CN101575357A - 一种三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd的制备方法 - Google Patents
一种三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种能够适应工业化生产要求，环保、简便、快速制备三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和/或Rd的方法。该方法以三七提取物、三七总皂苷或三七皂苷中间体为起始原料，采用制备型反相高效液相色谱法以乙醇－水系统为流动相进行等度或梯度洗脱，所述乙醇－水系统为30％－80％(v/v)的乙醇－水溶液。该方法具有工艺简单、无污染、成本低和纯度高，其产品纯度均在97％以上的优点。
Description
技术领域
本发明涉及中药有效成分的制备方法，具体涉及三七中皂苷类成分的制备方法。
背景技术
三七为五加科植物三七[Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen]的干燥根，为我国名贵中药，其主要有效成分为皂苷类化合物。据统计，迄今已从三七中分离得到50余种达玛烷型的三萜皂苷，其中以三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd为主要成分。三七总皂苷对血液系统、神经系统、心血管系统、免疫系统和代谢方面等均具有广泛的药理活性[参见，“中药药理与应用(第二版)”，王浴生、邓文龙、薛春生主编，第598-606页，人民卫生出版社，北京，1998年]。但是，不同皂苷的药理作用各有差异，有的甚至截然相反，例如人参皂苷Rg1能促进血管新生，而人参皂苷Rb1则发挥其抑制作用[参见，Sengupta S，Toh SA，Sellers LA等，Circulation，2004，110，1219-1225]。因此，皂苷单体的开发及其应用潜力巨大。
三七、人参(P.ginseng)和西洋参(P.quinquefolium)同为人参属植物，化学成分上具有相似性，均含有人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd，而三七皂苷R1为三七中特有的成分。其中除人参皂苷Re外，其余四种皂苷以三七中含量最高(见表1)[参见，Wan JB，Li SP，Chen JM等，J.Sep.Sci.2007，30，825-832]。因此，选择三七作为原料进行上述皂苷分离制备是合理的、可行的。
表1：三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd在三七、人参和西洋参中的含量(mg/g)
| 三七皂苷R1 | 人参皂苷Rg1 | 人参皂苷Re | 人参皂苷Rb1 | 人参皂苷Rd | |
| 三七(n＝18) | 8.74 | 39.11 | 6.56 | 31.71 | 10.77 |
| 西洋参(n＝16) | - | 4.75 | 13.1 | 21.998 | 5.88 |
| 人参(n＝20) | - | 3.20 | 1.65 | 1.88 | 1.35 |
三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、Rg1和Re现已广泛应用于三七、人参、西洋参及其相关制品的质量控制中。中国药典规定三七、三七片的含量测定指标为三七皂苷R1、人参皂苷Rb1和Rg1[参见，“中华人民共和国药典2005版”，国家药典委员会，P10-11，P323，化学工业出版社，北京，2005年]；人参、红参、西洋参的质量控制指标为人参皂苷Rg1、Rb1和Re[参见，“中华人民共和国药典2005版”，国家药典委员会，P7-8，P105，P87，化学工业出版社，北京，2005年]；人参叶为人参皂苷Rg1和Re[参见，“中华人民共和国药典2005版”，国家药典委员会，P8，化学工业出版社，北京，2005年]。因此，在检验和分析上述中药质量时，需要大量的化学标准品。除此之外，人参属其它植物均有较为类似的化学成分，这些植物包括越南人参(P.vietnamensis)、竹节参(P.japomicus)、姜状三七(P.zingiberensis)和屏边三七(P.stipuleanalus)等[参见，Zhu S，Zou K，Fushimi H等，Planta Med.2004，70，666-667]。上述中药的质量控制和药理研究大多集中在皂苷类成分，因此市场上对于三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd有着巨大的需求量。
