CN101622017B - 聚合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含巯基的聚合物在制备用于组织填充的植入物中的用途，其中基体聚合物是多糖。

Description

聚合物的用途
技术领域
本发明涉及聚合物用于医疗和美容目的的组织填充(tissue augmentation)的用途。
发明背景
为填充组织，常使用例如用醚和酯类化合物交联的透明质酸(用二乙烯基砜交联：WO 2006/056204；用醛交联：US 4,713,448；用多官能环氧化物交联：EP 0161887)的聚合物。当将这些化合物植入人体后，会导致炎性反应、过敏反应和异物反应(Parade等，Skinmed.，4(2005)：345-349；Lemperle等，Plast.Reconstr.Surg.，118(2006)：92S-107S)。此类炎性过程会导致活性氧化合物的生成。
将氧活化形成活性氧化合物(自由基和非自由基氧物类)是在细胞过程、自动氧化反应和酶促反应框架范围内的正常代谢过程的一部分。形成活性氧化合物的其它原因为例如：炎性过程、关节和组织损伤及例如紫外辐射、香烟烟雾、射线照射和臭氧的外部环境因素。一般而言，氧化和还原过程存在着平衡。但是如果氧化反应占优势，则会出现氧化应激(氧化条件)。自由基会攻击脂质、蛋白质和DNA而造成损伤。这些损伤可能是导致年龄相关的变化和疾病(例如皮肤的老化、糖尿病、血管疾病和神经变性疾病)的原因。
自由基，例如羟基自由基在许多情况下是共同引起炎性疾病的原因，例如关节的炎性疾病的形成和持续(例如类风湿性关节炎)。在关节炎的情况下，自由基会引起滑液中透明质酸的降解，从而导致滑液粘度降低和润滑作用减弱(Lepperdinger等，Chemistryand Biology of Hyaluronan(2004)：71-82)。
一般而言，泪液含有自由基清除剂(例如半胱氨酸、抗坏血酸及还原的谷胱甘肽)和抗氧化酶(例如乳铁蛋白和溶菌酶)，如此可保护眼部表面不受到自由基(例如羟基自由基)的氧化损伤(Rose等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.217(1998)：397-407)。
通过自由基清除剂除去自由基，可抑制炎性反应。内在的保护功能可防 止活性氧化合物的损伤，此功能由诸如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的酶以及还原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)、铁和铜形成蛋白(例如铁蛋白、白蛋白、乳铁蛋白)而实现。抗坏血酸及其衍生物、生育酚、类视色素是重要的外源性抗氧化剂。大多数低分子量抗炎症药物(例如双氯芬酸(Diclofenac)和吡罗昔康(Piroxicam))也具有自由基清除性质(Aruoma和Halliwell，Xenobiotica 18(1988)：459-470)
透明质酸常用于组织填充，其自身表现出弱的抗炎性作用并且是一种弱的羟基自由基清除剂。为增强透明质酸的抗氧化作用并且减少注射透明质酸后引起的炎性反应，提出了透明质酸与甘露醇的组合应用(WO2004/073759)。然而因为甘露醇可以扩散出透明质酸的储存库(depot)，所以这种应用是不利的。在另一种方法中，将超氧化物歧化酶与透明质酸结合，但使得酶活性降低30％(Sakurai等，Glycoconj J.14(1997)：723-728)。虽然两种方案都增强了透明质酸的抗氧化活性，但是由于透明质酸的再吸收并未减慢，故期望的作用持续时间较短。未改性的透明质酸(即未交联的透明质酸)在植入人体后数小时或数天内便被再吸收。
