 전통적인 여과재의 백혈구-제거능을 개선하기 위한 방법으로 평가되어 왔다. 그러나, 전혈 생성물 또는 적혈구 생성물과 같이, 높은 적혈구 함량을 갖는 생성물의 경우에 상기 방법만을 사용하여 백혈구-제거능을 개선시키는 데에는 한계가 있다. 즉, 생성물내에 고농도로 함유되어 있는, 적혈구의 여과재와의 접촉 빈도 및 용액 통과에 대한 저항성은, 백혈구의 여과재와의 접촉 빈도의 증가와 함께 증가한다. 그러므로, 여기에는 적혈구 세포막의 파괴에 의한 지연된 처리 시간 및 용혈현상과 같은 문제가 있다.
한편, 여과재 표면의 화학적 성질에 대한 지식을 바탕으로 조사가 수행되었다. JP-A-1/249063은 친수성이고 음이온으로 하전된 표면을 갖는 여과재를 개시한다. WO 87/05812는 비이온성 친수성기 및 염기성 질소-함유 관능기를 함유하고 4.0 중량% 미만 및 2.0 중량 % 이상의 염기성 질소-함유 관능기의 함량을 갖는 여과재를 개시한다. 그러나, 이 기술들은 매우 부착성의 세포로서 알려진 혈소판의 통과율을 개선시키는 동안 백혈구-제거능을 유지시키기 위한 것이고, 백혈구-제거능에 있어서 추가의 개선을 거의 이루지 못했다. 유럽 특허 0500472-A2에 개시되어 있는 기술은 적혈구 생성물로부터 백혈구 및 혈소판을 제거함에 있어서 양성의 제타 전위를 갖는 여과재를 사용함으로써, 적혈구의 만족할 만한 통과능을 유지하는 동안의 백혈구의 제거율을 증가시키고자 한 것이 아니라 혈소판의 제거율을 증가시키고자 한 것이다. JP-A-6/24782는 염기성 관능기 및 비이온성 친수성기를 함유하고, 6 미만 및 0.6 이상의 염기성 관능기 대 비이온성 친수성기의 몰비를 가지며, 0.1 meq/m2미만 및 5 x 10-5meq/m2이상의 밀도로 염기성 관능기를 함유하는 여과재를 개시한다. 그러나, 이 여과재는 적혈구의 부착에 대해 충분한 억제 효과를 갖지 못하고 백혈구-제거능에 있어서 안정한 개선을 거의 이루지 못했다.
본 발명은 전혈 생성물 또는 적혈구 농축액과 같은 백혈구-함유 용액으로부터 백혈구를 제거하기 위한 백혈구-제거용 여과재, 및 백혈구-제거용 여과재를 이용함으로써 백혈구를 제거하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 첫번째 목적은 여과재에 대한 적혈구의 부착을 억제하고, 백혈구에 대하여 매우 높은 친화도를 가지며, 특별히 높은 백혈구-제거능을 가지고, 백혈구-함유 용액의 만족할 만한 흐름을 허용하며, 그리고 탁월한 혈액 적합성을 가지는 여과재를 제공하는 것이다. 이 여과재는, 적어도 그의 표면에, 적어도 하나의 비이온성 친수성 부분 및 적어도 하나의 염기성 부분을 함유하는 친수성 염기성기를 가지며, 상기 친수성 부분은 상기 염기성 부분보다 친수성 염기성 기의 말단에 더 가까이 위치되어 있다. 본 발명자들은 상기의 첫번째 목적이 이러한 백혈구-제거용 여과재를 사용함으로써 성취될 수 있음을 알아내었다.
즉, 본 발명은 백혈구-함유 용액으로부터 백혈구를 제거하기 위한 백혈구-제거용 여과재에 관한 것이고, 여기서 여과재는, 적어도 그의 표면에, 적어도 하나의 비이온성 친수성 부분 및 적어도 하나의 염기성 부분을 함유하는 친수성 염기성 기를 가지며, 이 친수성 부분은 상기 염기성 부분보다 친수성 염기성 기에 더 가까이 위치되어 있다.
본 발명의 두번째 목적은 적혈구의 부착을 억제하는 동안 전혈 생성물, 적혈구 농축액 또는 그 유사물과 같은 백혈구-함유 용액으로부터 매우 높은 효능으로 백혈구를 제거하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명자들은 상기의 두번째 목적이 적어도 유입구, 그안에 적합하게 위치된 본 발명의 백혈구-제거용 여과재를 함유하는 여과기, 및 배출구를 갖는 기구를 사용함으로써, 유입구를 통하여 백혈구-함유 용액을 도입함으로써, 그리고 여과기를 통하여 여과된 용액을 배출구를 통하여 회수함으로써 성취될 수 있음을 알아내었다.
즉, 본 발명은 백혈구-함유 용액으로부터 백혈구를 제거하기 위한 방법에 관한 것이고, 이는 적어도 1) 유입구, 2) 청구항 제 1항 및 3항의 백혈구-제거용 여과재를 포함하는 여과기 및 3) 배출구를 포함하는 기구를 사용하는 것을 포함하며, 여기서 이 방법은 유입구를 통하여 백혈구-함유 용액을 도입하는 것, 및 상기 언급된 여과기를 통하여 여과된 용액을 배출구를 통하여 회수하는 것을 포함한다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 여과재를 통하여 혈액을 여과시킨 후에 취한 본 발명의 백혈구-제거용 여과재의 전자 현미경 사진이다.
도 2는 여과재에 부착되어 있는 대량의 적혈구를 갖는 여과재의 전자 현미경 사진이고, 이는 여과재를 통하여 혈액을 여과시킨 후에 취해진다.
[발명을 수행하기 위한 최선의 방식]
본 발명의 백혈구-제거용 여과재는 여과재를 형성하는 기초 물질 및 이 기초물질의 표면상에 있는 친수성 염기성 기를 포함하며, 친수성 부분은 염기성 부분보다 친수성 염기성 기의 말단에 더 가까이 위치되어 있다. 본 발명의 여과재는, 친수성 염기성 기가 말단 부위이외의 부위에 친수성 부분을 갖는다 하더라도, 표면상에 있는 친수성 염기성 기가 친수성 염기성 기의 말단 (말단 부위)의 인접한 곳에 적어도 하나의 친수성 부분을 갖기만 하면, 이런 구조를 갖는 어느 여과재도 포함한다. 여기서 사용된 문구 "기초 물질 표면상에 친수성 염기성 기를 포함한다"는 한개 이상의 친수성 염기성 기를 함유하는 단량체 또는 한개 이상의 친수성 염기성 기를 함유하는 중합체가, 공유결합, 이온결합, 물리적 흡착, 매립, 침전 불용화, 등과 같은 어느 공지의 방법에 의하여, 유리되지 않도록, 여과재를 형성하는 기초 물질의 표면상에 도입됨을 의미하거나, 또는 친수성 염기성 기가 기초 물질의 표면상에 존재하도록, 여과재를 형성하는 기초 물질이 친수성 염기성 기를 갖는 중합체 (또는 고분자의) 물질로 형성됨을 의미한다. 양쪽의 경우에, 본 발명의 여과재는 결과의 여과재를 포함한다.