由于分离工艺的制约，传统工艺利用反复柱色谱进行三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd的分离制备，需要大量使用甲醇、氯仿和乙酸乙酯等有机溶剂，不仅费时、费力、效率低下、操作困难、生产成本过高，而且易造成环境污染，使用的溶剂不便于回收利用。近年来，有人将高速逆流色谱技术应用于三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd的分离制备[参见，Cao XL，Tian Y，Zhang TY等，J.Liq.Chromatogr.Rel.Technol.2003，26，1579-1591；Du Q，Jerz G，Waibel R等，J Chromatogr A.2003，1008，173-80]，但利用反相色谱法同时分离制备上述皂苷尚未见报道。虽然在人参皂苷的分析上，一般亦采用反相高效液相色谱法，然而为了分开人参皂苷Rg1和Re，需要使用低比例的乙腈，使整个分析时间大大的延长，不利于皂苷的分离制备[参见，Wan JB，Lai CM，Li SP等，J.Pharm Biomed Anal.2006，41，274-279]。
发明内容
因此，本发明目的在于提供一种能够适应工业化生产要求，环保、简便、快速制备三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和/或Rd的方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种采用反相高效液相色谱制备三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和/或Rd的方法，该方法包括采用乙醇-水系统为流动相进行洗脱，所述乙醇-水系统为30％-80％(v/v)的乙醇-水溶液，所述洗脱为等度或梯度洗脱。
上述反相高效液相色谱分离的样品为三七提取物、三七总皂苷或三七皂苷中间体，其中所述三七提取物为三七药材经40％-95％(v/v)乙醇渗漉提取、热回流提取、超声提取或加压溶剂提取而得的提取物。所述三七皂苷中间体为原人参三醇型皂苷或原人参二醇型皂苷，原人参三醇型皂苷主要包含三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和Re，原人参二醇型皂苷主要包含人参皂苷Rb1和Rd。
当所述分离的样品为三七提取物或三七总皂苷时，洗脱步骤为以30％～60％(v/v)乙醇-水系统洗脱至三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和Re的洗脱峰出现，再将流动相切换为50％～80％(v/v)乙醇-水系统。当所述分离样品为原人参三醇皂苷时，所述洗脱步骤为以30％～60％(v/v)乙醇-水系统进行等度或梯度洗脱。当所述分离样品为原人参二醇皂苷时，所述洗脱步骤为以50％～80％(v/v)乙醇-水系统进行等度或梯度洗脱。上述反相高效液相色谱的流速优选为6.0ml/min；以C18反相键合硅胶为固定相。
上述方法还包括在203nm下进行检测并分别收集三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd的洗脱峰，以及将收集的溶液减压挥去溶剂后，真空冷冻干燥制得冻干粉。
采用反相高效液相色谱制备三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和/或Rd的方法包括以下具体步骤：
直接将三七提取物、三七总皂苷或三七皂苷中间体(原人参三醇皂苷或原人参二醇皂苷)应用于制备型反相高效液相色谱，以C18反相键合硅胶为固定相，乙醇-水系统为流动相进行洗脱，203nm下检测，流速6.0ml/min，分别收集三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd的洗脱峰，以上所述乙醇-水系统流动相具体参数为：
①中间体原人参三醇皂苷：等度或梯度洗脱，30％～60％乙醇-水系统(v/v)。
②中间体原人参二醇皂苷：等度或梯度洗脱，50％～80％乙醇-水系统(v/v)。
③三七提取物或三七总皂苷：A相：30％～60％乙醇-水系统(v/v)；B相：50％～80％乙醇-水系统(v/v)，按梯度进行系统洗脱。首先是100％A相，待三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和Re的洗脱峰出来之后，流动相切换为100％B相。
其中三七提取物制备过程如下：三七药材粉末，使用40％～95％(v/v)乙醇-水渗漉提取、热回流提取、超声提取或加压溶剂提取后，减压回收溶剂得提取物。
合并各皂苷的洗脱液，减压挥去溶剂，真空冷冻干燥即得三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd单体化合物的冻干粉。经HPLC分析，203nm检测，按色谱归一化法计算，其纯度均在97％之上。
本发明在实验过程中进行了色谱参数的优化，这些参数包括流动相种类、流动相配比，流速及上样量。由于人参皂苷Rg1和人参皂苷Re在反相液相上的保留时间最为接近，故使用两者的分离度为评价指标进行参数的优化。流动相考察了乙腈-水、甲醇-水和乙醇-水系统，结果表明乙醇-水系统最适合应用于三七中上述皂苷的分离制备(见图2)。对于流动相配比，同时考察了不同浓度的乙腈-水、甲醇-水和乙醇-水系统对分离度的影响，结果表明，使用不同浓度的乙腈-水或甲醇-水系统均难以得到较佳的分离度，而30％～60％(v/v)乙醇-水系统能较好的分离人参皂苷Rg1和人参皂苷Re，故本发明使用乙醇-水系统作为流动相。在对流速的考察过程中，发现流速越低，分离度越高，但所使用的时间越长(见图3)，故选取适中的流速为6.0ml/min，既保证分离效果，又能兼顾分离时间。上样量对分离效果也有着明显的影响(见图4)，不同的色谱柱其载药量不同，应根据色谱柱的规格进行上样量的考察。