因此，本发明的目的就是提供用于组织填充的化合物，所述化合物由于其自由基清除性质和与多价金属离子络合(螯合)的性质而具有抗氧化作用，并且同时具有在应用位置停留时间较长的特征。
因此，本发明涉及含巯基的聚合物用于制备组织填充和稳定用植入物的用途，其中该聚合物是多糖，该多糖优选是可生物降解的。此应用优选通过真皮下(subdermal)、真皮内(intradermal)、皮下(subcutaneous)或肌内注射进行。
已发现含巯基的聚合物(即含巯基的、生理上可耐受的(physiologicallytolerable)高分子化合物)特别适用于组织填充，其中这些聚合物同时表现出抗炎/抗氧化保护作用。
因氧化过程导致DNA、蛋白和脂质的损伤，氧化过程在很多疾病中起关键性的作用。氧化过程可分别由外因(例如，诸如辐射(紫外辐射、电离辐射)的环境影响、氧化试剂等)和内因(例如炎症)所引起。
将巯基抗氧化剂直接偶联至聚合物上具有这样的优点：在聚合物的整个停留时间期间抗氧化保护作用得以维持，并且由于二硫键的作用而产生的交联有助于聚合物的稳定性。在图2、图3和图4中示例了通过巯基化而获得的透明质酸的羟基清除性质和抗氧化性质的改善。
发明详述
根据本发明，术语“植入物(implant)”是指可注射的(injectable)制剂，优选是无菌的、流动的、凝胶状的或半固体状的制剂，其可在施用位置或在施用位置附近基本上停留至少数周至数月或甚至数年，直至植入物至少部分降解，优选基本上完全降解。
根据优选的实施方案，含巯基的聚合物的分子量为至少10000克/摩尔，优选为至少25000克/摩尔，特别地为至少50000克/摩尔。
重要的是，当使用聚合物时，与具有基本上较小分子量的迄今为止已知的抗氧化剂相比，该聚合物在活性位置或与其紧邻的位置上直接保持较长的时间，因而本发明含巯基的聚合物的分子量是特别相关的(relevance)。重要的是，分别控制局部氧化过程或阻断或减少局部氧化过程，这是非常有利的。因此，含巯基的聚合物优选具有至少10000克/摩尔的分子量。
在该聚合物中的巯基优选形成分子间和/或分子内二硫键。
若本发明含巯基的聚合物在活性位置或活性位置相邻的位置发挥抗氧化性是重要的，则其形成二硫键的能力是必须的。如图1所示，经还原的含巯基的聚合物可用于还原在过氧化氢的解毒(detoxification)中起决定性作用的谷胱甘肽二硫化物。由于它们的抗氧化性，含巯基的聚合物又抑制了由羟基自由基直接引起的氧化应激，因此，其可防止DAN、脂质和蛋白质的损伤。另外，含巯基的聚合物通过与二价铁离子络合而抑制羟基自由基的形成。这样，可分别阻断或大大降低过氧化氢形成羟基自由基的芬顿反应(Fentonreaction)。
合成了本发明聚合物之后，其所有的巯基优选是以自由的巯基(freethiol-group)存在，如此聚合物低度交联或甚至完全不交联。这允许制备聚合物的单相水溶液，该溶液易于进一步处理，并且允许加入药物赋形剂或药物活性化合物。然后在氧存在时在受控条件下将pH调节至pH 6-10.5的生理pH值，进行交联。不必加入交联剂。对于用于医疗和美容目的的组织填充方面的应用，优选通过二硫键部分交联聚合物。
也可看出与本领域已知的常规的聚合物相比，用于组织填充的含有巯基的通过二硫键交联的聚合物表现出的稳定性高很多。
