CN101454300B - 固定的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮 - Google Patents
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Abstract
本发明提供因为难以从附着的基材上浸出而用作抗微生物剂的新型固定的抗微生物1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌(BIT/ZnO)复合物。本发明也涉及制备BIT/ZnO复合物的方法、由新方法制备的BIT/ZnO复合物、使用BIT/ZnO复合物抑制基材表面的微生物生长或降低细菌水平的方法以及用BIT/ZnO复合物处理以防止微生物攻击的基材。本发明还涉及含有用氧化锌固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的组合物。
Description
发明背景
发明领域
本发明提供因为难以从附着的基材上浸出而用作防腐剂的新型固定的抗微生物1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物。本发明也提供具有抗微生物保护的基材，包括加工过程中需要高温的基材，例如但不限于：粉末涂料、复合木料和塑料如聚氯乙烯(PVC)、低密度聚乙烯(LDPE)、低密度聚乙烯泡沫、增塑溶胶和聚氨酯。
相关领域描述
与水汽接触的许多材料易于遭受各种微生物，包括真菌、酵母、藻类和细菌的破坏性攻击。因此，非常需要一种经济有效的方式来保护这类材料在较长时间内不被破坏。通常需要这类保护的市售材料包括例如：塑料、木材、木制品、复合木料、塑料-复合木料、模塑塑料、建筑材料、纸张、玩具(toy)、涂料、蛋白质基材料、淀粉基组合物、墨水、乳液、树脂、灰泥、混凝土、石头、木材粘合剂、填缝剂、密封剂、皮革、皮革制品、肥皂纸、包装材料、纺丝油剂、织物、绳索、地毯底布、电绝缘体、医疗器械等。
除了保护市售材料免受这种破坏外，也需要抑制微生物在市售材料表面上生长，以维持例如医院、病房、高级护理机构、食品加工场所、飞机、火车、公交车等的卫生环境。
没有一种抗微生物化合物能提供对所有微生物的防护或适用于所有应用。除功效方面的限制外，其它限制包括化合物稳定性、物理特性、毒理特性、管制因素、经济因素和环境关切。适合许多应用的抗微生物剂可能不适合其它应用。因此，需要开发能在各种应用中和各种条件下保护市售材料免受微生物破坏并抑制市售材料表面上的微生物生长的新型抗微生物组合物。
广泛使用的抗微生物剂是1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)。需要工业杀菌剂来防止水基技术体系如矿石灰泥、聚合物乳液、墨水、油漆、灰泥、粘合剂等的微生物损坏时，BIT和其水溶性碱金属盐常常是可选择的生物杀灭剂。(参见例如，W.Paulus“Dictionary of Microbicides for the Protection of Materials”(用于保护材料的杀微生物剂词典)第664-666页(2005)，多德雷赫特的施普林格出版社(Springer，Dordrecht))。
BIT和其盐主要用于液体体系，如涂料工业(油漆、清漆等)。BIT和其盐几乎排他性地用作“罐内”防腐剂，以便在施用前和施用期间油漆装在容器中时保护液体油漆。施涂于基材后，因为BIT容易从干燥的涂料膜中浸出，所以不采用BIT来防止涂料的微生物生长。
美国专利3,065,123公开将1，2-苯并异噻唑啉-3-酮加入水性介质中，以保护水性介质不受微生物感染。美国专利4,150,026公开了具有杀细菌、杀真菌和杀藻特性的3-异噻唑啉酮的金属盐复合物。美国专利4,188,376公开了适用于间接食品接触应用和水基油漆罐内防腐的生物杀灭性组合物，其含有1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的碱金属盐在醇、二醇或水溶剂中的溶液。美国专利4,871,754公开了使用1，2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐的水性制剂来保护水溶液免受微生物感染的应用。
有效用作膜防腐剂的抗微生物性化合物，如
3-碘代-2-丙炔基氨基甲酸丁酯组合物会保留在干燥涂料中，从而可继续防止涂料中的微生物生长。
主要对真菌和霉菌有效。因此，需要不会由于蒸发或浸出随时间失效的具有BIT毒理特性的抗菌膜防腐剂。(参见W.Lindner，“Chemisch-physikalisches Verhalten von Konservierungsmittel inBeschichtungsstoffen”(1998)Expert Verlag，Bd 509，W.Lindner，“Directoryof Microbicides for the Protection of Materials”(用于保护材料的杀微生物剂目录)(2005)，W.Paulus(编)施普林格出版社)。
发明概述
本发明提供用作难以从附着的基材上浸出的抗微生物剂的新型固定的抗微生物1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌(BIT/ZnO)复合物。本发明也涉及制备BIT/ZnO复合物的方法、由新方法制备的BIT/ZnO复合物、使用BIT/ZnO复合物抑制基材表面的微生物生长或降低细菌水平的方法以及用BIT/ZnO复合物处理以防止微生物攻击的基材。本发明还涉及含有用氧化锌固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的组合物。
附图简要说明
图1显示1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)的红外光谱。
图2显示氧化锌(ZnO)的红外光谱。
图3显示BIT/ZnO复合物的红外光谱。
图4显示BIT/Li盐的红外光谱。
发明详述
申请人发现，通过与有效固定量的氧化锌(ZnO)混合，可将抗微生物剂1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)固定。虽然不希望受理论束缚，但申请人相信，抗微生物剂和固定剂会发生吸引作用，从而帮助将抗微生物剂固定下来，以防止通常有害的由施涂基材浸出的作用。BIT和氧化锌可形成酸碱复合物，多余的氧化锌可自身沉积在BIT/ZnO复合物周围，因为ZnO/BIT比率越高，则BIT/ZnO复合物的固定倾向越高。这种固定妨碍或防止抗微生物剂浸出，并导致最终基材上抗微生物保护作用的持续时间比不存在固定剂的情况更长。抗微生物剂和固定剂的组合能以出乎所料的方式改善抗微生物剂在基材上的固定。
如图1-4所示，通过红外光谱分析固定的BIT/ZnO复合物的结构。图1显示在1645cm-1处具有强羰基条带的BIT的红外光谱。图2显示ZnO的红外光谱。图3显示BIT/ZnO复合物的红外光谱。图4显示BIT/Li盐的红外光谱。图3所示红外光谱明显证明，BIT/ZnO复合物不是BIT和ZnO的物理混合物，因为BIT在1645cm-1的条带(图1)丢失。固定的BIT/ZnO复合物不是碱金属盐，通过与BIT/Li盐的红外光谱(图4)作比较可明显看出。预计固定的BIT/ZnO复合物和BIT/Li盐的红外光谱非常相似，因为包含相同的有机阴离子。但固定的BIT/ZnO复合物和BIT/Li盐的红外光谱中700cm-1至1400cm-1“指纹”区特别不同，这代表BIT分子的联合共振。在BIT/Li盐中，不存在BIT/ZnO复合物在910、899和797cm-1处的条带，而在BIT/ZnO复合物中，不存在BIT/Li盐在1055cm-1和880cm-1处的条带。ZnO的红外光谱(图2)在红外范围内消失，出现的条带来自湿气(约3300cm-1)或高浓度的有机杂质。图1-4的红外光谱与甲醇提取的BIT和水解后的总BIT的HPLC分析(实施例2-7)的结合提示，BIT必然复合在ZnO上。