덧붙여, 여기서 사용된 용어 "친수성 염기성 기의 말단 부위"는 여과재 표면의 화학 구조를 대표하는 화학식에서 친수성 염기성 기를 갖는 부분으로부터 염기성 부분 (이후 또한 보유 부분 (holding portion)으로 언급됨) 까지의 거리 (길이)보다 더 먼 거리에 있는 부위를 의미한다. 여기서, "보유 부분"이란 말은 친수성 염기성 기가 여과재를 형성하는 기초 물질과 접촉하는 부위를 의미한다. 특별히, 예를 들어, 친수성 염기성 기 자체가, 한개 이상의 친수성 염기성 기를 함유하는 단량체, 또는 친수성 염기성 기를 포함하는 중합체를 통하여, 공유 결합, 이온 결합 또는 그와 유사한 방법에 의하여, 여과재를 형성하는 기초 물질로 도입될 때, 친수성 염기성 기가 기초 물질에 결합되어 있는 부위가 보유 부분이라 불리운다. 한개 이상의 친수성 염기성 기를 함유하는 중합화가 가능한 단량체를 사용하여 얻어진 중합체가 코팅 또는 그와 유사한 방법을 통한 물리적 흡착에 의하여, 여과재를 형성하는 기초 물질의 표면에 도입될 때, 중합체의 주요 사슬이 보유 부분이라 불리운다. 여과재가 측쇄로서 친수성 염기성 기를 갖는 중합체 (또는 고분자의) 물질로 형성될 때, 측쇄가 중합체 (또는 고분자의) 물질의 주요 사슬에 결합한 부위가 보유 부분이라 불리운다.
즉, 본 발명의 백혈구-제거용 여과재는, 그의 표면상에, (혈액과 여과재의 접촉에서), 친수성 염기성 기의 염기성 부분보다 좀더 쉽게, 친수성 부분이 혈액에 포함된 적혈구 및 백혈구와 같은 혈액 세포와 접촉하는 부위에, 적어도 하나의 친수성 부분이 위치되어 있는 특별한 구조를 갖는 친수성 염기성 기를, 갖는 여과재이다.
아래의 사항을 알아내었다: 놀랍게도, 여과재의 표면상에 그러한 구조적 특징을 갖는 친수성 염기성 기를 도입함으로써, 적혈구의 부착에 대한 억제 효과가 일어나게 되고, 백혈구에 대해 매우 높은 효능을 가지며 혈액 처치 시간을 지연시키지 않는 백혈구-제거용 여과재가 얻어진다. 적혈구가 본 발명의 백혈구-제거용 여과재가 거의 부착되지 않는 것은 도 1에 나타낸 전자 현미경 사진으로 명백할 것이다.
한편, 본 발명자들이 본 발명에서와는 다르게 친수성 염기성 기는 갖지 않고 표면상에 독립적으로 친수성 부분 및 염기성 부분을 갖는 여과재, 즉, 특별히 디알킬아미노기를 갖는 중합화 가능한 단량체 및 디알킬아미노기를 갖는 중합화 가능한 단량체의 높은 함량 단위를 갖는 히드록시기를 갖는 중합화 가능한 단량체로부터 얻어지는 중합체로 도포된 여과재를 사용하여 특별히 낮은 단백질 농도를 갖는 적혈구 세포 농축액을 조사했을 때, 처치 시간의 지연 및 백혈구-제거능의 퇴화와 같은 현상이 관찰된다. 이러한 현상을 보여주는 여과재가 전자 현미경에 의해 관찰될 때, 여과재 표면에 대량의 적혈구의 부착이 도 2에 나타낸 것처럼 관찰된다. 적혈구 농축액과 같은 전혈 생성물 또는 적혈구 생성물은 백혈구의 1000배의 적혈구를 함유하므로, 대량의 적혈구는 여과재의 구멍을 막고, 이로 인해 처치 시간을 지연시키면서, 여과재에 부착하는 것으로 추측된다. 적혈구는 또한 백혈구가 원래 흡착되어야 할 여과재의 흡착 부위에 부착하고 그리하여 백혈구-제거능이 퇴화되는 것으로 또한 추측된다. 아래의 사항을 알아내었다: 상기-언급된 중합체내의 디알킬아미노기의 함량이 감소될 때, 백혈구-제거능을 기대하는 만큼 개선시키는 것이 어렵다 하더라도 적혈구의 부착은 억제될 수 있다.
본 발명의 백혈구-제거용 여과재가 상기 기술된 매우 탁월한 수행 특징을 나타내는 이유가 아직 명백하지 않더라도, 이들이 하기 기전에 의해 나타나는 것으로 추측될 수 있다. 히드록시기, 폴리 (에틸렌 옥사이드) 사슬 또는 그 유사물과 같은 비이온성 친수성 부분을 갖는 물질은 적혈구의 부착을 억제하는 경향이 있다. 한편, 염기성 부분은 이들의 양전하에 의한 정전기적 작용에 의해 세포를 흡착할 수 있다. 염기성 부분에서의 적혈구의 부착은 비이온성 친수성 부분(들)이 염기성 부분(들)보다 더 빈번히 세포와 접촉하게 하기 위하여 친수성 염기성기의 말단 부위에 위와 같은 비이온성 친수성 부분(들)을 배치함으로써 억제되는 것으로 추측된다. 한편, 백혈구가 적혈구보다 더 부착성이 크고 적혈구보다 더 크므로, 이들은 염기성 부분(들)의 정전기적-인력-유사 작용을 받을 수 있다. 그리하여, 백혈구는 효과적이고 선택적으로 염기성 부분위에 흡착되는 것으로 추측된다.
더우기, 본 발명의 표면상의 친수성 염기성기를 갖는 여과재는 백혈구에 대해 매우 높은 효능 및 일단 여과재상에 흡착된 백혈구의 유리에 억제효과를 갖는 듯하다. 이는 아래의 사실로부터 추측될 수 있다: 본 발명의 표면상에 있는 친수성 염기성기를 갖는 여과재가 표면에 디알킬아미노기와 같은 염기성 기를 갖는 여과재와 비교될 때, 적혈구의 부착이 거의 일어날 수 없는 즉, 적혈구의 부착의 영향이 배제될 때 실험계에서, 표면상에 친수성 염기성기를 갖는 본 발명의 여과재는 여과재의 표면상에 도입된 친수성 염기성기의 밀도와 그외 다른 여과재의 표면상에 도입된 염기성기의 밀도가 실질적으로 동일하더라도, 다른 여과재 보다 현저히 더 높은 백혈구-제거능을 갖는다.
즉, 본 발명에서 알아낸, 여과재 표면상에 특별한 구조를 갖는 친수성 염기성기의 도입은, 적혈구 부착에 기여하는 것으로 생각되는 백혈구-제거능의 퇴화 및 처치 시간의 지연뿐만 아니라 적혈구의 부착을 예방하고, 백혈구의 효능을 개선시키는 데 매우 중요하다.
덧붙여, 본 발명에 따른 친수성 염기성기에서, 친수성 부분(들)은 바람직하게는 친수성 염기성기의 극단에 위치한다. 이는 적혈구의 부착에 대한 억제 효과가 친수성 염기성기의 극단에 있는 친수성 부분(들)의 위치에 의해 증가되는 경향이 있기 때문이다.
본 발명의 백혈구-제거용 여과재는 탁월한 혈액 적합성을 갖는 것을 알아내었다. 히드록시기와 같은 비이온성 친수성 부분은 보충 활성화를 유도하는 경향이 있으나 본 발명의 백혈구-제거용 여과재는 보충 활성화를 거의 일으키지 않는다. 더우기, 본 발명의 백혈구-제어용 여과재는 인자 VIII로 대표되는 미량의 응고 인자만을 흡착하고, 거의 용혈작용을 일으키지 않는 매우 좋은 혈액 적합성을 갖는다.