本发明聚合物可在美容或治疗上使用，由此优选填充(augment)软组织， 特别是皮组织(dermal tissue)、肌组织(muscle tissue)和结缔组织(connectivetissue)。美容皮填充优选用于美容上处理面部深皱纹，特别是鼻唇沟(nasolabial fold)、上唇纹(upperlips fold)、前额纹、眼部和颊部区域的细纹、轻微皮肤不平整(small skin unevenness)和皱缩面颊的面颊增高(building upcheek)。
聚合物中巯基的比例优选地大于20μmol每克聚合物，优选地大于50μmol每克聚合物，特别是大于100μmol每克聚合物。
若聚合物含有至少50μmol巯基每克聚合物，则本发明含巯基的聚合物的抗氧化性尤为突出。
根据本发明，生理上可容忍的且可被巯基修饰的聚合物是合适的。基体聚合物(basis polymer)选自多糖。含巯基的聚合物优选选自：含巯基的透明质酸、含巯基的壳聚糖，并且已证明这些含巯基的聚合物的组合对于本发明的用途是尤为有利的。
这些聚合物中的某些例如巯基化透明质酸早已用作药物中的赋形剂，例如使得更简单地且更有效地将活性物质引入粘液层(参见，例如WO00/25823)。然而，现在意料不到地发现这些聚合物本身表现出药理作用并可用作抗氧化剂。聚合物的巯基能显著增强可能存在于未巯基化的聚合物的抗氧化性，或赋予这些聚合物抗氧化性。
聚合物的选择可影响停留时间。生物聚合物透明质酸和壳聚糖可分别被天然存在于哺乳动物，特别是人中的透明质酸酶和溶菌酶所降解。哺乳动物体内不存在用于降解例如聚丙烯酸或聚丙烯酰胺的合成聚合物的酶，结果只得通过手术将其从体内除去，而生物可降解聚合物在经历至少6、12、24或甚至60个月的时间后被酶降解，从而从体内除去。
本发明使用的聚合物的至少一个巯基优选地源于生理上可容忍的巯基化合物，例如半胱氨酸、半胱胺和N-乙酰基-半胱氨酸，这意味着这些巯基化合物或其衍生物可用于巯基化聚合物。
根据本发明，巯基化可通过所有类型的化学反应完成，通过这些化学反应将巯基化合物与聚合物，特别是水溶性聚合物结合。出于一些原因，使用半胱氨酸及半胱氨酸衍生物用于巯基化是合适的，因为前者一方面是生理上可容忍的，另一方面易于且廉价地获得。半胱氨酸及其衍生物优选通过酰胺键与聚合物结合。另外，本发明聚合物也可通过如下方式制备：在聚合物的 制备过程中，使至少一种单体与巯基(共)聚合，其中所述至少一种单体具有聚合物的自由巯基，这意味着巯基在聚合反应中不直接反应。根据本发明，这样的聚合物，即其中含有至少一种具有该聚合物中的自由巯基的单体的聚合物也是优选的(参见，例如Bernkop-Schnürch，Adv.Drug Deliv.Rev.57(2005)：1569-1582)。
根据应用的位置或活性部位，本发明的植入物使用相应的剂型。其中所需要的辅助物质将各自取决于该剂型，并且为本领域技术人员所熟知(参见，例如Sarfaraz Niazi，″Handbook of Pharmaceutical ManufacturingFormulations″，CRC Press(2004))。
本发明含巯基的聚合物也可皮下或皮内用于真皮填充。在化妆品中，已知的例如透明质酸的聚合物常用作辅助试剂来延缓皮肤衰老的征兆(sign)(皱纹、干燥、失去弹性)，这些征兆与组织中由自由基造成的透明质酸减少有关(参见，Agren等，FreeRadic.Biol.Med.23(1997)：996-1001)。由于本发明含巯基的聚合物(优选为含巯基的透明质酸)具有抗氧化性质，在皮下或皮内应用后，自由基介导的含巯基的透明质酸的降解得以延缓。
在皮下或皮内应用的制剂中，含巯基的聚合物存在的浓度可以为0.001-20％(m/v)，优选为0.01-10％(m/v)。另外，该制剂也可含有通常用于皮下或皮内应用制剂的其它赋形剂，例如缓冲盐、稳定剂、用于调节期望的同渗质量摩尔浓度(osmolality)的赋形剂、用于调节期望的粘度的赋形剂、和用于增强制剂耐受性(tolerance)的赋形剂。成品制剂的同渗质量摩尔浓度和pH优选地在生理范围之内。