可通过将BIT的水溶性盐，特别是碱金属盐沉淀在ZnO上，而将BIT固定在ZnO表面上。BIT的水溶性锌盐的非限制性例子包括与氯化锌、溴化锌、乙酸锌、甲酸锌和硝酸锌形成的锌盐。制备固定的BIT/ZnO复合物的步骤可以各种各样。可通过溶液中和将BIT的水溶性盐沉淀到预形成的氧化锌表面上。例如，BIT-钾盐水溶液可与ZnO和ZnCl2混合，然后通过中和该混合物将BIT沉淀到ZnO上。或者，BIT和ZnO可直接混合形成BIT/ZnO复合物。另外还可将氧化锌沉淀到预形成的BIT/ZnO复合物上。通过选择沉淀条件，可改变抗微生物化合物的特性。可采用常规分散技术将BIT/ZnO复合物制备成固体材料或分散体浓缩物。可调整复合物中BIT与ZnO的重量比，以适应最终产品的具体应用。也可调整分散体浓缩物中BIT/ZnO复合物的粒度和BIT/ZnO复合物的粘度，以适应最终产品的具体应用。ZnO/BIT重量比越高，导致BIT/ZnO复合物的固定倾向越高。可通过研磨调整BIT/ZnO复合物的粒度，该粒度可以是纳米级(约10nm)至数百微米。通常，固定的BIT/ZnO复合物以小到足以直接用于涂料的粒度沉淀。可通过加入粘度调节剂来调节BIT/ZnO复合物分散体浓缩物的粘度。优选的反应介质是水，低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和其混合物。可通过常规技术，如过滤或喷雾干燥分离固定的BIT/ZnO复合物。固定的BIT/ZnO复合物可与其它抗微生物剂或杀真菌性膜防腐剂混合，这些药剂包括例如苯咪氨甲酯(甲基苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯)、3-碘代-2-丙炔基氨基甲酸丁酯、吡啶硫酮锌、三氯生(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚)、2-正辛基异噻唑啉-3-酮、4，5-二氯-2-正辛基异噻唑啉-3-酮、百菌清(2，4，5，6-四氯异苯二甲腈)、百杀辛(bethoxazin)(3-苯并[b]噻吩-2-基-5，6-二氢-1，4，2-氧杂噻嗪4-氧化物)、福美锌(双(二甲基二硫代氨基甲酸)锌)、福美双(二硫化四甲基秋兰姆)、2-正丁基-苯并异噻唑啉-3-酮以及银和银化合物，如购自AirQual公司的AirQual AQ200(氧化锌上涂覆的银)、购自Ciba公司的锌银沸石(zeolithe)化合物、购自克莱利特公司(Clariant)的二氧化钛上的氯化银和购自NANUX的银(纳米级银)。
本发明固定的抗微生物BIT/ZnO复合物提供BIT难以发生蒸发或浸出或任何其它过程的复合物，这些过程会导致基材表面的BIT被消耗。固定的抗微生物BIT/ZnO复合物也提供表面抗菌卫生涂层，用于(例如)医院、敬老院、幼儿园、食品生产车间和药厂。与这类涂层相接触的细菌受到固定的抗菌剂的控制。这类永久性抗菌特性可补充对难以达到的表面进行清洁和消毒。固定的抗微生物复合物也可控制在供水系统的密封层表面上形成生物膜。固定的抗微生物复合物还提供适用于卫生表面的抗微生物化合物，但不会产生用于这类目的的其它抗菌物质的特征性不良特性。可用固定的抗微生物BIT/ZnO复合物涂覆的其它材料包括涂料、塑料、木材制品、复合木料、塑料-复合木料、模塑塑料、建筑材料、纸张、淀粉组合物、粘合剂、灰泥、混凝土、填缝剂、密封剂、织物和绳索。
按照本发明，提供制备固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在C1-C4支链或无支链醇中加热1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和氯化锌至回流，形成溶液；(b)冷却该溶液，向该溶液中加入有效固定量的氧化锌形成混合物；(c)将该混合物加热至回流，然后将该混合物冷却至室温；(d)过滤该混合物，获得固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物。该方法还可包括用C1-C4支链或无支链醇洗涤该固体材料和真空下干燥该固体材料。C1-C4支链或无支链醇可选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇。所述C1-C4支链或无支链醇优选选自：甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，该醇更优选为甲醇或乙醇，最优选为甲醇。
在另一实施方式中，本发明提供制备固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)形成pH约为7-8.5的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和氢氧化钾的水溶液；(b)将氯化锌和有效固定量的氧化锌加入该溶液，形成混合物；和(c)研磨该混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。该方法的步骤(b)中还可包括将分散剂加入该混合物，步骤(c)中还可包括将消泡剂加入该混合物。
在另一实施方式中，本发明提供制备固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)形成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮、氯化锌和有效固定量的氧化锌的水性混合物；(b)将该混合物的pH调整为约7-8.5；和(c)研磨该混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。该方法的步骤(a)中还可包括将分散剂加入该混合物，步骤(c)中还可包括将消泡剂加入该混合物。
在另一实施方式中，本发明提供制备固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)形成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和有效固定量的氧化锌的水性混合物；和(b)研磨该混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。该方法的步骤(a)中还可包括将分散剂加入该混合物，步骤(b)中还可包括将消泡剂加入该混合物。
本发明也提供用上述方法制备的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物。本发明还提供保护基材不被微生物感染(antimicrobial infestation)的方法，该方法包括用有效抗微生物量的上述方法制备的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物处理该基材。本发明还提供含有用氧化锌固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的组合物。
本发明固定的BIT/ZnO复合物所用的抗微生物剂是市售1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(1，2-苯并异噻唑啉-3(2H)-酮，BIT)和其盐。BIT的分子量为151.19，在热水中可溶，与碱金属形成水溶性盐，在有机溶剂，特别是醇和二醇中高度可溶。可利用BIT和其水溶性碱金属盐防止水基技术体系如矿石灰泥、聚合物乳液、墨水、油漆、灰泥、粘合剂等被微生物损坏。BIT公开于美国专利3,065,123,将其全文纳入本文作参考。
本发明固定的BIT/ZnO复合物中所用的固定剂是市售氧化锌(ZnO)。氧化锌的分子量为81.38，为白色或淡黄色-白色无臭粉末，基本上不溶于水。也可利用纳米结构的氧化锌。纳米结构的氧化锌详见Materialstoday，(2004年6月)，第26-33页，将其内容纳入本文作参考。
按照本发明，有效固定量的ZnO与BIT混合形成固定的BIT/ZnO复合物。ZnO的有效固定量是能将抗微生物剂BIT有效固定在固定的BIT/ZnO复合物中的用量。发现过多固定剂能更有效地固定抗微生物剂。固定剂的合适量可能取决于许多因素，包括待保护基材的特性以及使用基材的条件和持续时间。对特定目的而言，可通过添加不同量的固定剂来固定抗微生物剂的常规测试来确定固定剂的合适量。测定抗微生物剂的固定效果的方法如HPLC方法是已知的，本领域技术人员了解这些方法，本说明书实施例章节也列出了这些方法。因此，根据这些因素，BIT:ZnO的重量比可以非常宽泛。通常，BIT:ZnO的重量比约为1:20-3:1。优选地，BIT:ZnO的重量比约为1:10-3:1，更优选约为1:5-1:1，最优选约为1:3-2:3。
