CN101316580B - 非索非那定混悬剂制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非索非那定两性离子型二水合物形式I的水性药物混悬剂。
Description
发明领域
本发明涉及非索非那定两性离子型二水合物形式I的水性混悬剂制剂。
发明背景
如美国专利4,254,129和美国专利公开2002-0193603 A1中所公开的那样，非索非那定及其可药用盐可用作抗组胺剂。非索非那定盐酸盐可以以各种固体剂量形式经商业途径获得，所述形式包括即释胶囊、即释片剂和缓释片剂。然而，没有关于非索非那定或非索非那定的两性离子型二水合物结晶形式的水性混悬剂制剂的公开内容。既没有关于如同本发明的混悬剂制剂那样特别适于容易给儿童给药的、也没有如同本发明的混悬剂制剂那样特别适于容易给吞咽胶囊和片剂有困难的成人给药的任何混悬剂制剂的公开内容。
发明概述
本发明涉及被缓冲至pH为约4.25至约9.43的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含：
约0.03％至约4.80％的式(I)的非索非那定两性离子型二水合物形式I，其中至少约90％的非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度低于约280μm；
约0.01％至约0.20％的润湿剂；
助悬剂，选自约0.10％至约0.50％亲水性胶体胶(hydrocolloid gum)或约0.1％至约1.0％羟乙基纤维素；
甜味剂系统，包含：
约5％至约40％蔗糖或转化蔗糖；和
0％至约40％木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液；
前提是(蔗糖或转化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液)的比率等于或高于约1∶1；以及
防腐剂系统，包含：
约0.010％至约0.058％尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠或尼泊金丙酯钾；和
约0.0005％至约0.0350％尼泊金丁酯或尼泊金丁酯钠。
借助于下述附图和详细说明，对本发明进行更充分的讨论。
附图简述
图1是在生产过程中将非索非那定盐酸盐无水形式加入缓冲溶液之后所收集的混悬非索非那定的固态NMR光谱、非索非那定盐酸盐无水形式I的固态NMR光谱和非索非那定两性离子型二水合物形式I的固态NMR光谱。
图2是在生产过程中将非索非那定盐酸盐无水形式加入缓冲溶液之后所收集的混悬非索非那定的X射线粉末衍射图和非索非那定两性离子型二水合物形式I的X射线粉末衍射图。
图3是非索非那定盐酸盐无水形式I的傅里叶变换红外光谱。
图4是非索非那定两性离子型二水合物形式I的傅里叶变换红外光谱。
发明详述
术语定义
如上文以及本发明的说明书通篇中所用的以下术语应理解为具有下列含义，另有说明除外。
“相应当量的磷酸氢二钾水合物”指一定量的磷酸氢二钾的水合形式，所述量等同于磷酸氢二钾用于调节混悬剂pH所需要的量。
“90％CI”指90％置信区间。
“相应当量的磷酸二氢钠水合物”指一定量的磷酸二氢钠的水合形式，所述量等同于磷酸二氢钠用于调节混悬剂pH所需要的量。
“相应当量的磷酸氢二钠水合物”指一定量的磷酸氢二钠的水合形式，所述量等同于磷酸氢二钠用于调节混悬剂pH所需要的量。
“AUC(0-∞)”指外推至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积。
“Cmax”指最大血浆浓度。
“缓冲剂系统”用于调节混悬剂的pH值，以使组分非索非那定的溶解度最低并维持非索非那定处于非索非那定两性离子型二水合物形式I的状态最低约18个月，更特别是维持至少约24个月。缓冲剂系统的实例包括(柠檬酸/磷酸氢二钠或磷酸氢二钠水合物)系统、(琥珀酸/氢氧化钠)系统、(柠檬酸/柠檬酸钠、柠檬酸钠水合物或柠檬酸钾)系统、(马来酸/氢氧化钠)系统、(富马酸/氢氧化钠)系统、(磷酸二氢钠、磷酸二氢钠水合物或磷酸二氢钾/磷酸氢二钠、磷酸氢二钠水合物、磷酸氢二钾或磷酸氢二钾水合物)系统，特别是(磷酸二氢钠、磷酸二氢钠水合物或磷酸二氢钾/磷酸氢二钠、磷酸氢二钠水合物、磷酸氢二钾或磷酸氢二钾水合物)系统，更特别是(磷酸二氢钠，或磷酸二氢钠水合物/磷酸氢二钠，或磷酸氢二钠水合物)系统，甚至更特别是(磷酸二氢钠一水合物/磷酸氢二钠七水合物)系统。
“CV％”指变异系数。
“几何LS均值”指几何最小平方均值。
“麦芽糖醇溶液”是氢化的、部分水解的淀粉的水溶液，含有约50％w/w以上的D-麦芽糖醇(C12H24O11)，通常含有90％w/w以上的D-麦芽糖醇和约16％w/w以下的D-山梨醇(C6H14O6)。它还被称为氢化葡萄糖浆(通用名称)。它通常含有D-麦芽糖醇以及D-山梨醇和氢化的低聚糖和多糖。
“粒度”采用小角激光散射法(LALLS)测定，计算为具有与测试样品等效的直径的球体。粒度分布以在所定义直径以上或以下的体积％来描述。例如，Dv10、Dv50和Dv90分别相应于这样的粒径：在该粒径有10％、50％和90％的总粒径分布体积低于所指定的直径。
“泊洛沙姆”是
-氢-
-羟基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物。泊洛沙姆的实例包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。
“磷酸二氢钾”指KH2PO4。
“磷酸氢二钾”指K2HPO4。
“磷酸氢二钾水合物”包括例如磷酸氢二钾三水合物和磷酸氢二钾六水合物。
“磷酸二氢钠”指NaH2PO4。
“磷酸二氢钠水合物”包括例如磷酸二氢钠一水合物和磷酸二氢钠二水合物。
“磷酸氢二钠”指Na2HPO4。
“磷酸氢二钠水合物”包括例如磷酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物，以及磷酸氢二钠十二水合物。
“山梨醇溶液”包括如美国药典所定义的USP级山梨醇溶液和NF级非结晶型山梨醇溶液。USP级山梨醇溶液是包含不少于64％D-山梨醇(通常标为70％)的水溶液。NF级非结晶型山梨醇溶液是包含不少于45％D-山梨醇的水溶液。
本发明的特定实施方案
关于本文所述的发明，以下是与之相关的特定实施方案。