여기서 사용된 "비이온성 친수성 부분"이란 용어는 이온화하기 어렵고 고도의 친수성 형태를 지니는 구조를 갖는 부분을 의미한다. 비이온성 친수성 부분의 도입은 표면과 혈액의 접촉시 여과재 표면이 젖는 것을 용이하게 해주고 그러므로 이는 혈액의 일방적 흐름을 예방하는 데 효과적이다. 결과적으로, 여과재에서 혈액의 흐름 부위는 증가되고, 그리하여 이러한 부분의 도입은 또한 여과재의 백혈구-제거능의 증가에 공헌할 수 있다.
여기서 언급된 비이온성 친수성 부분의 특별한 예는 히드록시기, 아미드기, 에테르기, 니트로기, 니트로소기, 설폭시드기, 설포닐기, 포스포릴기, 포스포기, 카르복사미드, 설폰아미드, 티오산 아미드, 시아노기, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트 등이다. 이들 중, 특별히 수많은 2 이상 10 이하의 에틸렌 옥사이드 반복 단위를 갖는 폴리 (에틸렌 옥사이드) 사슬과 같은 히드록시기, 아미드기 및 에테르기가 바람직하고, 이들은 화학적으로 안정하고 대단히 친수성이다. 히드록시기가 가장 바람직하다.
여기서 사용된 "염기성 부분" 이란 용어는 양전하를 갖는 부분을 의미한다. 이 양전하때문에, 염기성 부분은 정전기적 인력에 의한 생리학적 조건하에서 음으로 하전된 백혈구를 흡착하는 데 효과적이고, 이로 인해 백혈구에 대한 효능을 개선시킬 수 있다.
본 발명에서 유용한 염기성 부분의 특별한 예는 2급 아미노기, 3급 아미노기, 4급 아미노기, 및 피롤, 피라졸, 피롤리딘, 피페리딘 또는 그 유사물의 골격을 갖는 질소-함유 헤테로시클릭 기이다. 이들 중, 2급 및 3급 아미노기는 이들이 화학적으로 안정하고 의학적 응용에 사용될 때 매우 안전하기 때문에 바람직하다.
여기서 사용된 "친수성 염기성 부분" 이란 용어는 상기-언급된 비이온성 친수성 부분 및 염기성 부분을 포함하는 구조를 갖는 관능기를 의미한다. 더욱 특별하게, 이 용어는 하기 화학식 (1) 또는 (2)에 의해 대표되는 관능기를 의미한다:
상기식에서 R1: 친수성 부분을 함유하는 구조,
R2및 R3: 친수성 부분을 함유하는 구조, 또는 알킬기 또는 수소와 같이 친수성 부분을 갖지 않는 구조.
이러한 친수성 염기성기 중, 모노히드록시알킬아미노기, 비스(히드록시알킬)아미노기 및 트리스(히드록시알킬)아미노기가 바람직하고, 이들은 한개 이상의 탄소원자를 통해 양으로 하전된 질소원자에 적어도 한개의 히드록시기가 결합함으로써 형성된다. 덧붙여, 히드록시알킬아미노 구조내의 알킬 부분의 탄소원자의 수는 바람직하게는 1 이상 10 이하이고, 더욱 바람직하게는 1 이상 5 이하이다.
여과재를 형성하는 기초 물질의 표면상에 본 발명에 따른 친수성 염기성기를 도입하는 방법은 특별히 제한되어 있지 않고, 다양하게 잘 알려진 방법들이 적용될 수 있다. 방법은, 예를 들면, 방사 이식 또는 혈장 이식과 같은 이식 방법에 의해 한개 이상의 친수성 염기성 기를 갖는 단량체를 도입하는 것을 포함하는 방법, 친수성 염기성 기를 갖는 중합체로 도포하는 것을 포함하는 방법, 및 한개 이상의 친수성 염기성 기를 갖는 단량체 또는 친수성 염기성 기를 갖는 중합체와 같은 화학 종과 기초 물질 표면상의 활성기와 반응하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
이식 방법 또는 중합체 코팅 방법에서 사용될 수 있는 한개 이상의 친수성 염기성기를 갖는 중합화 가능한 단량체는, 예를 들면, N-모노(히드록시알킬)아미노에틸 (메트)아크릴레이트, N,N-비스(히드록시알킬)아미노에틸 (메트)아크릴에이트, N-모노(히드록시알킬)아미노-2-히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, N,N-비스(히드록시알킬)아미노-2-히드록시프로필 (메트)아크릴레이트, N-(메톡시폴리옥시에틸)아미노에틸 (메트)아크릴레이트, N,N-비스(메톡시폴리옥시에틸)아미노에틸 (메트)아크릴레이트 등과 같은 (메트)아크릴산 유도체; N-히드록시아미노스티렌 등과 같은 스티렌 유도체; N-(히드록시알킬)-아미노에틸렌 등과 같은 비닐 유도체를 포함한다. 본 명세서에서, "(메트)아크릴레이트" 라는 용어는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트를 의미하고 "(메트)아크릴산" 이라는 용어는 아크릴산 또는 메타크릴산을 의미한다. 상기 예시화된 단량체 중, (메트)아크릴산 유도체는 이들의 용이한 합성 및 탁월한 조작능력때문에 바람직하다. (메트)아크릴산 유도체 중, 모노(히드록시알킬)아미노기 또는 비스(히드록시알킬)아미노기를 갖는 유도체들이 더욱 바람직하다.
여과재를 형성하는 기초 물질의 표면이 이식 방법 및 중합체 코팅 방법을 사용함으로써 변형될 때, 친수성 염기성 기를 갖지 않는 다른 중합화 가능한 단량체가 표면에 도입될 수 있다. 다른 중합화 가능한 단량체처럼, 어느 중합화 가능한 단량체도 히드록시에틸 (메트)아크릴레이트 및 메틸 (메트)아크릴레이트에 의해 대표되는 (메트)아크릴산 유도체가 탁월한 조작 능력때문에 바람직하더라도, 특별한 제한 없이 사용될 수 있다.
덧붙여, 기초 물질 표면이 단량체 성분으로서, 한개 이상의 친수성 염기성 기 및 한개 이상의 다른 중합화 가능한 단량체를 갖는 적어도 한개의 중합화 가능한 단량체를, 사용함으로써 얻어지는 중합체로 도포될 때, 비록 무작위 공중합체가 공중합화가 용이하기 때문에 바람직하더라도, 무작위 공중합체, 블록 공중합체, 대체적 공중합체 또는 그 유사물과 같은 어느 공중합체라도, 중합체로서 사용될 수 있다. 상기-언급된 공중합체를 얻는 중합화 가능한 단량체의 종류가 특별히 제한되어 있지는 않지만, 두 종류 이상의 중합화 가능한 단량체로부터 얻어지는 공중합체가 그의 생산이 용이하기 때문에 바람직하다.
본 발명의 백혈구-제거용 여과재의 기초 물질이 표면상에 이들을 갖도록 친수성 염기성 기를 도입하는 또 다른 방법으로서, 디에탄올아민에 의해 대표되는 히드록시알킬아민과 같은, 한개 이상의 친수성 염기성 기를 갖는 화학종과, 친수성 염기성 기를 도입하기 위하여, 표면상에 에폭시기, 카르복실기, 산 할라이드기 또는 그 유사물과 같은 활성기를 갖는 기초 물질과, 반응시키는 방법이 언급될 수 있다. 표면상에 이러한 활성기를 갖지 않는 기초 물질이 사용될 때, 활성기는 글리시딜 (메트)아크릴레이트 또는 (메트)아크릴산과 같은, 활성기를 갖는 단량체를 도입함으로써 기초 물질의 표면에, Υ-선, 전자선 또는 그 유사물에 의해 방사 이식함으로써, 또는 단량체 성분으로서, 활성기를 갖는 상기-예시화된 단량체를 사용하여 중합체를 합성하고, 기초 물질의 표면을 이 중합체로 코팅함으로써, 기초 물질의 표면에, 도입될 수 있다 .