出于本发明目的，“固定的BIT”和“游离的BIT”的定义是基于以下事实：BIT本身在甲醇中可溶，溶解度大于5％，即100ml甲醇中可完全溶解5克纯BIT。当本发明制备的固体BIT/ZnO复合物在环境温度(室温)下与20倍重量的甲醇一起振荡时，进入溶液，即不再与ZnO相连的BIT被定义为“游离的”或“非固定的”BIT，而仍然作为固体一部分保持连接于ZnO的BIT，不溶解的BIT/ZnO复合物被定义为“固定的BIT”。因此，BIT/ZnO复合物中BIT的总量和＂游离的＂BIT含量(即溶解到预定量甲醇中的BIT的量)之差是BIT/ZnO复合物中＂固定的BIT＂的含量。
本说明书实施例章节所述的HPLC分析方法提供了一种方便的方式来分析BIT/ZnO复合物，以确定其中多少量的BIT是“游离的”，多少量的BIT是“固定的”。(例如，如果500mg BIT/ZnO复合物样品中约33％重量BIT振荡到100ml甲醇中，则该样品含有小于170mg的BIT，如果所有游离BIT都溶解到甲醇中，形成0.2％溶液)。由于室温下BIT在甲醇中的溶解度大于5％，所以这种分析明确说明BIT的固定，因为任何不溶于甲醇的BIT必然固定在BIT/ZnO复合物中。
出于本发明目的，通常需要最大程度提高BIT/ZnO复合物中“固定的BIT”含量，并最大程度降低“游离的BIT”含量，应理解，在特殊情况下，可能优选与最大程度提高该复合物中＂固定的BIT＂相反的混合物。约40％-100％BIT是固定BIT的ZnO/BIT复合物可能适合许多应用，优选约50％-100％，更优选约70％-100％，最优选约90％-100％。
通常，通过沉淀成小到足以直接用于涂料的粒度的分散体浓缩物来制备固定的BIT/ZnO复合物。BIT/ZnO复合物的所需粒度可能取决于许多因素，包括待保护基材的特性以及使用基材的条件和持续时间。可通过研磨，如珍珠磨研磨调整BIT/ZnO复合物的粒度，该粒度可以是纳米级(约10nm)至数百微米。BIT/ZnO复合物的粒度范围可以是0.8μm50％/10μm95％。BIT/ZnO复合物的粒度范围可能优选1μm50％/8μm95％，更优选1.5μm50％/6μm95％，最优选2.5μm50％/4μm95％。
可调整BIT/ZnO复合物分散体浓缩物的粘度，以便直接用于涂料。BIT/ZnO复合物的粘度可能取决于许多因素，包括涂料特性和待保护基材。可调整BIT/ZnO复合物分散体浓缩物的粘度，以便适合最终产品的具体应用。可通过加入粘度调节剂调整BIT/ZnO复合物分散体浓缩物的粘度。优选的粘度调节剂是黄原胶(Kelzan
)。BIT/ZnO复合物分散体浓缩物的粘度范围可以是约400-1200mPas，优选约400-1100mPas，更优选约400-1000mPas，最优选约400-900mPas。
按照本发明，用于最终应用的最终制剂中可包含固定的抗微生物BIT/ZnO复合物，其含量范围约为0.004％-2.0％活性浓度，这些最终应用包括例如，油漆、涂料、塑料、木材制品、复合木料、塑料-复合木料、模塑塑料、建筑材料、纸张、淀粉组合物、粘合剂、灰泥、混凝土、填缝剂、密封剂、织物、绳索、纺织品等。可通过适当稀释由高度浓缩的固定的复合物的组合物来制备这类组合物。用于这类最终应用的最终制剂中固定复合物的最优有用浓度范围约为0.01％-1.0％。在最终使用系统中使用这类经调节的制剂时，可能在较长时间保护基材以抵抗微生物生长。
通常通过用溶解或悬浮活性组分的液体运载体以选定比例混合或分散固定复合物来配制本发明组合物。该运载体可含有稀释剂、乳化剂和润湿剂。固定的抗微生物复合物的预计应用包括保护水基油漆和涂料、粘合剂、接缝胶泥、密封剂、填缝剂、打印墨水、金属加工液、聚合物乳剂、颜料分散体、水性工业产品、润滑剂、填缝剂等。固定的抗微生物复合物可以液体混合物、可湿润粉末、分散体或任何其它合适的产品形式提供。在这方面，可以即用型水性分散体、油分散体或浓缩物的形式提供本发明组合物。
可用于制备含固定的抗微生物复合物的产物的有用溶剂是几种二醇醚和酯，如丙二醇正丁醚、丙二醇叔丁醚、2-(2-甲氧基甲基乙氧基)-三丙二醇甲醚、丙二醇甲醚、二丙二醇甲醚、三丙二醇甲醚、丙二醇正丁醚以及上述化合物的酯。其它有用的溶剂是n-甲基吡咯烷酮、丙酸正戊酯和几种二羧酸的二价酸酯，以及它们的混合物。这些产品的优选溶剂是丙二醇正丁醚、1-甲氧基-2-丙醇以及琥珀酸、戊二酸和己二酸的二价(dibasic)异丁酯共混物。
制备特定应用的本发明制剂时，该组合物也可能含有通常用于这类特定应用的辅料，如有机粘合剂、其它抗微生物剂、辅助溶剂、工艺添加剂、固定剂、增塑剂、UV-稳定剂或稳定性增强剂、水溶性或不溶于水的染料、颜料、干燥剂、腐蚀抑制剂、抗沉降剂、抗起皮剂等。
还可通过加入羧酸(如脂肪酸)的复合碱性盐来控制BIT在ZnO上的固定。优选的脂肪酸是苯甲酸、辛酸、2-乙基己酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、癸酸、硬脂酸、油酸和其混合物。
按照本发明，用含有本发明固定的抗微生物BIT/ZnO复合物的组合物处理基材，可简单地保护该基材免受微生物污染。这类处理可包括使该组合物与该基材、涂层混合或使该基材与该组合物相接触等。
提供以下实施例以便说明和解释本发明。除非另有说明，在本文中和本申请全文中所有份数和百分数均以重量计。
实施例
测定BIT/ZnO复合物中固定的BIT的含量的分析过程
这种分析能确定BIT/ZnO复合物中BIT的总量和“游离”BIT的含量。BIT/ZnO复合物中BIT的总量和＂游离的＂BIT含量(即溶解到预定量甲醇中的BIT的量)之差被定义为BIT/ZnO复合物中＂固定的BIT＂的含量。
1.分析BIT/ZnO复合物中BIT的总量。
为了分析BIT/ZnO复合物中BIT的总量，必须水解BIT/ZnO复合物以释放BIT，以便用标准HPLC技术进行测定。
水解：
准确称出约200mg固定的BIT/ZnO复合物(准确重量可能随所分析的复合物中BIT的预计总量而变化)，加入100ml烧瓶中。然后加入20ml甲醇(HPLC-级)和5ml盐酸(1mol/l)。将该烧瓶加热到50℃15分钟。冷却至室温后，向该烧瓶中加入甲醇，至100ml标线处。然后用0.25μm滤膜(如密理博(Millipore)滤膜)过滤该反应混合物，并立即注射到HPLC-柱中。
HPLC条件
设备 设备型号Apparatus Shimadzu A6
柱： Nucleosil 100-5C18 HD(Macherey-Nagel)
溶剂梯度流速： 1.3毫升/分钟
UV检测器波长： 312nm
洗脱剂A： 水+5％乙腈(体积:体积)
洗脱剂B： 乙腈
| 流动时间(分钟) | 溶剂梯度* |
| 0.1 | 10％洗脱剂B+90％洗脱剂A |
| 3.0 | 10％洗脱剂B+90％洗脱剂A |
| 8.0 | 70％洗脱剂B+30％洗脱剂A |
| 10.0 | 70％洗脱剂B+30％洗脱剂A |
| 11.0 | 90％洗脱剂B+10％洗脱剂A |
| 12.0 | 90％洗脱剂B+10％洗脱剂A |
| 13.0 | 10％洗脱剂B+90％洗脱剂A |
| 15.0 | 10％洗脱剂B+90％洗脱剂A |
| 17.0 | 终止 |
*＝体积:体积
然后，通过与外标(150mg BIT/1升甲醇)作比较确定BIT/ZnO复合物中的BIT总量。
2.分析＂游离的＂BIT。
BIT在甲醇中高度可溶，可由BIT/ZnO复合物中萃取出来以测定“游离”BIT的含量。
准确称出约500mg BIT/ZnO复合物(准确重量可能随所分析的复合物中“游离”BIT的预计含量而变化)，加入100ml烧瓶中。加入50ml甲醇(HPLC-级)。然后，在水浴中超声处理含有该混合物的烧瓶约15分钟。冷却至室温后，向该烧瓶中加入甲醇，至100ml标线处。然后用0.25μm滤膜(如密理博(Millipore)滤膜)过滤该反应混合物，即可注入HPLC-柱中。