优选地将植入物配制为凝胶或水性制剂(aqueous preparation)，优选为单相制剂。
本发明含有至少一种含巯基的聚合物的植入物可配制成多种应用形式。特别有利的是，以水溶液/水性制剂的形式提供该制剂。若植入物以水溶液形式提供，则该水溶液可在期望的位置在皮下、皮内或肌肉内以简单的方式施用。
使用凝胶形式和低粘性水溶液形式或固体制剂形式(也用作活性物质控制释放嵌入物(insert))的聚合物作为植入物用于人体，会引起周围组织的炎性反应。通过本发明含巯基的聚合物所发挥的自由基清除和抗氧化作用，可以缓解或完全消除这些炎性反应。这适合于例如皮内和皮下施用皱纹下注射用 的含巯基聚合物，适合于使用含巯基的聚合物用于括约肌(sphincter)填充，以及适合于植入基于含巯基的聚合物的(半)固体制剂。
已证明本发明聚合物以均质单相水性制剂形式使用是尤为有利的，该制剂在应用后易于分散并且可被存在于应用位置的酶同等缓慢地(equallyslowly)降解。已披露交联的聚合物颗粒，例如在WO 99/31167中制备了仅有两相的制剂，其由颗粒在液态载体介质中的悬浮液组成。因为载体介质被机体吸收相当快速，并且残留颗粒体积明显减少，所以使用这种制剂很难估计填充用植入物的需要量。因此，不得不校正此应用，这使得难于得到满意的结果。
根据优选的实施方案，药剂或植入物另外还包含至少一种活性物质；对于皮肤病的应用，优选的活性物质选自：局部麻醉药(例如利多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、甲哌卡因)、抗真菌药(例如奥莫康唑、克霉唑、联苯卡唑、咪康唑、氟康唑(floconazole)、伊曲康唑、奥昔康唑、芬替康唑、特比萘芬、环吡酮、阿莫罗芬)、抗组胺药、抗过敏剂、抗炎剂、抗生素(例如四环素及其衍生物、褐霉酸、氯霉素、新霉素、杆菌肽、庆大霉素、短杆菌素、莫匹罗星、维吉尼霉素(virginiamycin)、利福昔明及阿米卡星(amicacin))、化疗剂、抗病毒剂、润滑药、皮肤保护剂、创伤治疗剂、局部抗痤疮剂(topical anti-acneagent)及皮质类固醇、非甾体消炎药、治疗痔(hemorrhoid)的药物、局部防腐剂及含碘的药物。另外，植入物中可含有至少一种选自下列的药物赋形剂：缓冲盐、保存剂(preserving agent)、调节期望的同渗质量摩尔浓度的赋形剂、调整期望的粘度的赋形剂、稳定剂、软化剂、包衣材料、助流剂(flow agent)、粘合剂、润滑剂、填料、干燥剂、崩解剂、溶剂、增溶剂及增加制剂耐受性的辅料。
除了本发明含巯基的聚合物及对于特定的剂型可能需要或有利的混合赋形剂外，药物或植入物可分别包含另外的活性物质。活性物质优选地与含有巯基的聚合物混合，其自身可分别具有抗氧化性质或可用于治疗、缓解或预防抗氧化疾病或由氧化应激引起的疾病。抗炎物质或具有抗氧化性质的维生素将在本文以实例的方式说明。
根据本发明优选的实施方案，植入物另外包含至少一种未改性的聚合物。植入物可包含含巯基的聚合物和未改性的聚合物，两者彼此之间的混合比例可不同。根据本发明，将“未改性的聚合物”分别概括为完全未改性的聚合物或改性但不具有任何巯基的聚合物。
根据本发明优选的实施方案，植入物包含含巯基的聚合物的浓度为从0.001至100％重量，优选地为从0.01至90％重量，再更优选地为从0.05至80％重量；其中更优选在浓度为0.1至20％重量，或甚至最优选为0.1至10％重量时给药。