상기 기술된 다양한 방법 중, 이식 방법 및 중합체 코팅 방법은 이들이 비교적 용이한 조작을 포함하기 때문에 바람직하다. 특히, 중합체 코팅 방법은 탁월한 생산성 때문에 더욱 바람직한 도입 방법이다.
본 발명의 백혈구-제거용-여과재의 표면에 도입된 친수성 염기성 기의 밀도는 바람직하게는 0.1μeq/m2이상 1000 μeq/m2미만이다. 도입된 친수성 염기성 기의 밀도가 0.1μeq/m2미만일 때, 백혈구-제거능은 바람직하지 않게 퇴화되는 경향이 있다. 한편, 밀도가 1000 μeq/m2보다 클 때, 비용이 바람직하지 않게 증가한다. 밀도는 더욱 바람직하게는 0.2 μeq/m2이상 100 μeq/m2미만이고, 0.5 μeq/m2이상 30 μeq/m2미만도 역시 더욱 바람직하다.
본 발명에서 여과재 표면에 도입된 친수성 염기성 기의 밀도는 X-선 광전자 분광기 (XPS), 아우저 전자 분광기 (AES), 2차 이온 질량 분광기 (SIMS), 약화된 전 반사 푸리에 변환 적외선 분광기 (ATR-FTIR) 또는 그 유사물과 같이 잘 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 또한 적합한 방법에 의해 여과재 표면으로부터 물질을 추출하고 핵자기 공명 분광기 (NMR)와 같이 잘 알려진 방법에 의해 추출된 물질에 포함된 친수성 염기성 기를 측정하는 것이 가능하다. 도입된 친수성 염기성 기의 밀도는 또한 산-염기 적정 또는 염료 흡착 방법을 사용함으로써 결정될 수 있다. 상기의 다양한 방법 중, 염료 흡착 방법은 용이한 조작을 포함하기 때문에 바람직하다. 염료 흡착 방법은 친수성 염기성 기의 염기성 부분에, 음전하를 갖는 트리판 블루와 같은 염료를 흡착하고, 흡착되는 염료의 양 또는 흡착에 의해 일어나는 흡광도 변화로부터 여과재 표면상에 존재하는 친수성 염기성 기의 양을 결정하는 것을 포함한다. 더욱 특별하게, 트리판 블루를 함유하고 약 6의 pH를 갖는 수성 용액은 원액으로서 제조된다. 이후, 여과재는 적절한 양의 원액으로 침투시킴으로써 실온에서 16 시간 이상 동안 원액과 접촉하게 된다. 그후, 여과재를 원액으로 침투시킨 후 상징액의 흡광도는 578 nm의 파장을 갖는 가시 광선을 사용하여 측정되고, 여과재의 단위 중량 당 또는 여과재의 단위 표면적당 도입된 친수성 염기성 기의 밀도는 원액 및 상징액 사이의 차이로부터 계산된다.
여과재의 단위 중량 당 도입된 친수성 염기성 기의 밀도가 염료 흡착 방법 또는 그외 상기 기술된 다양한 방법 중 어느 방법을 사용하여 계산되고 그 계산값이 여과재의 단위 표면적 당 도입된 친수성 염기성 기의 밀도로 변환될 때, 변환은 수은 주입 방법에 의해 여과재의 단위 중량 당 표면적을 측정하고 측정값에 의해 여과재의 단위 중량 당 도입된 친수성 염기성 기의 밀도를 나눔으로써 수행될 수 있다. 여과재의 단위 중량 당 표면적은 하기 방법에 의한 수은 주입 방법에 의해 측정된다. 우선, 적절한 양의 샘플이 실질적으로 균일하다고 생각되는 여과재의 각 부분으로부터 얻어지고, 그 샘플의 중량 (W)이 측정된다. 이후, 여과재의 샘플이 수은 포로시미터 (Poresizer Model 9310 PC 2A of Shimadzu Corp. (일본) 또는 성능 특징에 있어서 이와 동일한 기구)에 맞춰지고, 표면적 (A)이 0.1 내지 180 psia의 압력 범위로 측정된다. 여과재의 단위 중량 당 표면적은 하기의 식 (I)에 의해 계산된다:
단위 중량 당 표면적 = A/W (m2/g) (I)
이 경우에, 샘플링은 여과재의 3개 이상의 부분에서 수행되고 샘플에 대해 얻어진 표면적 값의 평균이, 각각, 여과재의 단위 중량 당 표면적으로서 얻어진다.
본 발명의 백혈구-제거용 여과재의 표면상에, 염기성 부분의 수 대 비이온성 친수성 부분의 수의 비는 바람직하게는 0.01 이상 0.5 미만이다. 염기성 부분의 수 대 친수성 부분의 수의 비가 0.01 미만일 때, 백혈구-제거능에 대해 충분한 개선 효과를 얻는 것은 바람직하지 않게도 거의 불가능하다. 염기성 부분의 수 대 친수성 부분의 수의 비가 0.5 보다 클 때, 부착된 적혈구의 수는 바람직하지 않게 증가하는 경향이 있다. 염기성 부분의 수 대 친수성 부분의 수의 비는 더욱 바람직하게는 0.03 이상 0.3 미만이다. 비이온성 친수성 부분이 폴리(에틸렌 옥사이드) 사슬일 때, 각각의 폴리(에틸렌 옥사이드) 사슬은 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 수, 또는, 폴리(에틸렌 옥사이드) 사슬의 길이에 상관없이 하나의 친수성 부분으로 받아들여 진다.
본 발명에서 여과재를 형성하는 기초 물질로서, 종이, 우벤 직물, 편직물 및 그 유사물과 같은 섬유 생산물, 상호 통신 공극 및 다공성 막, 등을 갖는 다공성 물질 (스폰지 구조) 뿐만 아니라, 멜트 블로우 (melt blow) 방법, 플래시 방사 방법, 종이 제조 방법 또는 그와 유사한 방법에 의한 부직포 직물이 언급될 수 있다. 이들 중, 부직포 직물 및 다공성 물질이 백혈구의 효과적 제거를 허용하는 구조를 가지기 때문에 바람직하다.
여과재를 형성하는 기초 물질이 섬유로 만들어질 때, 출발 섬유는 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리아크릴로니트릴, 폴리트리플루오로에틸렌, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 등과 같은 합성 섬유; 셀룰로스 및 그 유사물과 같은 재생 섬유 및 정제 섬유; 셀룰로스 아세테이트 및 그 유사물과 같은 반합성 섬유; 삼, 면, 실크, 등과 같은 천연 섬유; 및 유리 섬유와 같은 무기 섬유를 포함한다. 이들 중, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 그 유사물과 같은 합성 섬유 및 셀룰로스 및 그 유사물과 같은 재생 섬유 및 정제 섬유가 용이한 생산 및 조작 때문에 바람직하다.
덧붙여, 섬유로 기초 물질을 만들 때, 기초 물질은 실질적으로 균일한 섬유 직경을 갖는 섬유를 포함하는 것이거나, 또는 WO 97/23266에서 밝혀진 기초 물질과 같이, 다른 섬유 직경을 갖는 두 종류 이상의 섬유의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.