分析＂游离＂BIT的HPLC条件与上述部分1中相同。然后，通过与外标(150mg BIT/1升甲醇)作比较确定BIT/ZnO复合物中的“游离”BIT的含量。
实施例1
对比例
双(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氯化锌(II)
按照美国专利4,150,026的实施例53所述制备双(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氯化锌(II)。
将1.5g1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(分析纯级)溶解于75ml无水甲醇中。加入0.68g氯化锌以提供澄清溶液。然后真空蒸发溶剂，干燥残留物。获得2.1g双(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氯化锌(II)。BIT:Zn的摩尔比＝2:1。
1，2-苯并异噻唑啉-3-酮并不固定为双(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氯化锌(II)盐复合物，因为该复合物在甲醇中几乎完全可溶。HPLC分析显示，63％的盐复合物是获自甲醇萃取物的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例2
来自BIT-钾盐的BIT/ZnO分散体浓缩物
将300g自来水与26.7g氢氧化钾颗粒(prill)和74.1g市售1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(90％)(获自奥德里奇公司(Aldrich))混合，直到产生澄清溶液。然后加入270g自来水、40g Emulsogen TS200(购自克莱利特公司(Clariant)的分散剂)、40g 
4913(购自尤氏公司(Unigema)的非离子分散剂)、155.7g氧化锌(购自奥德里奇公司)和30.1g氯化锌(购自奥德里奇公司)，在珍珠磨中研磨该组物质。通过加入0.5g Rhodorsil 416(购自洛蒂亚公司(Rhodia)的硅基消泡剂)以控制泡沫。pH为7。用珍珠磨研磨该混合物3次，以降低粒度。通过加入和分散4g黄原胶
和59g自来水将该产品的粘度调整为420mPas(4号轴，布氏粘度计(Spindle4，Brookfield))。ZnO:BIT重量比＝2.6:1，BIT:Zn摩尔比＝0.20。
获得1,000g(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氧化锌。粒度分布：1.3微米50％/5.5微米95％。分析：酸水解后HPLC测定共有6.7％1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(在10％盐酸中分解，中和，用甲醇稀释，HPLC分析BIT)。测定甲醇萃取物中的可溶性BIT：2.4％。(全部BIT中64％被固定到ZnO表面)
实施例3
来自BIT-ZnCl2的BIT/ZnO分散体浓缩物
将90g自来水与22.2g市售1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(90％)、12gEmulsogen TS200、12g4913、46.7g氧化锌和9.0g氯化锌混合。在搅拌下缓慢加入16g50％(w/w)的氢氧化钾溶液，从而将该批物质中和至pH8.5。用珍珠磨研磨该批物质3次，以降低粒度。加入0.5g Rhodorsil 416以控制泡沫。然后，通过加入和分散1.6g黄原胶和121g自来水将该产品的粘度调整为720mPas(3号轴，布氏粘度计，100rpm)。ZnO:BIT重量比＝2.6:1，BIT:Zn摩尔比＝0.20。
获得400g(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氧化锌的分散体浓缩物。粒度分布：0.8微米50％/3.5微米95％。分析：酸水解后HPLC分析共有6.7％1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(在10％盐酸中分解，中和，用甲醇稀释，HPLC分析BIT)。分析甲醇萃取物中的可溶性BIT：1.1％。(全部BIT中84％被固定到ZnO表面)
实施例4
来自BIT-ZnCl2的BIT/ZnO分散体浓缩物
将90g自来水与22.2g市售1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(90％)、12gEmulsogen TS200、12g
4913、20.6g氧化锌和9.0g氯化锌混合。混入16g50％(w/w)的氢氧化钾溶液，从而将该批物质中和至pH8.5。用珍珠磨研磨该批物质3次，以降低粒度。加入0.2g Rhodorsil 416以控制泡沫。然后，通过加入和分散1.8g黄原胶和147g自来水将该产品的粘度调整为950mPas(3号轴，布氏粘度计，100rpm)。ZnO:BIT重量比＝1.6:1，BIT:Zn摩尔比＝0.35。
获得400g(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氧化锌的分散体浓缩物。粒度分布：1.3微米50％/6.0微米95％。分析：酸水解后HPLC分析共有6.7％1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(在10％盐酸中分解，中和，用甲醇稀释，HPLC分析BIT)。分析甲醇萃取物中的可溶性BIT：1.6％。(全部BIT中76％被固定到ZnO表面)。
实施例5
在珍珠磨中直接沉淀的BIT/ZnO的分散体浓缩物
将166.2g自来水与33.3g市售1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(90％)、3gEmulsogen TS200、6g 4913和70.1g氧化锌混合。在珍珠磨中研磨该批物质30分钟。加入0.3g Rhodorsil 416以控制泡沫。然后，通过加入0.6g黄原胶和21g自来水将该产品的粘度调整为1180mPas(3号轴，布氏粘度计，100rpm)。ZnO:BIT重量比＝2.3:1，BIT:Zn摩尔比＝0.24。
获得300g(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氧化锌的分散体浓缩物。粒度分布：2.4微米50％/10微米95％。分析：酸水解后HPLC分析共有9.9％1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(在10％盐酸中分解，中和，用甲醇稀释，HPLC分析BIT)。分析甲醇萃取物中的可溶性BIT：2.8％。(全部BIT中72％被固定到ZnO表面)
实施例6
在珍珠磨中直接沉淀的BIT/ZnO的分散体浓缩物
将实施例5的产物研磨4小时。获得300g(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氧化锌的分散体浓缩物。
粒度分布：1.0微米50％/4.5微米95％。分析：酸水解后HPLC分析共有9.8％1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(在10％盐酸中分解，中和，用甲醇稀释，HPLC分析BIT)。分析甲醇萃取物中的可溶性BIT：0.8％。(全部BIT中92％被固定到ZnO表面)
实施例7
在珍珠磨中直接沉淀的BIT/ZnO的分散体浓缩物
将140g自来水与6.7g市售1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(90％)、3g EmulsogenTS 200、6g Atlox 4913和134g氧化锌混合。在珍珠磨中研磨该批物质4小时。加入0.1g Rhodorsil 416以控制泡沫。然后，通过加入0.6g黄原胶和10g自来水将该产品的粘度调整为1180mPas(3号轴，布氏粘度计，100rpm)。ZnO:BIT重量比＝20:1，BIT:Zn摩尔比＝0.028。