本发明的一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中的防腐剂系统还包含约0.06％至约0.26％的依地酸二钠、约0.01％至约0.27％的苯甲酸或苯甲酸钠、约0.01％至约0.30％的山梨酸或山梨酸钾或约0.10％至约1.50％的苄醇。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中pH值为约5.00至约8.00；或更特别是5.80至约7.00。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中至少约90％的非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度低于约50μm；或更特别是低于40μm。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，非索非那定两性离子型二水合物形式I为约0.60％至约1.20％；更特别是约0.6％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，润湿剂为约0.01％至约0.05％；更特别是约0.02％至约0.05％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，亲水性胶体胶为约0.23％至约0.45％；更特别是约0.35％至约0.45％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，亲水性胶体胶是黄原胶。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，羟乙基纤维素为约0.2％至约0.4％；或更特别是约0.2％至约0.3％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液为0％至约20％；更特别是约10％至约20％；或者进一步更特别是约10％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，蔗糖或转化蔗糖为约10％至约40％；更特别是约10％至约20％；或者进一步更特别是约20％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，甜味剂系统包含木糖醇和蔗糖。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，甜味剂系统包含木糖醇和蔗糖，并且蔗糖∶木糖醇的量的比率为约2∶1。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，甜味剂系统包含0％至约20％的木糖醇和约10％至约40％的蔗糖。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，甜味剂系统包含约10％至约20％的木糖醇和10％至约20％的蔗糖。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，甜味剂系统包含约20％的蔗糖和约10％的木糖醇。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，(蔗糖或转化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液)的量的比率为约1∶1至2∶1。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，(蔗糖或转化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液)的量的比率为约2∶1。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，(蔗糖或转化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液)的量的比率为约1∶1。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠或尼泊金丙酯钾为约0.014％至约0.048％；更特别是0.027％至约0.04％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，尼泊金丁酯或尼泊金丁酯钠为约0.0008％至约0.0240％；更特别是约0.014％至约0.020％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，依地酸二钠为约0.10％至约0.18％，特别是约0.12％至约0.18％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，防腐剂系统包含尼泊金丙酯、尼泊金丁酯和依地酸二钠。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，苯甲酸或苯甲酸钠为约0.10％至约0.20％；更特别是约0.12％至约0.18％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，山梨酸或山梨酸钾为约0.10％至约0.22％；更特别是约0.12％至约0.20％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，苄醇为约0.25％至约1.00％；更特别是约0.25％至约0.50％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
约0.06％至约1.05％的磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物，
或约0.069％至约1.190％的磷酸二氢钾；和
约0.30％至约2.69％的磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物，
或约0.39％至约3.30％的磷酸氢二钾或相应当量的磷酸氢二钾水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
约0.22％至约0.87％的磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物，
或约0.25％至约0.99％的磷酸二氢钾；和
约0.32％至约1.15％的磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物，
或约0.39％至约1.41％的磷酸氢二钾或相应当量的磷酸氢二钾水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
约0.65％至约0.87％的磷酸二氢钠或相应量的磷酸二氢钠水合物，或
约0.74％至约0.99％的磷酸二氢钾；和
约0.32％至约0.67％的磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物，
或约0.39％至约0.82％的磷酸氢二钾或相应量的磷酸氢二钾水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
约0.06％至约1.05％磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物；和
约0.32％至约2.69％磷酸氢二钠或相应量的磷酸氢二钠水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
约0.22％至约0.87％磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物；和