本发明采用的技术方案具有如下的优点：
①工艺简单，生产周期短。由于三七中人参皂苷化学结构相似，极性相近，以往的方法所得的产品纯度较低，如需进一步分离，还得靠制备性高效液相，分离工艺复杂，生产周期较长。一般情况，柱层析需要数周甚至数月的时间，而本发明优选分离参数，尤其是分离使用的溶剂系统，直接使用反相液相色谱法，使之能从提取物或市售的三七总皂苷中同时分离得到三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd，单次分离在60min之内，生产周期大为缩短。
②环保、成本低。一般人参皂苷的分离，多使用甲醇、氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂，不仅对生产人员的健康造成威胁，而且对环境产生一定程度的污染。本工艺全程仅仅使用乙醇和水两种溶剂，无毒、环保，终产品亦无需作其它有机溶剂的检查，真正实现环保、无污染生产。乙醇-水溶剂回收后，根据不同浓度的密度对应值进行勾兑，可重新进行使用，不需要新增溶剂分离设备，而且大孔吸附树脂和反相分离材料通过一定方式处理后，亦可重复利用，大大减低生产成本。
③纯度高。传统反复柱层析的方法得到的单体纯度较低且差异很大，往往需要进一步纯化，而利用本发明工艺生产的人参皂苷纯度均达97％以上，高于一般定性鉴别的对照品纯度95％。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明，其中：
图1为本发明的工艺路线图；
图2为表示不同溶剂系统对分离效果的影响的色谱图，其中(A)：乙腈-水系统；(B)：甲醇-水系统；(C)乙醇-水系统。1：三七皂苷R1；2：人参皂苷Re；3：人参皂苷Rg1；
图3为表示不同流速对分离效果及分离时间的影响的曲线图；
图4为表示不同上样量对分离效果的影响的色谱图，其中(A)：原人参三醇型皂苷50mg；(B)：原人参三醇型皂苷40mg；(C)原人参三醇型皂苷30mg。1：三七皂苷R1；2：人参皂苷Re；3：人参皂苷Rg1；
图5为市售三七总皂苷的制备型高效液相色谱图及产品纯度检测的分析型高效液相色谱图。
图6为原人参三醇型皂苷的制备型高效液相色谱图及产品纯度检测的分析型高效液相色谱图。
图7为原人参二醇型皂苷的制备型高效液相色谱图及产品纯度检测的分析型高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
三七药材粉末200g，用70％乙醇1000ml超声提取，提取时间2h，重复三次合并提取液，真空挥发溶剂得提取物。上述提取物充分地溶于200ml40％(v/v)乙醇-水中。将上述提取物的溶液应用于制备型反相高效液相色谱，以Alltima C 18(250×22mm，10μm)为色谱柱，203nm检测，流速6.0ml/min，40％(v/v)乙醇-水系统(A相)和60％(v/v)乙醇-水系统(B相)为流动相进行梯度洗脱，洗脱程序如表2所示，分别收集三七皂苷R1、人参皂苷Re、Rg1、Rb1和Rd的洗脱峰。
表2梯度洗脱程序
| 时间(min) | A相 | B相 |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 100 | 0 |
| 24 | 0 | 100 |
| 60 | 0 | 100 |
合并各人参皂苷的收集液，减压挥去溶剂，真空冷冻干燥即得三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd单体化合物的冻干粉。三七提取物的制备型高效液相色谱图，及产品纯度检测的分析型高效液相色谱图，均与图5极为类似。
实施例2
取市售三七总皂苷20g，充分地溶于200ml纯水中，将上述提取物的溶液应用于制备型反相高效液相色谱，以Alltima C18(250×22mm，10μm)为固定相，203nm检测，流速6.0ml/min，40％(v/v)乙醇-水系统(A相)和60％(v/v)乙醇-水系统(B相)为流动相进行梯度洗脱，洗脱程序如表2所示，分别收集三七皂苷R1、人参皂苷Re、Rg1、Rb1和Rd的洗脱峰(见图5)。
合并各人参皂苷的收集液，减压挥去溶剂，真空冷冻干燥即得三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd单体化合物的冻干粉。
实施例3
三七药材粉末200g，用70％乙醇1000ml超声提取，提取时间2h，重复三次合并提取液，真空挥发溶剂得提取物。上述提取物充分地溶于200ml水中，应用于500g D-101大孔吸附树脂，先用3000ml的纯水进行洗脱，后用30％(v/v)乙醇-水6000ml进行洗脱，最后用3000ml 80％(v/v)乙醇-水进行洗脱分别合并30％和80％乙醇-水洗脱液，减压挥去溶剂，真空冷冻干燥，得到中间体三七原人参三醇型皂苷和原人参二醇型皂苷。
将上述分离得到的原人参三醇型皂苷应用于制备型反相高效液相色谱，以Alltima C18(250×22mm，10μm)为固定相，40％(v/v)乙醇-水系统为流动相进行等度洗脱，203nm检测，流速6.0ml/min，分别收集三七皂苷R1、人参皂苷Re和Rg1的峰(见图6)。