섬유의 평균 섬유 직경은 바람직하게는 0.01 μm 이상 3.0 μm 미만이다. 평균 섬유 직경이 0.01 μm 미만일 때, 섬유의 기계적 강도가 바람직하지 않게 낮아서 여과재의 안정한 생산이 거의 불가능하다. 평균 섬유 직경이 3.0 μm 이상일 때, 여과재와 백혈구 사이의 충돌 빈도는 바람직하지 않게 낮아서 본 발명의 효과가 발휘될 수 없을 듯하다. 평균 섬유 직경은 더욱 바람직하게는 0.1 μm 이상 2.0 μm 미만이다. 여기서 언급된 섬유의 평균 섬유 직경은 하기 방법에 의해 결정된다. 실질적으로 균일한 것으로 생각되는 부분은 백혈구-제거용 여과재 또는 여과재를 형성하는 섬유 기초 물질로부터 샘플로서 선택되고, 샘플은 주사 전자 현미경 또는 그 유사물을 사용하여 촬영된다. 샘플링에서, 여과재 또는 기초 물질은 약 0.5 평방 cm 섹션으로 분할되고, 6개의 섹션이 샘플로서 무작위로 선택된다. 3개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 각각의 선택된 섹션의 부분이 2000 배 이상의 배율로 촬영된다. 약 0.1 mm - 10 mm의 규칙적인 간격으로 세로 및 가로 방향으로 그려진 선을 가지고 있는 격자형 투명 종이가 각각의 사진위에 놓여진다. 수직선과 수평선의 교차점, 즉, 격자점에 있는 섬유에 대하여, 섬유 축에 대하여 수직 방향으로 섬유 폭이 섬유 직경으로 측정된다. 측정은 50 개 이상의 섬유에 대하여 바람직하게는 평균을 내기 위하여 100 개 이상의 섬유에 대하여 실시되고, 이는 평균 섬유 직경으로 정해진다. 그러나, 예를 들면, 하기의 경우에서 얻어진 데이타는 생략된다: 대다수의 섬유가 서로 겹치고 다른 섬유가 상기의 섬유의 시야를 방해하기 때문에 교차점에서 섬유의 폭이 측정될 수 없는 경우; 대다수의 섬유가 용융 또는 그와 유사한 것으로부터 두꺼운 섬유를 형성하는 경우.
여과재를 구성하는 기초 물질이 다공성 물질 또는 다공성 막일 때, 이를 위한 출발 물질은 폴리아크릴로니트릴, 폴리설폰, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐 포르말, 폴리에스테르, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함한다. 다공성 물질 또는 다공성 막의 평균 공극의 크기는 바람직하게는 1 μm 이상 30 μm 미만이다. 평균 공극의 크기가 1 μm 미만일 때, 처치 시간은 적혈구의 통로에 대한 저항성에 의해 바람직하지 않게 지연되기 쉽다. 평균 공극의 크기가 30 μm를 초과할 때, 여과재와 백혈구 사이의 충돌 빈도는 바람직하지 않게 감소하고 본 발명의 효과가 발휘되지 않을 듯하다. 평균 공극의 크기는 바람직하게는 5 μm 이상 15 μm 미만이다. 여기서 언급된 평균 공극의 크기는 수은 주입 방법에 의해 측정된 값이다. 세밀하게는, 0.1 psia의 수은 주입 압력으로 주입된 수은의 양이 0%로 얻어지고 180 psia의 수은 주입 압력으로 주입된 수은의 양이 100%로 얻어질 때, 평균 공극의 크기는 주입된 수은의 양이 50%일 때의 수은 주입 압력에 상응하는 공극의 크기로서 정해진다.
본 발명의 두번째 목적은 전혈 생성물, 적혈구 농축액 또는 그 유사물과 같은 백혈구-함유 용액으로부터 적혈구의 부착을 억제하면서 매우 높은 효능으로 백혈구를 제거하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명자들은 진지하게 조사하였고 상기의 두번째 목적이 본 발명의 백혈구-제거용 여과재를 적어도 유입구 및 배출구를 갖는 용기에 적절히 충진함으로써 얻어진 기구를 사용하여 백혈구-함유 용액을 여과, 및 여과된 용액을 회수함으로써 성취될 수 있음을 결과적으로 알아내었다.
본 발명의 백혈구-제거용 여과재로 충진된 기구를 사용하여 여과되는 백혈구-함유 용액은 전혈 생성물, 적혈구 농축액, 혈소판 농축액 등을 포함한다. 본 발명의 백혈구-제거용 여과재로 충진된 기구를 사용하여 이러한 백혈구-함유 용액을 여과함으로써, 백혈구는 효과적으로 제거될 수 있고, 더우기 적혈구 부착의 억제를 포함하는 만족스러운 결과가 전혈 생성물 또는 적혈구 농축액과 같이, 1 X 109/mL 이상의 농도로 적혈구를 함유하는 적혈구 생성물의 경우에서 얻어질 수 있다.
적혈구 생성물 중, 25 g/L 이하, 특히, 10 g/L 이하의 혈장 단백질 농도를 갖는 적혈구 농축액이, 본 발명의 백혈구-제거용 여과재로 충진된 기구를 사용하여 여과될 때, 적혈구의 부착에 대해 특히 현저한 억제 효과가 보여진다.
백혈구가 병원의 침상에서 본 발명의 백혈구-제거용 여과재로 충진된 기구를 사용하여 혈액의 수혈과 동시에 제거될 때, 백혈구-함유 용액은 바람직하게는 1 g/min 이상 15 g/min 미만의 속도로 여과된다. 한편, 백혈구가 혈액 센터 또는 그와 유사한 곳에서 수혈을 위한 혈액 생성물로부터 본 발명의 백혈구-제거용 여과재로 충진된 기구를 사용하여 제거될 때, 이 백혈구-함유 용액은 바람직하게는 15 g/min 이상 50 g/min의 속도로 여과된다.
더우기, 자가면역 질병 등의 체외 순환 치료법에서, 백혈구는 본 발명의 백혈구-제거용 여과재로 충진된 기구를 사용하여 제거될 수 있다.
상기 기술된 바 대로, 본 발명의 백혈구-제거용 여과재는 백혈구에 대해 매우 높은 효능을 가지며 또한 적혈구의 부착에 대한 억제 효과를 가지기 때문에, 높은 백혈구-제거능 및 만족스러운 혈액 유동력을 성취할 수 있다. 더우기, 여과재가 매우 탁월한 혈액 적합성을 가지기 때문에, 의학적 적용을 위한 물질로서 이상적인 안전성을 확신할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세하게 예시되고, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
실시예 1
톨루엔 (순도 99% (GC), Wako Pure Chemical Industries, Ltd.에 의해 제조)에 글리시딜 메타크릴레이트를 1 mol/L의 농도로 첨가하고, 이 용액에 디에탄올아민을 총용량을 500 ml로 만들기 위해, 열 발생이 일어나지 않도록 1.1 mol/L의 농도로 천천히 점적하였다. 여기에 중합화 반응 억제제로서 히드로퀴논 모노메틸 에테르 (MEHQ)를 0.005 mol/L의 농도로 첨가하고, 반응을 60oC에서 6시간 동안 수행하였다. 반응의 완결후에, 반응 용액을 진공 증류, 분별 추출, 용액 크로마토그래피 및 기타의 방법에 의해 정제하였다. 그리하여, 친수성 염기성 기인, 히드록시에틸아미노기를 갖는 N,N-비스(히드록시에틸)아미노-2-히드록시프로필 메타크릴레이트 (이후 GA로서 언급됨)을 합성하였다.