本发明植入物可完全由含巯基的聚合物组成，或其可以与赋形剂、载体和药物活性物质混合。
由于本发明聚合物中含有巯基，该聚合物具有抗氧化性质。
根据本发明优选的实施方案，待填充的组织选自：皮肤组织、肌肉组织和结缔组织。
本发明又一方面涉及用于组织填充的植入物，其包含至少一种以上定义的含巯基聚合物。
本发明还一方面涉及皮肤的美容护理的方法，以及延缓和/或预防皮肤衰老的方法，在这些方法中，在皮下和/或皮内施用以上定义的含巯基的聚合物。
含巯基的聚合物可用于皮肤的美容护理以及用于延缓皮肤衰老。诸如透明质酸等的聚合物是已知的并且常用于美容的辅助药剂，例如用于在皱纹下注射和注射入唇(lip)中。为此，通常使用机体降解很慢的长链分子粘性凝胶。在进一步的过程中，以紫外光破坏聚合物，按摩至皮肤中，随后以激光处理，由此按摩入的聚合物片段再与皮肤中的大分子起反应。这些聚合物被用作胶原的替代品。
聚合物尤其是透明质酸的美容应用，会导致局部明显的副作用，例如基于氧化应激的皮疹和皮肤红化。现在发现当应用含巯基的聚合物时，可完全预防所述副反应或大幅降低副反应。
附图简述
将通过下列实施例和图更详细地说明本发明，当然并不限制本发明。
图1示出了含巯基的聚合物的抗氧化活性机理的示意图。
图2示出了0.1％(m/v)巯基化透明质酸水溶液与未改性的聚合物相比，对羟基自由基的氧化作用的抑制(n≥3；±SD)。
图3示出了不同改性程度的0.1％(m/v)巯基化透明质酸水溶液(200μM的 巯基每克聚合物和70μM的巯基每克聚合物)与未改性的透明质酸相比，对羟基自由基的氧化作用的抑制(n≥4；±SD)。
图4示出了0.1％(m/v)巯基化透明质酸水溶液与未改性的聚合物相比，体外抑制猪角膜脂质的氧化(n≥3；±SD)。
实施例
实施例1：本发明含巯基的聚合物抑制羟基自由基的氧化作用。
以脱氧核糖测试法评价本发明含巯基的聚合物的羟基自由基清除性质(Halliwell等，Food Chem.Toxicol.33(1995)：601-617)。在此测试系统中，由攻击脱氧核糖的铁离子生成羟基自由基。所得降解产物与硫代巴比土酸反应生成粉红色试剂，并测量该试剂的吸收。通过此方法，本发明含巯基的聚合物的自由基清除性质和络合性质均得到测试。
使用脱氧核糖测试法，也评价本发明含巯基的聚合物的自由基清除性质和络合性质与其浓度和改性程度的依赖关系。本发明含巯基的聚合物甚至在低浓度下仍然表现出它们的抗氧化活性，这是重要的，因为以这种方式-结合这些含巯基的聚合物的延长的停留时间-可获得长效作用。另外，在用于眼部、关节内、皮内或皮下应用的制剂中，仅可以在相对较低的起始浓度使用高分子聚合物化合物，否则，由于它们的高粘度使得不再确保最优的耐受性。
对于此测试，聚合物溶液是新鲜配制的：将聚合物溶于pH为7.4的磷酸盐缓冲液中，使得聚合物在整个样品溶液中的最终浓度为0.1％(m/v)。如果需要，通过滴加NaOH调节样品溶液pH至7.4。
将不含聚合物的pH为7.4的磷酸盐缓冲液作为对照。向0.6ml的样品溶液中，首先加入0.1毫升10mM的2-脱氧-D-核糖溶液。
在加入0.1ml新制的10mM硫酸亚铁(FeSO4)溶液之后，立即将该样品中在37℃温育120分钟。通过加入0.5毫升2.5％(v/v)的三氟乙酸终止反应。在加入0.2毫升1％(m/v)的硫代巴比土酸后，将样品在95℃温育20分钟用于显色。然后将该样品冷却至室温并离心5分钟。将一等分样品溶液转移至微光度计比色皿中，并测量在532nm的吸收值。
本发明聚合物的抗氧化性质以脱氧核糖氧化抑制率的形式计算：
氧化抑制率％＝(1-(As/Ac))×100，其中As是样品的吸收值，Ac是对照 的吸收值。