获得300g(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氧化锌的分散体浓缩物。粒度分布：1.5微米50％/7.7微米95％。分析：酸水解后HPLC分析共有2.0％1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(在10％盐酸中分解，中和，用甲醇稀释，HPLC分析BIT)。分析甲醇萃取物中的可溶性BIT：0.1％。(全部BIT中95％被固定到ZnO表面)
实施例8
固体固定的BIT/ZnO
在250ml甲醇中将30g(198mmol)1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和15g(110mmol)氯化锌加热至回流。将得到的澄清溶液冷却至约50℃，并加入70g(860mmol)氧化锌。然后，在搅拌下将该混合物加热至回流1小时，然后冷却至室温。滤除固体材料，用250ml甲醇洗涤，直到用硝酸银的硫酸溶液检测无法在滤出液中检测到氯化物。真空下干燥BIT/ZnO复合物至恒重，得到90g白色粉末。ZnO:BIT重量比＝2.57:1，BIT:Zn摩尔比＝0.20。
60℃加热300mg BIT/ZnO产物与50ml5％氢氧化钠的甲醇溶液10分钟，以便分析BIT/ZnO产物。加入足量甲醇，使该溶液达到100ml，通过0.45微米滤器过滤得到的溶液，并注入RP-18HPLC柱(洗脱液为乙腈/水混合物)。用外标和310nm工作波长的UV检测器测定BIT量。以BIT计算，经检验不含氯化物的BIT/ZnO复合物的理论产率为96％。(全部BIT中96％被固定到ZnO表面)
实施例9
来自BIT-钾盐的固定的BIT/ZnO的分散体浓缩物
在440g自来水中混合45g氢氧化钾颗粒、125g1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(80％BIT，
BIT技术，购自特洛伊公司(Troy GmbH))和20gEmulsogen TS200，直到获得澄清溶液。混合234g氧化锌，加入12.5gEmulsogen TS200。加入0.5g Rhodorsil416以控制泡沫。然后加入45g氯化锌，将温度升高到40℃。通过加入30g盐酸(16％)将pH调整至8。用珍珠磨研磨该混合物3次，以降低粒度。通过加入2g黄原胶将产物的粘度调整为440mPas(4号轴，布氏粘度计)。ZnO:BIT重量比＝2.6:1，BIT:Zn摩尔比＝0.20。
获得1,000g(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)氧化锌。粒度分布：19微米50％/79微米95％。分析：碱水解后HPLC分析得到10.0％1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例10
BIT的红外光谱
用于图1所示红外光谱分析的BIT样品是特洛伊公司的Mergal分析标准品(99.56％)。按照标准方法用帕金埃尔玛公司(Perkin-Elmer)的System2000FT-IR设备将该样品制备为压制(10-20％)KBr(99％)-小丸。
实施例11
ZnO的红外光谱
用于图2所示红外光谱分析的ZnO样品为分析级(99+％)。进行红外光谱分析的方法与实施例10相同。
实施例12
BIT/ZnO复合物的红外光谱
用于图3所示红外光谱分析的BIT/ZnO样品是实施例8制备的复合物。进行红外光谱分析的方法与实施例10相同。
实施例13
BIT/Li盐的红外光谱
用于图4所示红外光谱分析的BIT/Li盐样品是Mergal的分析级(99％)标准品。在700ml甲醇中将75％湿饼(其余为水)形式的202g(1mol)BIT(ProxelPress Paste，Arch)和45g(1.07mol)水合氢氧化锂加热至回流1小时。然后，将该混合物冷却至室温，以沉淀BIT-锂盐，然后通过过滤分离并干燥至恒重。进行红外光谱分析的方法与实施例10相同。
实施例14
用改良的瑞士标准SNV195120检验测试固定的BIT/ZnO复合物在水基无光油漆中对绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的活性
按照改良的瑞士标准SNV195120(如下所述)，测定实施例8的干膜杀菌剂形式的固定的BIT/ZnO复合物在ICI UK，钻石无光漆(Diamond Matt Paint)，一种市售水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)中对绿脓假单胞菌DSM939的活性。
试样的制备：
将实施例8的固定的BIT/ZnO复合物掺入水基室内无光油漆中，其浓度如下表所示。使该油漆在室温下平衡一周。
将50mg BIT/ZnO复合物与100g油漆混合(产生下表中的0.05％试样1，以类似方法制备其它试样)。将测试材料涂覆到圆形滤纸(直径5.5cm)上，厚度为150g/m2(湿)，室温下干燥得到的试样。
一半的试样在烧杯中被自来水(每平方米9升)浸出。室温下干燥试样，用钴60源(25kGy)放出的γ射线杀菌。在微生物实验中，绿脓假单胞菌DSM 939用作细菌来源。
在适当温度下将各菌株的液体培养物培育过夜，然后1:100,000稀释得到104cfu/ml。用0.1ml这些稀释培养物划线接种到皮氏培养皿中的细菌营养物上。以侧向下的方式将试样安置涂布在接种培养物上，29℃培育1天。
琼脂上的细菌在试样下的生长评级如下：
OH 在试样下无细菌生长，营养物上产生抑制区。
O 在试样下无细菌生长。
G 试样下细菌生长。
在未保护的空白材料下，观察到试样下的细菌生长。如果试样下没有细菌生长，则提供杀菌保护作用。
| 样品编号 | 样品指示 | 抗微生物活性浓度％ | 膜重(g/m2) | 未浸出的Psa | 24小时浸出的Psa | 注释 |
| 1 | 室内无光油漆**+0.05％固定的BIT/实施例8 | BIT*0.016％ | 182 | 0 | G | |
| 2 | 室内无光油漆**+0.1％固定的BIT/实施例8 | BIT*0.032％ | 212 | 0 | 0 | |
| 3 | 室内无光油漆**+福美双 | 福美双0.1％ | 223 | 0 | G | 对比例 |
| 4 | 室内无光油漆**+福美双 | 福美双0.2％ | 195 | 0 | G | 对比例 |
| 5 | 室内无光油漆+福美锌 | 福美锌0.1％ | 209 | 0 | G | 对比例 |
| 6 | 室内无光油漆**+福美锌 | 福美锌0.2％ | 186 | 0H | G | 对比例 |
| 7 | 室内无光油漆**-空白 | 无 | 255 | G | G | 生长对照 |
*BIT＝1，2-苯并异噻唑啉-3-酮总浓度
**室内无光油漆＝ICI UK，钻石无光漆(Diamond Matt)
福美双＝二硫化四甲基秋兰姆
福美锌＝(T-4)-双(二甲基二硫代-氨基甲酸酯-S，S′)锌)
此检测采用改良的瑞士标准SNV195120检验证明，实施例8的固定的BIT/ZnO复合物在非常低浓度下在水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)中对绿脓假单胞菌有效。在人工熟化过程(浸入水中，浸出24小时)后，仍然存在这种作用，这表明含有固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的抗微生物基材的耐久性，而常规的保护性油漆样品在浸出后无效。
实施例15
用改良的瑞士标准SNV195120检验测试固定的BIT/ZnO复合物在水基蛋壳漆中对绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的活性
按照改良的瑞士标准SNV195120，测定实施例8的干膜杀菌剂形式的固定的BIT/ZnO复合物在市售水基室内蛋壳漆(40％丙烯酸粘合剂，含粘合促进剂)中对绿脓假单胞菌DSM939的活性。一般施用于潮湿房间的该涂料的组成如下。
| 组分 | 含量 |
| 水 | 16g |
| 羟甲基纤维素 | 0.2g |
| 卡尔康N(Calgon N) | 0.1g |