将上述分离得到的原人参二醇型皂苷应用于制备型反相高效液相色谱，以C18为固定相，60％(v/v)乙醇-水系统为流动相进行等度洗脱，203nm检测，流速6.0ml/min，分别收集人参皂苷Rb1和Rd的峰(见图7)。
合并各人参皂苷的收集液，减压挥去溶剂，真空冷冻干燥即得三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd单体化合物的冻干粉。
实施例4
取市售三七总皂苷20g，充分地溶于200ml纯水中，应用于500g D-101大孔吸附树脂，先用3000ml的纯水进行洗脱，后用30％(v/v)乙醇-水6000ml进行洗脱，最后用3000ml 80％(v/v)乙醇-水进行洗脱分别合并30％和80％乙醇-水洗脱液，减压挥去溶剂，真空冷冻干燥，得到中间体三七原人参三醇型皂苷和原人参二醇型皂苷。
将上述分离得到的原人参三醇型皂苷应用于制备型反相高效液相色谱，以Alltima C18(250×22mm，10μm)为固定相，40％(v/v)乙醇-水系统为流动相进行等度洗脱，203nm检测，流速6.0ml/min，分别收集三七皂苷R1、人参皂苷Re和Rg1的峰(与图6极为类似)。
将上述分离得到的原人参二醇型皂苷应用于制备型反相高效液相色谱，以C18为固定相，60％(v/v)乙醇-水系统为流动相进行等度洗脱，203nm检测，流速6.0ml/min，分别收集人参皂苷Rb1和Rd的峰(与图7极为类似)。
合并各人参皂苷的收集液，减压挥去溶剂，真空冷冻干燥即得三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd单体化合物的冻干粉。
Claims (14)
1.一种采用反相高效液相色谱制备三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和/或Rd的方法，其特征在于，所述方法包括采用乙醇-水系统为流动相进行洗脱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙醇-水系统为30％-80％(v/v)的乙醇-水溶液。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述洗脱为等度或梯度洗脱。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述反相高效液相色谱分离的样品为三七提取物、三七总皂苷或三七皂苷中间体。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述三七提取物为三七药材经40％～95％(v/v)乙醇渗漉提取、热回流提取、超声提取或加压溶剂提取而得的提取物。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述三七皂苷中间体为原人参三醇型皂苷或原人参二醇型皂苷。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述原人参三醇型皂苷主要包含三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和Re；所述原人参二醇型皂苷主要包含人参皂苷Rb1和Rd。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述分离的样品为三七提取物或三七总皂苷，所述洗脱步骤为以30％～60％(v/v)乙醇-水系统洗脱至三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和Re的洗脱峰出现，再将流动相切换为50％～80％(v/v)乙醇-水系统。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述分离样品为原人参三醇皂苷，所述洗脱步骤为以30％～60％(v/v)乙醇-水系统进行等度或梯度洗脱。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述分离样品为原人参二醇皂苷，所述洗脱步骤为以50％～80％(v/v)乙醇-水系统进行等度或梯度洗脱。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述反相高效液相色谱的流速为6.0ml/min。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，所述反相高效液相色谱以C18反相键合硅胶为固定相。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在203nm下进行检测并分别收集三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和/或Rd的洗脱峰。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将收集的溶液减压挥去溶剂后，真空冷冻干燥制得冻干粉。
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