이후, 에탄올 (특등급)에서, 중합체를 통상의 용액 라디칼 중합화 반응에 의해 상기의 GA 및 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (이후 HEMA로서 언급됨)로부터 합성하였다. 중합화 반응의 조건에 대하여, 에탄올 중 단량체의 농도를 1 mol/L로 조정하였고, V-65 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.에 의해 제조)를 중합화 반응의 기폭제로서 0.01 mol/L의 농도로 첨가하였고, 중합화 반응을 50oC에서 4.5 시간 동안 질소하에서 수행하였다. 중합화 반응의 완결 후에, 반응 용액을 중합체를 침전시키기 위해 증류수에 점적하여 첨가하였고, 이후 동결-건조하였다. 얻어진 중합체의 GA 함량은 중합체가 약 5 mol%의 GA 단위를 (이후 이 중합체는 HGA-5로서 언급됨) 함유하는 지를 알기 위하여 산-염기 적정에 의해 측정되었다.
멜트 블로우 방법에 의해 생성된, 각각, 약 1.8 μm 및 1.2 μm의 평균 섬유직경을 갖는 폴리에스테르 부직포 직물은 혈액 유입구 및 배출구를 갖고 67 mm X 67 mm의 효과적인 여과 단면적을 갖는 용기로 충진되기 때문에, 충진 밀도는 약 0.20 g/cm3이 될 것이다. 약 1.8 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 부직포 직물은 약 1.5 mm 두께로 혈액 유입구 측에 위치되고, 이 부직포 직물아래에, 약 1.2 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 부직포 직물은 약 3.0 mm 두께로 위치된다. 용기는 0.1 중량 %의 농도를 갖는 HGA-5 중합체의 에탄올성 용액으로 채워지고, 1분 동안 방치하였다. 이후, 과잉의 용액은 질소 기체로 불어 없애고 용기는 여과 기구를 생성하기 위하여 16시간 동안 45oC에서 진공에서 건조되었다. 생성된 여과 기구에서 백혈구-제거용 여과재는 표면상에 1.7 μeq/m2의 평균 도입 밀도로 친수성 염기성 기를 갖는다.
항응고제로서 56 ml의 CPD 용액 (조성: 소듐 시트레이트 26.3 g/L, 구연산 3.27 g/L, 글루코스 23.20 g/L, 소듐 디히드로겐포스페이트 디히드레이트 2.51 g/L)을 400 mL의 혈액 혈장에 첨가함으로써 제조된 456 mL의 전혈을 원심분리한 후 버피 코트 (buffy coat)가 제거되고 적혈구 보존 용액으로서 95 mL의 MAP 용액 (조성: 소듐 시트레이트 1.50 g/L, 구연산 0.20 g/L, 글루코스 7.21 g/L, 소듐 디히드로겐포스페이트 디히드레이트 0.94 g/L, 소듐 클로라이드 4.97 g/L, 아데닌 0.14 g/L, 만니톨 14.57 g/L)이, 적혈구 농축액 (헤마토크리트 약 64%, 혈장 단백질 농도 약 4 g/L)을 제조하기 위하여 잔여물에 첨가되었고, 이는 10일 동안 4oC에서 보존되었다. 이후, 적혈구 농축액에 함유된 미소응집체들을 제거하기 위해서, 67 mm X 67 mm 의 효과적인 여과 단면적을 갖는 용기에 있는 혈액 유입구 측으로부터 혈액 배출구 측 까지, 각각, 약 1.2 mm 및 약 2.3 mm의 두께로 약 33 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 부직포 직물 및 약 12 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 부직포 직물을 배치함으로써 얻어진 여과기를 사용하여 여과되었기 때문에, 충진 밀도는 약 0.25 g/cm3이다.
미소응집체가 없는 적혈구 농축액 325 g을 24oC의 실온으로 조정되도록 방치한 후에, 농축액은 HGA-5로 도포된 여과기를 통하여, 1 m의 헤드에서, 여과되었다. 여과를 시작하기 전에, 여과기는 혈액 선을 통하여, 적혈구 농축액을 함유하는 혈액 주머니에 연결되었고 이후 혈액 주머니는 여과기가 혈액으로 채워지도록 하기 위하여 손으로 압착함으로써 눌러진다. 여과기가 혈액으로 채워진 후, 여과는 혈액이 주머니로부터 없어질 때 까지 수행되고, 여과된 혈액은 회수되었다. 이 경우에, 여과 시간은 혈액이 여과기의 배출구를 통해 흘러나가기 시작한 후 혈액이 주머니로부터 없어질 때 까지 필요로 되는 시간으로서 정해진다.
여과전 (이후 여과전 용액으로 언급됨) 적혈구 농축액 및 회수된 적혈구 농축액 (이후 회수된 용액으로 언급됨)에서의 백혈구 농도, 여과전 용액의 용량 및 회수된 용액의 용량이 측정되었고, 백혈구-제거능은 하기의 식 (II)에 의해 계산되었다:
백혈구-제거능 =
-Log{(회수된 용액내 백혈구 농도 X 회수된 용액의 용량)/
(여과전 용액내 백혈구 농도 X 여과전 용액의 용량)} (II)
여과전 용액 및 회수된 용액의 용량으로서, 혈액 생성물의 비중 (1.075)에 의하여 각각의 중량을 나눔으로써 얻어진 값들이 취해진다. 여과전 용액의 백혈구 농도는 여과전에 용액을 튀르크 (Tuerk's) 용액으로 10배 희석하고, 이 희석액을 뷔르케르-튀르크 (Buerker-Tuerk) 유형 헤모시토미터에 붓고 광학 현미경하에서 백혈구를 계수함으로써 측정되었다. 회수된 용액의 백혈구 농도는 하기의 방법에 의해 측정되었다. 회수된 용액은 루코플레이트 (Leukoplate) 용액 (소비오다에 의해 제조)으로 5 배 희석되었다. 희석된 용액은 완전히 혼합되고 이후 실온에서 6 내지 10분 동안 방치되었다. 희석된 용액은 6분 동안 2,750 X g에서 원심분리되었고, 상징액은 잔여물의 중량을 1.02 g으로 조정하기 위하여 제거되었다. 그리하여 얻어진 샘플 용액이 완전히 혼합되고 이후 나게오테 (Nageotte) 유형 헤모시토미터에 부어지고, 백혈구는 광학 현미경하에서 백혈구 농도를 측정함으로써, 계수되었다.
결과적으로, 여과 시간은 10.4분이고 백혁구-제거능은 4.45임이 밝혀 졌다. 혈액의 여과후 여과재는 생리학적 식염수로 완전히 세척되고, 0.2% 글루타르알데히드로 고정되고, 이후 동결 건조되었다. 그리하여 혈액의 여과후 처치된 여과재는 주사 전자 현미경에 의해 관찰되고 여기에 부착된 적혈구가 없음을 알아냈다.
실시예 2
약 25 mol% GA 단위 (이후 HGA-25로서 언급됨)를 함유하는 중합체가 실시예 1에서와 같은 합성 방법에 의해 얻어진 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었고 여과기는 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 HGA-25로 도포되었다. 여과재의 표면에 도입된 친수성 염기성 기의 평균 밀도는 7.3 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 10.2 분이고, 백혈구-제거능은 5.24이다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
실시예 3
약 40 mol% GA 단위 (이후 HGA-40으로서 언급됨)를 함유하는 중합체가 실시예 1에서와 같은 합성 방법에 의해 얻어진 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었고 여과기는 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 HGA-40으로 도포되었다. 여과재의 표면에 도입된 친수성 염기성 기의 평균 밀도는 10.6 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 10.9 분이고, 백혈구-제거능은 5.12이다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
실시예 4
약 70 mol% GA 단위 (이후 HGA-70으로서 언급됨)를 함유하는 중합체가 실시예 1에서와 같은 합성 방법에 의해 얻어진 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었고 여과기는 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 HGA-70으로 도포되었다. 여과재의 표면에 도입된 친수성 염기성 기의 평균 밀도는 15.4 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 11.5분이고, 백혈구-제거능은 4.93이다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
비교 실시예 1
중합체는 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 N,N-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 (이후 DE로서 언급됨) 및 HEMA로부터 합성되었다. 얻어진 중합체의 DE 함량은 약 5 mol%이다 (이후 이 중합체는 HDE-5로 언급됨). 여과기를 이 중합체로 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 코팅하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었다. 여과재 표면에 도입된 염기성 기 (디에틸아미노기)의 평균 밀도는 1.8 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 11.3분이고, 백혈구-제거능은 3.41이다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
비교 실시예 2
약 25 mol% DE 단위 (이후 HDE-25로 언급됨)를 함유하는 중합체가 비교 실시예 1에서와 같은 중합화 방법에 의해 얻어지고 여과기가 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 HDE-25로 도포되는 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었다. 여과재의 표면에 도입된 염기성 기의 평균 밀도는 8.1 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 35.7분이고, 백혈구-제거능은 2.84이다. 혈액 여과후 여과재에 부착되어 있는 적혈구가 관찰되었다.