| 二氧化钛(Rutil) | 15g |
| 硅酸镁铝 | 3g |
| 瓷土B | 5g |
| 碳酸钙Calcit | 12.5g |
| 氧化铁 | 3g |
| Mowilith DM772(聚丙烯酸酯分散体赛拉尼斯(Celanese)，以前称为克莱利特(Clariant)) | 40g |
| Texanol | 4g |
| Mergal K14(罐内防腐剂) | 0.2g |
| 用氢氧化铝(25％)将pH调整至8.5 |
按照实施例14所述方法进行微生物检测。
| 样品编号 | 样品指示 | 抗微生物活性浓度％ | 膜重(g/m2) | 未浸出的Psa | 24小时浸出的Psa | 注释 |
| 1 | 室内蛋壳漆+0.05％固定的BIT/实施例8 | BIT*0.016％ | 229 | G | 0 | 洗掉支持水溶性生长的油漆成分。 |
| 2 | 室内蛋壳漆+0.1％固定的BIT/实施例8 | BIT*0.032％ | 231 | 0 | 0H | |
| 3 | 室内蛋壳漆+福美双 | 福美双0.1％ | 221 | G | G | 对比例 |
| 4 | 室内蛋壳漆+福美双 | 福美双0.2％ | 222 | G | G | 对比例 |
| 5 | 室内蛋壳漆-空白 | 221 | G | G | 生长对照 |
*BIT＝1，2-苯并异噻唑啉-3-酮总浓度
福美双＝二硫化四甲基秋兰姆
此检测用改良的瑞士标准SNV195120检验证明，实施例8的固定的BIT/ZnO复合物在非常低浓度下在水基室内蛋壳漆(40％丙烯酸粘合剂，含粘合剂促进剂)中对绿脓假单胞菌有效。
实施例16
用JIS Z2801：2000(E)检验测试固定的BIT/ZnO复合物在水基无光油漆中对大肠杆菌(Escherichia coli)的活性
按照JIS Z2801：2000(E)检测(日本工业标准Z2801：2000(E)检测，抗微生物产品-抗微生物活性和功效的检测)测定实施例9的固定的BIT/ZnO复合物作为干膜杀菌剂在ICI UK，钻石无光漆，市售水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)中对大肠杆菌的活性。
用泡沫辊将该复合物涂布到Leneta耐擦洗检测板上，干膜厚度为200微米，涂布之间的干燥时间为18小时。避光平衡该板7天。切下子样品(各50mmx50mm)。用测试细菌的悬浮液接种该样品，然后在20℃和65％相对湿度的小室(每种物质1个小室)中培育。
用药签回收细菌。从空白样品中回收1.8x105cfu/cm2。这个数字被用作表面上的初始细菌载量。
| 样品编号 | 样品指示 | 抗微生物活性浓度％ | 接触时间小时 | Log(Cfu/cm2 | 相对于空白油漆的杀伤率％ | 注释 |
| 1a | 室内油漆-空白 | 空白 | 0 | 5.26 | 回收接种物 | |
| 1b | 室内油漆-空白 | 空白 | 8 | 5.20 | 0％ | 对照 |
| 2 | 室内油漆+0.15％固定的BIT/实施例9 | BIT*0.05％ | 8 | 2.57 | 99.8％ | |
| 3 | 室内油漆+0.05％ZPT | ZPT0.05％ | 8 | 3.76 | 96.4％ | 对比例 |
| 4 | 室内油漆2.5％IPBC分散体 | IPBC1.0％ | 8 | 5.04 | 31.3％ | 对比例 |
ZPT＝吡啶硫酮锌
IPBC＝分散体：40％3-碘代丙炔氧基-氨基甲酸丁酯(3-Iodopropinoxy-buylacarbamate)悬浮浓缩物
*BIT＝1，2-苯并异噻唑啉-3-酮总浓度
此检测用JIS Z2801：2000(E)检验证明，实施例9的固定的BIT/ZnO复合物在非常低浓度下在水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)中对大肠杆菌有效。数据表明，大肠杆菌在未用固定的BIT/ZnO复合物处理的水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)上存活8小时。固定的BIT/ZnO复合物能将细菌水平降低99.8％，而市售对比材料的性能明显较差。
实施例17
用JIS Z2801：2000(E)检验测试固定的BIT/ZnO复合物在水基无光油漆中对绿脓假单胞菌的活性
按照JIS Z2801：2000(E)检测，测定实施例8的干膜杀菌剂形式的固定BIT/ZnO复合物在ICI UK，钻石无光漆，市售水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)中对绿脓假单胞菌DSM 939的活性。按照实施例16所述方法进行微生物检测。
| 样品编号 | 样品指示 | 抗微生物活性浓度％ | 接触时间小时 | Log(Cfu/cm2) | 相对于空白油漆的杀伤率％ | 注释 |
| 1a | 室内油漆-空白 | 空白 | 0 | 5.11 | - | 回收接种物 |
| 1???b | 室内油漆-空白 | 空白 | 8 | 4.69 | 0％ | 对照 |
| 2 | 室内油漆+0.15％固定的BIT/实施例8 | BIT*0.05％ | 8 | 3.56 | 92.70％ | |
| 3 | 室内油漆+0.05％ZPT | ZPT0.05％ | 8 | 4.18 | 69.40％ | 对比例 |
| 4 | 室内油漆2.5％IPBC分散体* | IPBC1.00％ | 8 | 4.53 | 30.60％ | 对比例 |
ZPT＝吡啶硫酮锌
IPBC＝分散体：40％3-碘代丙炔氧基-氨基甲酸丁酯(3-Iodopropinoxy-buylacarbamate)悬浮浓缩物
*BIT＝1，2-苯并异噻唑啉-3-酮总浓度
此检测用JIS Z2801：2000(E)检验证明，实施例8的固定BIT/ZnO复合物在非常低浓度下在水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)中对绿脓假单胞菌有效。
实施例18
用JIS Z2801检验测试固定的BIT/ZnO复合物在水基无光油漆中对绿脓假单胞菌的活性
按照JIS Z2801检测，测定实施例8的干膜杀菌剂形式的固定的BIT/ZnO复合物在实施例15所述油漆中对绿脓假单胞菌DSM939的活性。按照实施例16所述方法进行微生物检测。
| 样品编号 | 样品指示 | 抗微生物活性浓度％ | 接触时间小时 | Log(Cfu/cm2) | 相对于空白油漆的杀伤率％ | 注释 |
| 1a | 室内墙壁漆-空白 | 空白 | 0 | 4.18 | - | 回收接种物 |
| 1b | 室内墙壁漆-空白 | 空白 | 8 | 4.69 | 0％ | 对照 |
| 2 | 室内墙壁漆+0.15％固定的BIT/实施例8 | BIT*0.05％ | 8 | 1.08 | 99.98％ | |
| 3 | 室内墙壁漆+0.05％ZPT | ZPT0.05％ | 8 | 4.66 | 39.5％ | 对比例 |
| 4 | 室内墙壁漆0.25％IPBC分散体* | IPBC0.1％ | 8 | 4.34 | 71.1％ | 对比例 |
ZPT＝吡啶硫酮锌
IPBC＝分散体：40％3-碘代丙炔氧基-氨基甲酸丁酯(3-Iodopropinoxy-buylacarbamate)悬浮浓缩物
*BIT＝1，2-苯并异噻唑啉-3-酮总浓度
此检测用JIS Z2801检验证明，实施例8的固定BIT/ZnO复合物在非常低浓度下在室内丙烯酸墙壁漆中对绿脓假单胞菌有效。
实施例19
用JIS Z2801检验测试固定的BIT/ZnO复合物在水基无光油漆中对绿脓假单胞菌的活性
模拟严峻的环境条件
按照JIS Z2801检测，测定实施例8的干膜杀菌剂形式的固定的BIT/ZnO复合物熟化后在实施例15所述油漆中对绿脓假单胞菌DSM939的活性。按照实施例16所述方法进行微生物检测。平衡后，在水中浸出该试样(24小时)以模拟在严峻环境中的使用条件。用喷水枪清洁油漆膜。
| 样品编号 | 样品指示 | 抗微生物活性浓度％ | 接触时间小时 | Log(Cfu/cm2) | 相对于空白油漆的杀伤率％ | 注释 |
| 1a | 室内墙壁漆-空白 | 空白 | 0 | 4.18 | 回收接种物 | |