在图2和图3中说明了结果。在每一情况下，y轴说明了聚合物对羟基自由基的氧化作用的抑制率(以百分率计)。所示值是至少3次重复试验的平均值±标准偏差。如图2所示，通过共价结合巯基化合物，透明质酸的抗氧化作用可显著增强。在图3中通过巯基化透明质酸的实例说明了，本发明聚合物的抗氧化作用对巯基化合物的改性程度的依赖关系。因此，改性程度为200μM巯基每克聚合物的巯基化透明质酸的抗氧化作用高于改性程度为70μM巯基每克聚合物的巯基化透明质酸。
实施例2：含巯基的聚合物抑制皮肤中的脂质过氧化。
通过体外测试，评价了含巯基的化合物抑制真皮(dermis)脂质氧化的能力。由例如紫外辐射所引起的细胞内脂质的过氧化会导致人皮肤/真皮的损伤。
通过此方法，测试了含巯基的聚合物的自由基清除性质和络合性质(Halliwell等，Food Chem.Toxicol.33(1995)：601-617)。在此体外测试系统中，通过加入铁离子和加热而使脂质过氧化加速。氧化的脂质片段(TBARS，硫代巴比土酸的反应性物质)与硫代巴比土酸反应生成粉红色试剂，测量此试剂的吸收。
以等渗磷酸盐缓冲溶液配制新鲜的聚合物溶液，使得聚合物在整个样品溶液中的最终浓度为0.05％(m/v)。通过滴加NaOH调节样品溶液pH至7.4。pH为7.4的等渗磷酸盐缓冲液用作对照。向这些样品中加入100mg猪真皮。在加入0.3ml新制20mM的FeSO4溶液后，将该样品在95℃温育60分钟。通过加入0.3毫升20％(v/v)的三氟乙酸终止反应。在加入0.3毫升1％(m/v)的硫代巴比土酸后，将样品在95℃再温育20分钟并冷却至室温、离心。将一等分样品溶液转移至微光度计比色皿中，并测量在532nm的吸收值。
根据下式计算脂质过氧化的抑制率：
氧化抑制率％＝(1-(As/Ac))×100，其中As是样品的吸收值，Ac是对照的吸收值。
图4说明了结果。在y轴上，各个聚合物的氧化抑制率以％绘制。所示的值是3次重复试验的平均值+标准偏差。从这些研究可清楚地看出由于它们的自由基清除性质、络合性质以及由此具备的抗氧化性质，含巯基的聚合物能显著减少由炎性反应所引起的脂质氧化。
实施例3：本发明含巯基的聚合物在真皮内的应用：
制备用于真皮内应用的下述制剂：将2克含巯基的透明质酸溶于无菌的等渗磷酸盐缓冲液中，搅拌从而形成部分交联的聚合物，装入注射器中并灭菌。将0.1ml的所述制剂真皮内注射入家兔背部区域。该应用产生了微小的局部刺激，并在一天后消失。由含巯基的透明质酸形成的储存库在整个两周的测试阶段中都可触到。
实施例4：制备用于真皮填充的在皮下和真皮内使用的制剂：
如下制备在皮下和真皮内使用的制剂：在无菌和无氧条件下，将1克无菌含巯基的透明质酸溶于100毫升pH为7.4的无菌磷酸盐缓冲液中。通过加入NaCl来调节此制剂的同渗质量摩尔浓度，并得到同渗质量摩尔浓度在200和400毫渗透压摩尔/千克(mosmol/kg)之间的溶液。将该溶液装入到烧瓶中并气密包装。
实施例5：用于瘢痕组织(scar tissue)填充的制剂：
如下制备制剂：在无菌条件下将3克无菌的含巯基的透明质酸溶于100毫升pH为7.4的无菌磷酸盐缓冲液中，并部分交联。随后，加入NaCl来调节同渗质量摩尔浓度，从而使得溶液的同渗质量摩尔浓度在200和400毫渗透压摩尔/千克之间。将该溶液装入烧瓶中并气密包装。
实施例6：用于填充肛门和尿道括约肌的制剂：
为防止肛门失禁，含巯基的聚合物通过在肛管中支持自然发生的缓冲而用于填充肛门内括约肌。相同的制剂也用于填充尿道括约肌(见美国专利5,785,642)。失禁是一种常见的症状，特别是生育之后骨盆底显著削弱的妇女来说更是如此。如果常规的方法不能加强骨盆底肌肉，则注射用于填充尿道的物质是一种好的选择。