비교 실시예 3
약 40 mol% DE 단위 (이후 HDE-40으로 언급됨)를 함유하는 중합체가 비교 실시예 1에서와 같은 중합화 방법에 의해 얻어지고 여과기가 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 HDE-40으로 도포되는 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었다. 여과재의 표면에 도입된 염기성 기의 평균 밀도는 12.3 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 62.3분이고, 백혈구-제거능은 2.90이다. 혈액 여과후 여과재에 부착되어 있는 대량의 적혈구가 관찰되었다.
비교 실시예 4
중합체는 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 N,N-디에틸아미노-2-히드록시프로필 메타크릴레이트 (이후 DP로서 언급됨) 및 HEMA로부터 합성되었다. 얻어진 중합체의 DP 함량은 약 40 mol%이다 (이후 이 중합체는 HDP-40으로서 언급됨)이다. 여과기를 이 중합체로 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 코팅하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었다. 그리하여, 말단에 친수성 부분을 갖지 않는 친수성 염기성 기는 12.0μeq/m2의 평균 도입 밀도에서 여과기의 표면에 도입되었다. 혈액을 여과하기 위해 필료로 되는 시간은 54.5분이고, 백혈구-제거능은 2.73이다. 혈액 여과후 여과재에 부착되어 있는 대량의 적혈구가 관찰되었다.
비교 실시예 5
중합체 코팅을 갖지 않는 것을 제외하고 실시예 1에서와 같은 여과기를 통하여, 동일한 적혈구 농축액이 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 여과되었다. 결과로서, 혈액 여과 시간은 12.2분이고, 백혈구-제거능은 3.23이다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
표 1은 실시예 1 내지 4 및 비교 실시예 1 내지 5에서 얻어진 결과를 요약한다.
코팅 중합체 친수성 염기성 기또는 염기성 기의 밀도 (μeq/m2) 여과 시간(분) 백혈구 제거능 적혈구 부착
실시예 1 HGA-5 1.7 10.4 4.45 무
실시예 2 HGA-25 7.3 10.2 5.24 무
실시예 3 HGA-40 10.6 10.9 5.12 무
실시예 4 HGA-70 15.4 11.5 4.93 무
비교 실시예 1 HDE-5 1.8 11.3 3.41 무
비교실시예 2 HDE-25 8.1 35.7 2.84 발생
비교실시예 3 HDE-40 12.3 62.3 2.90 발생
비교실시예 4 HDP-40 12.0 54.5 2.73 발생
비교실시예 5 무코팅 (0) 12.2 3.23 무
실시예 5
N-메틸-N-히드록시에틸아미노-2-히드록시프로필 메타크릴레이트 (이후 GM으로서 언급됨)가 실시예 1에서의 GA 합성을 위한 것과 같은 방법에 의해 글리시딜 메타크릴레이트 및 N-메틸-N-히드록시에틸아민으로부터 합성되었다.
중합체는 실시예 1에서와 같은 중합화 방법에 의해 GM 및 HEMA로부터 합성되었다. 얻어진 중합체의 GM 함량은 약 25 mol%이다 (이후 이 중합체는 HGMA-25로서 언급됨). 여과기를 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 이 중합체로 코팅하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었다. 여과재 표면에 도입된 친수성 염기성 기 (N-메틸-N-히드록시에틸아미노기)의 평균 밀도는 7.7 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 11.8분이고, 백혈구-제거능은 4.54이다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
실시예 6
중합체는 실시예 1에서와 같은 중합화 방법에 의해 GA, HEMA 및 메틸메타크릴레이트 (이후 MMA로서 언급됨)로부터 합성되었다. 얻어진 중합체는 산-염기 적정, 핵자기 공명 분광기 및 원소 분석 (이후 이 중합체는 HMGA-20으로서 언급됨) 약 20 mol%의 GA 함량 및 각 40 mol%의 HEMA 및 MMA의 함량을 가지고 있다. 여과기를 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 이 중합체로 코팅하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었다. 여과재 표면에 도입된 친수성 염기성 기의 평균 밀도는 6.5 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 13.4분이고, 백혈구-제거능은 4.87이다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
실시예 7
0.1 mol/L로 조정된 농도의, 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르의 용액에, 티오닐 클로라이드를 냉각하면서 0.13 mol/L의 농도가 될 때 까지 천천히 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 물 및 묽은 황산을 과잉의 티오닐 클로라이드를 분해하기 위하여 냉각하면서 첨가하고, 이후 반응 생성물을 클로로폼으로 추출하였다. 추출액을 포화 수성 소듐 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고 이후 감압하에서 증류하였다. 그리하여, 말단의 히드록시기를 염소 원자로 치환함으로써 형성된 화합물을 합성하였다. N-메틸알릴아민을 순수 에탄올 50 mL에 녹이고 결과의 용액을 냉각시키고, 여기에 상기-언급한 클로리네이티드 화합물 (0.1 mol)을 첨가하고 친수성 부분으로서 에틸렌 옥사이드 사슬 및 염기성 부분으로서 아미노기를 갖는 중합화가 가능한 단량체 (이후 이 단량체를 EA로서 언급됨)를 합성하기 위하여 30분 동안 교반하였다.
중합체는 실시예 1에서와 같은 중합화 방법에 의해 EA 및 HEMA로부터 합성되었다. 얻어진 중합체의 EA 함량은 약 25 mol% 이다 (이후 이 중합체는 HEA-25f로서 언급됨). 여과기를 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 이 중합체로 코팅하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정이 반복되었다. 여과재 표면에 도입된 친수성 염기성 기의 평균 밀도는 6.3 μeq/m2이고, 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 12.1분이고, 백혈구-제거능은 4.07이다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
실시예 8
1.2 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 폴리에스테르 부직포 직물 (5 g)을 6 mL의 메타크릴산을 함유하는 10% 수성 3급 부탄올 용액 (300 mL)에 담궜다. 이 샘플 용액을 부직포 직물의 표면에 메타크릴산을 이식 중합화하기 위해 약 1 kGy의 Υ-선으로 조사하였다. Υ-선으로 조사된 부직포 직물을 실온에서 10분 동안 교반하면서 메탄올로 세척하고 이후 2시간 동안 교반하면서 40oC에서 온수로 세척하였다. 이식 중합화될 이 부직포 직물을 40oC에서 16시간 동안 진공에서 건조하고 이후 0.02 mol/L의 농도로 트리에탄올아민을 함유하는 클로로폼 용액에 담궜다. 황산을 여기에 첨가하고 결과의 혼합물을 6시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상기의 과정에 의해, 에스테르화는 표면에 친수성 염기성 기 (비스(히드록시에틸)아미노기)를 갖는 백혈구-제거용 여과재를 제조하기 위하여 부직포 직물 표면상의 카르복실기 및 트리에탄올아민의 히드록시기 사이에서 일어난다. 여과재의 표면에 도입된 친수성 염기성 기의 밀도는 6.9 μeq/m2이다.