| 1b | 室内墙壁漆-空白 | 空白 | 24 | 3.88 | 0％ | 对照 |
| 2 | 室内墙壁漆+0.15％固定的BIT/实施例8 | BIT*0.05％ | 24 | 2.52 | 95.7％ | |
| 3 | 室内墙壁漆+0.05％ZPT | ZPT0.05％ | 24 | 3.04 | 85.5％ | 对比例 |
| 4 | 室内墙壁漆0.25％IPBC分散体* | IPBC0.1％ | 24 | 3.76 | 25.0％ | 对比例 |
ZPT＝吡啶硫酮锌
IPBC＝分散体：40％3-碘代丙炔氧基-氨基甲酸丁酯悬浮浓缩物
*BIT＝1，2-苯并异噻唑啉-3-酮总浓度
此检测用模拟严峻环境条件的JIS Z2801检验证明，实施例8的固定的BIT/ZnO复合物在非常低浓度下在室内丙烯酸墙壁漆中对绿脓假单胞菌有效。
实施例20
用JIS Z2801检验测试固定的BIT/ZnO复合物在水基无光油漆中对大肠杆菌的活性
模拟严峻的环境条件
按照JIS Z2801检测，测定实施例8的干膜杀菌剂形式的固定的BIT/ZnO复合物人工熟化后在ICI UK，钻石无光漆，市售水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)中对大肠杆菌的活性。如实施例19所述制备油漆试样。按照实施例16所述的步骤进行微生物学检验。平衡后，在水中浸出该试样(24小时)，以模拟在严峻环境中的使用条件。用喷水枪清洁油漆膜。
| 样品编号 | 样品指示 | 抗微生物活性浓度％ | 接触时间小时 | Log(Cfu/cm2) | 相对于空白油漆的杀伤率％ | 注释 |
| 1a | 室内墙壁漆-空白 | 空白 | 0 | 3.04 | 回收接种物 | |
| 1b | 室内墙壁漆-空白 | 空白 | 24 | 3.30 | 0％ | 对照 |
| 2 | 室内墙壁漆+0.15％固定的BIT/实施例8 | BIT*0.05％ | 24 | 2.73 | 73％ | |
| 3 | 室内墙壁漆+0.05％ZPT | ZPT0.05％ | 24 | 3.04 | 20％ | 对比例 |
| 4 | 室内墙壁漆0.25％IPBC分散体* | IPBC0.1％ | 24 | 3.76 | 35％ | 对比例 |
ZPT＝吡啶硫酮锌
IPBC＝分散体：40％3-碘代丙炔氧基-氨基甲酸丁酯悬浮浓缩物
*BIT＝1，2-苯并异噻唑啉-3-酮总浓度
此检测用模拟严峻环境条件的JIS Z2801检验证明，实施例8的固定的BIT/ZnO复合物在非常低浓度下在水基室内无光油漆(40％丙烯酸粘合剂)中对大肠杆菌有效。
实施例21
固定的BIT/ZnO复合物在水基VOC油漆中的浸出
按照以下配方配制水基低挥发性有机化合物(VOC)油漆：
| 成分： | ％重量 | 注释 |
| 水 | 21.75 | |
| Walocel XM30,000PV | 0.20 | 改良的MHEC |
| 卡尔康N neu | 0.20 | 聚磷酸酯 |
| 氢氧化钠25％ | 0.10 | pH-调节剂 |
| Borchigel 76 | 0.25％ | |
| Borchigen NA40 | 0.50％ | |
| Kronos 2160 | 10.00％ | Rutil颜料 |
| Finntalc M 30 SL | 5.00％ | 增补剂 |
| 瓷土 | 4.00％ | 增补剂 |
| Omyacarb 10 GU | 19.60％ | 增补剂 |
| Omyacarb 5 GU | 10.00％ | 增补剂 |
| 以2000转/分钟研磨基料30分钟 | ||
| Mowilith LDM 1871 | 23.00％ | 粘合剂-乙烯基-亚乙基-共聚物 |
| 水 | 5.40％ |
试样的制备：
将实施例9的固定的BIT复合物(10％BIT)作为最后一种组分掺入油漆中，其浓度如下表所示。作为对比化合物，以相同方式将BIT-锂
K10N)的市售溶液掺入油漆(样品2和4)中。受试油漆在室温下平衡一周。用受试油漆涂覆圆形滤纸(直径5.5cm)，得到的试样在室温下干燥。用自来水(每平方米9升)在烧杯中浸出试样。经过下表所示时间后，取出试样并在室温下干燥。碱水解和萃取浸出的漆膜之后，用HPLC分析受试漆膜中BIT总浓度。
| 试样编号 | 加入油漆的抗微生物剂 | 抗微生物活性物质BITwt-％/wt湿油漆 | 8h浸出-％BIT* | 24h浸出-％BIT* | 注释 |
| 1 | 0.3％固定的BIT实施例9 | 0.03％ | 42 | 17 | |
| 2 | 10％BIT锂盐的0.3％水溶液 | 0.03％ | 2 | 1 | 对比例 |
| 3 | 0.5％固定的BIT实施例9 | 0.05％ | 49 | 24 | |
| 4 | 10％BIT锂盐的0.5％水溶液 | 0.05％ | 1 | 1 | 对比例 |
结果表示为原始(“未浸出”)油漆样品中含量的％。这消除了提取方法和回收率变化引起的误差。
本实施例说明BIT/ZnO复合物固定在水基VOC漆膜中。
实施例22
固定的BIT/ZnO复合物在醇酸(Alkyd)-丙烯酸粘合剂油漆中的浸出
受试油漆是市售的Larco147型(丹麦)，它是基于醇酸-丙烯酸混合粘合剂的木制表面的水可稀释型(water reducible)面漆。将实施例9的固定BIT复合物掺入油漆中，如实施例21所述制备漆膜试样。平衡后，如实施例21所述浸出油漆试样。24小时后更换浸出的水。
| 试样编号 | 抗微生物剂 | 抗微生物活性物质BITwt-％/wt湿油漆 | 24h浸出-％BIT* | 48h浸出-％BIT* | 注释 |
| 1 | 0.3％固定的BIT实施例9 | 0.03％ | 50 | 27 | |
| 2 | 10％BIT锂盐的0.3％水溶液 | 0.03％ | 7 | 0 | 对比例 |
| 3 | 0.5％固定的BIT实施例9 | 0.05％ | 47 | 36 | |
| 4 | 10％BIT锂盐的0.5％水溶液 | 0.05％ | 10 | 2 | 对比例 |
本实施例说明BIT/ZnO复合物固定在基于醇酸-丙烯酸混合粘合剂的木制表面的市售水可稀释型面漆中。
虽然参照具体和优选实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应理解，可以通过常规实验和实施本发明进行改变和修改。因此，本发明不应受上述说明书的限制，但受所附权利要求书和其等同形式的限制。
Claims (31)
1.一种制备固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在C1-C4支链或无支链醇中将1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和氯化锌加热至回流，形成溶液；
(b)冷却步骤(a)的溶液，向该溶液中加入有效固定量的氧化锌形成混合物；
(c)将步骤(b)的混合物加热至回流，然后将该混合物冷却至室温；
(d)过滤步骤(c)的混合物，获得固体材料，该材料是固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物。
2.如权利要求1所述的方法，还包括用C1-C4支链或无支链醇洗涤所述固体材料和真空下干燥所述固体材料。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
4.一种制备固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)形成pH为7-8.5的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和氢氧化钾的水溶液；
(b)将氯化锌和有效固定量的氧化锌加入步骤(a)的溶液中，形成混合物；和
(c)研磨步骤(b)的混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。