如下制备用于填充括约肌的制剂：在无菌条件下，将5克无菌含巯基的壳聚糖溶于100毫升pH为6.5的无菌硼酸盐缓冲液中，并部分交联，通过加入氯化钠调节同渗质量摩尔浓度至200至400毫渗透压摩尔/千克。将该溶 液装入注射器中。
实施例7：单相交联的含巯基的透明质酸制剂及包含交联的透明质酸颗粒的制剂的酶促降解：
在此实施例中进一步说明了含巯基的聚合物，特别是含巯基的透明质酸的优势。含巯基的透明质酸及市售的包含交联的透明质酸颗粒的制剂可被透明质酸酶消化。在两种情况下，透明质酸均被降解，对于含巯基的透明质酸，其降解与未改性的透明质酸是相当的，并且所形成的片段的分子量高于含交联透明质酸的颗粒的片段的分子量。此结果来自这样的事实：二硫键未被酶降解，其次交联度比交联的透明质酸颗粒中的交联度高很多。因此，本发明交联的含巯基的透明质酸与交联的透明质酸颗粒相比，在应用位置保留的时间长。

Claims (19)

1.含巯基的聚合物在制备组织填充用植入物中的用途，其中基体聚合物是多糖。
2.权利要求1的用途，其特征在于含巯基的聚合物的分子量为至少10,000g/mol。
3.权利要求1的用途，其特征在于含巯基的聚合物的分子量为至少25,000g/mol。
4.权利要求1的用途，其特征在于含巯基的聚合物的分子量为至少50,000g/mol。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其特征在于聚合物中的巯基形成分子间和/或分子内二硫键。
6.权利要求1的用途，其特征在于聚合物中巯基的比例大于20μmol每克聚合物。
7.权利要求1的用途，其特征在于聚合物中巯基的比例大于50μmol每克聚合物。
8.权利要求1的用途，其特征在于聚合物中巯基的比例大于100μmol每克聚合物。
9.权利要求1的用途，其特征在于含巯基的聚合物选自：含巯基的透明质酸、含巯基的壳聚糖以及这些聚合物的组合。
10.权利要求1的用途，其特征在于所述聚合物的巯基优选源自半胱氨酸、半胱胺或N-乙酰基-半胱氨酸。
11.权利要求1的用途，其特征在于所述植入物以凝胶或水性制剂提供。
12.权利要求11的用途，其特征在于所述植入物以单相制剂提供。
13.权利要求1的用途，其特征在于所述植入物另外包含壳聚糖和/或透明质酸。
14.权利要求1的用途，其特征在于所述植入物还另外包含至少一种活性物质和/或至少一种药物赋形剂，所述活性物质优选选自：消炎药、抗风湿药、镇痛药、抗感染药、抗病毒药、抗生素、抗真菌药、防腐剂、化疗剂、解痉药、维生素、细胞抑制剂、局部麻醉剂、抗过敏剂、抗组胺药、抗炎药、抗静脉曲张药、治疗痔的药物、处理皮肤的治疗药物、妇科用药、眼科用药、泌尿外科用药、鼻科用药和耳科用药，所述药物赋形剂优选选自：缓冲盐、保存剂、调节期望的同渗质量摩尔浓度的赋形剂、调节期望的粘度的赋形剂、稳定剂、软化剂、包衣材料、助流剂、粘合剂、润滑剂、填料、干燥剂、崩解剂、溶剂、增溶剂及增加制剂相容性的赋形剂。
15.权利要求1的用途，其特征在于植入物包含含巯基的聚合物的浓度为0.001至100％重量。
16.权利要求1的用途，其特征在于植入物包含含巯基的聚合物的浓度为0.01至90％重量。
17.权利要求1的用途，其特征在于植入物包含含巯基的聚合物的浓度为0.05至80％重量。
18.权利要求1的用途，其特征在于待填充的组织选自：皮组织、肌肉组织和结缔组织。
19.植入物，其包含至少一种在权利要求1-10及权利要求14的任一项中定义的含巯基的聚合物。
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