얻어진 여과재는 67 mm X 67 mm의 효과적인 여과 단면적을 갖는 용기로 약 0.20 g/cm3의 충진 밀도에서 3.0 mm의 두께로, 충진되었다. 여과재상에, 이식 중합화가 되어 지지 않을 약 1.8 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 부직포 직물은 여과 기를 생성하기 위해 1.5 mm의 두께로 용기에 충진되었다.
이 여과기구를 사용하여, 동일한 적혈구 농축액이 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 여과되었고 혈액을 여과하기 위해 필요로 되는 시간은 12.3분으로 밝혀졌고, 백혈구-제거능은 4.39이었다. 혈액 여과후 여과재는 부착된 적혈구를 거의 갖지 않았다.
실시예 9
각각 1.8 μm 및 1.2 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 동일한 폴리에스테르 부직포 직물은, 실시예 1에서와 같이, 67 mm X 67 mm의 효과적인 단면적을 갖는 용기에 0.24 g/cm3의 밀도로, 충진되었다. 1.8 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 부직포 직물은 약 0.5 mm의 두께로 혈액 유입구측에 배치되었고, 이 부직포 직물 아래에, 1.2 μm의 평균 섬유 직경을 갖는 부직포 직물이 약 4.7 mm의 두께로 배치되었다. 용기는 HGA-25 중합체의 0.5 중량% 에탄올성 용액으로 채워지고 1분 동안 방치되었다. 이후, 과잉의 용액을 질소 기체로 불어 없애고 용기는 여과 기구를 생성하기 위해 45oC에서 16 시간 동안 진공에서 건조되었다. 이렇게 생성된 여과기구에서 백혈구-제거용 여과재는 표면상에 16.8 μeq/m2의 평균 도입 밀도로 친수성 염기성 기를 갖는다.
혈액-채집후 16시간 동안 실온에서 보존된 CPD-함유 신선한 인간의 전혈 (헤마토크리트 39%)에 함유된 미소 응집체는, 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 제거되었다. 이후, 인간의 전혈 515 g이 0.7 m의 헤드에서 제조된 여과기구의 사용에 의해 여과되었다. 여과를 시작하기 직전의 CPD-함유 신선한 인간의 전혈의 온도는 25oC이다. 혈액 여과 시간 및 백혈구-제거능 이외에, 활성화된 보체 C3a 및 혈액 응고 인자로서 인자 VIII의 양이 측정되었다.
결과로서, 여과 시간은 19.6분이고 백혈구-제거능은 4.18임을 밝혀 내었다. 회수된 용액내의 C3a의 농도 및 인자 VIII의 양은 여과전과 다르지 않았다.
비교 실시예 6
HDE-25 중합체의 0.5 중량% 에탄올성 용액으로 코팅함으로써 얻어지는 것을 제외하고 실시예 9에서와 같은 여과기구를 사용하여, CPD-함유 신선한 인간의 전혈이 실시예 9에서와 같은 방법에 의해 여과되었다. 여과재 표면상에 도입된 염기성 기의 평균 밀도는 18.6 μeq/m2이다.
결과로서, 여과 시간은 24.5분이고 백혈구-제거능은 3.73이었다. 여과전 용액과 비교하여, 회수된 용액내의 C3a의 농도는 약 두배이고 인자 VIII의 양은 약 30% 감소되었다.

Claims (20)

  1. 백혈구-함유 용액으로부터 백혈구를 제거하기 위한 백혈구-제거용 여과재로서, 여기서 상기 여과재는, 적어도 그의 표면상에, 적어도 한개의 비이온성 친수성 부분 및 적어도 한개의 염기성 부분을 함유하는 친수성 염기성 기를 갖고, 여기서 상기 친수성 부분(들)은 상기 염기성 부분(들) 보다 친수성 염기성 기의 말단에 더 가까이 위치한 백혈구-제거용 여과재.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 부분(들)은 친수성 염기성 기의 극단에 위치한 백혈구-제거용 여과재.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 친수성 부분(들)은 히드록시기인 백혈구-제거용 여과재.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 염기성 부분(들)은 2급 아미노기 및/또는 3급 아미노기인 백혈구-제거용 여과재.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 염기성 기들은 히드록시알킬아미노기인 백혈구-제거용 여과재.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 히드록시알킬아미노기의 알킬 부분의 탄소원자의 수가 1 이상 10 이하인 백혈구-제거용 여과재.
  7. 제 1항에 있어서, 여과재의 표면상에 도입된, 한개 이상의 친수성 염기성 기를 갖는 중합화가 가능한 단량체를 갖는 백혈구-제거용 여과재.
  8. 제 1항에 있어서, 여과재의 표면상에 도입된, 한개 이상의 친수성 염기성 기를 갖는 중합화가 가능한 단량체의 단위를 포함하는 중합체를 갖는 백혈구-제거용 여과재.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 중합체가 한개 이상의 친수성 염기성 기를 함유하는 중합화가 가능한 단량체 및 친수성 염기성 기를 함유하지 않는 한개 이상의 그외 다른 중합화가 가능한 단량체의 공중합체인 백혈구-제거용 여과재.
  10. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 백혈구-제거용 여과재, 한개 이상의 친수성 염기성 기를 함유하는 중합화가 가능한 단량체가 (메트)아크릴산 유도체인 백혈구-제거용 여과재.
  11. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 한개 이상의 친수성 염기성 기를 갖는 중합화가 가능한 단량체 또는 한개 이상의 친수성 염기성 기를 갖는 중합화가 가능한 단량체의 단위를 함유하는 중합체가 이식 방법 및/또는 코팅 방법에 의해 도입된 백혈구-제거용 여과재.
  12. 제 1항에 있어서, 친수성 염기성 기를 함유하는 화학종을 여과재를 형성하는 기초 물질의 표면상의 활성기에 결합시킴으로써 여과재의 표면상에 도입된 친수성 염기성 기를 갖는 백혈구-제거용 여과재.
  13. 제 12항에 있어서, 친수성 염기성 기를 함유하는 화학종이 히드록시알킬아민인 백혈구-제거용 여과재.
  14. 제 12항에 있어서, 활성기들이 에폭시기, 카르복실기 및 산 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 한 종류의 기인 백혈구-제거용 여과재.
  15. 제 1 항에 있어서, 단위 표면적 당 도입된 친수성 염기성 기의 밀도가 0.1 μeq/m2이상 1000 μeq/m2미만인 백혈구-제거용 여과재.
  16. 제 1 항에 있어서, 염기성 부분(들)의 수 대 친수성 부분(들)의 수의 비는 0.01 이상 0.5 미만인 백혈구-제거용 여과재.
  17. 적어도 1) 유입구, 2) 제 1항에 따르는 백혈구-제거용 여과재를 포함하는 여과기, 및 3) 배출구를 포함하는 기구를 사용하고, 유입구를 통하여 백혈구-제거용 용액을 도입하고, 및 상기 여과기를 통하여 여과된 용액을 배출구를 통해 회수하는 것을 포함하는 백혈구-함유 용액으로부터 백혈구를 제거하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 백혈구-함유 용액이 1 X 109세포/mL 이상의 농도로 적혈구를 함유하는 적혈구 생성물인 백혈구를 제거하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 적혈구 생성물이 적혈구 농축액인 백혈구를 제거하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 적혈구 농축액이 25 g/L 이하의 혈장 단백질 농도를 갖는 백혈구를 제거하는 방법.
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