5.如权利要求4所述的方法，步骤(b)中还包括将分散剂加入所述混合物中，步骤(c)中还包括将消泡剂加入所述混合物中。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(c)中的研磨提供粒度分布为0.8μm 50％/10μm 95％的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物，通过混入粘度调节剂将所述混合物的粘度调整至400-1200mPa·s。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
8.一种制备固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)形成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮、氯化锌和有效固定量的氧化锌的水性混合物；
(b)将步骤(a)中混合物的pH调整至7-8.5；和
(c)研磨步骤(b)的混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。
9.如权利要求8所述的方法，步骤(a)中还包括将分散剂加入所述混合物中，步骤(c)中还包括将消泡剂加入所述混合物中。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(c)中的研磨提供粒度分布为0.8μm 50％/10μm 95％的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物，通过混入粘度调节剂将所述混合物的粘度调整至400-1200mPa·s。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
12.一种制备固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)形成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和有效固定量的氧化锌的水性混合物；和
(b)研磨步骤(a)的混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。
13.如权利要求12所述的方法，步骤(a)中还包括将分散剂加入所述混合物中，步骤(b)中还包括将消泡剂加入所述混合物中。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的研磨提供粒度分布为0.8μm 50％/10μm 95％的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物，通过混入粘度调节剂将所述混合物的粘度调整至400-1200mPa·s。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
16.一种由包括以下步骤的方法制备的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物：
(a)在C1-C4支链或无支链醇中将1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和氯化锌加热至回流，形成溶液；
(b)冷却步骤(a)的溶液，向该溶液中加入有效固定量的氧化锌形成混合物；
(c)将步骤(b)的混合物加热至回流，然后将该混合物冷却至室温；
(d)过滤步骤(c)的混合物，获得固体材料，该材料是固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物。
17.一种由权利要求16所述方法制备的复合物，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
18.一种由包括以下步骤的方法制备的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物：
(a)形成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和有效固定量的氧化锌的水性混合物；和
(b)研磨步骤(a)的混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。
19.一种由权利要求18所述方法制备的复合物，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
20.一种保护基材不被微生物感染的方法，所述方法包括用有效抗微生物量的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物处理该基材，所述复合物通过包括以下步骤的方法制备：
(a)在C1-C4支链或无支链醇中将1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和氯化锌加热至回流，形成溶液；
(b)冷却步骤(a)的溶液，向该溶液中加入有效固定量的氧化锌形成混合物；
(c)将步骤(b)的混合物加热至回流，然后将该混合物冷却至室温；
(d)过滤步骤(c)的混合物，获得固体材料，该材料是固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
22.一种保护基材不被微生物感染的方法，所述方法包括用有效抗微生物量的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物处理该基材，所述复合物通过包括以下步骤的方法制备：
(a)形成pH为7-8.5的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和氢氧化钾的水溶液；
(b)将氯化锌和有效固定量的氧化锌加入步骤(a)的溶液中，形成混合物；和
(c)研磨步骤(b)的混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
24.一种保护基材不被微生物感染的方法，所述方法包括用有效抗微生物量的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物处理该基材，所述复合物通过包括以下步骤的方法制备：
(a)形成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮、氯化锌和有效固定量的氧化锌的水性混合物；
(b)将步骤(a)中混合物的pH调整至7-8.5；和
(c)研磨步骤(b)的混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
26.一种保护基材不被微生物感染的方法，所述方法包括用有效抗微生物量的固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物处理该基材，所述复合物通过包括以下步骤的方法制备：
(a)形成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和有效固定量的氧化锌的水性混合物；和
(b)研磨步骤(a)的混合物，形成固定的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的分散体浓缩物。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
28.一种适合在固体表面上提供抗菌活性的抗菌组合物，所述组合物包含已固定为1，2-苯并异噻唑啉-3-酮/氧化锌复合物的一部分的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
29.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶20-3∶1。
30.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶5-1∶1。
31.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，1，2-苯并异噻唑啉-3-酮∶氧化锌的重量比为1∶3-2∶3。
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