约0.32％至约1.15％磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
约0.65％至约0.87％的磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物；和
约0.32％至约0.67％的磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含约0.07％至约1.20％的磷酸二氢钠一水合物和约0.60％至约5.08％的磷酸氢二钠七水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含约0.26％至约1.00％的磷酸二氢钠一水合物和约0.60％至约2.17％的磷酸氢二钠七水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含约0.75％至约1.00％的磷酸二氢钠一水合物和约0.60％至约1.25％的磷酸氢二钠七水合物。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其中，润湿剂是非离子型的，例如泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其任选地还包含微晶纤维素，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为约0.1％至约3.0％；更特别是约1.0％至约2.0％；或者进一步更特别是约1.5％至约2.0％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其任选地还包含糖精，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为约0.01％至约0.20％；更特别是约0.012％至约0.13％；或者进一步更特别是约0.05％至约0.10％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其任选地还包含乙酰舒泛钾或三氯蔗糖(sucralose)，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为约0.01％至约1.00％；更特别是约0.01％至约0.50％；或者进一步更特别是约0.01％至约0.10％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其任选地还包含助溶剂如丙二醇，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为约0.1％至约15.0％；更特别是约1.0％至约10.0％；或者进一步更特别是约2.5％至约5.0％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其任选地还包含助溶剂如聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0％至约4％；更特别是0％至约2％；或者进一步更特别是0％至约1％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其任选地还包含遮光剂如二氧化钛，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0％至约0.50％；更特别是0％至约0.10％；或者进一步更特别是约0.05％至约0.10％。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，其任选地还包含矫味剂如人造覆盆子霜香精或人造橙子霜香精，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为约0.20％至约0.70％；更特别是约0.30％至约0.45％；或者进一步更特别是约0.40％至约0.45％。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约20％蔗糖和约10％木糖醇。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约20％蔗糖、约10％木糖醇和约0.1％二氧化钛。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约20％蔗糖、约10％木糖醇、约0.1％二氧化钛和约0.4％覆盆子霜香精。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约10％蔗糖和约10％木糖醇。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约10％蔗糖、约10％木糖醇和约0.1％二氧化钛。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约10％蔗糖、约10％木糖醇、约0.1％二氧化钛和约0.4％覆盆子霜香精。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约20％蔗糖和约10％山梨醇溶液。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约20％蔗糖、约10％山梨醇溶液和约0.1％二氧化钛。
本发明的另一项特定实施方案是被缓冲至pH为约5.80至约7.00的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％其中至少约90％非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度为约40μm以下的非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.15％依地酸二钠、约0.034％尼泊金丙酯、约0.017％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约10％蔗糖、约20％山梨醇溶液、约0.1％二氧化钛和约0.4％覆盆子霜香精。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.042％尼泊金丙酯、约0.021％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约10％蔗糖和约10％木糖醇。
本发明的另一项特定实施方案是该水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含约0.60％非索非那定两性离子型二水合物形式I、约2.5％丙二醇、约0.042％尼泊金丙酯、约0.021％尼泊金丁酯、约0.35％黄原胶、约0.05％泊洛沙姆407、约1.25％磷酸氢二钠七水合物、约0.75％磷酸二氢钠一水合物、约20％蔗糖和约10％木糖醇。
应该理解，本发明涵盖了所提及的特定实施方案的所有适当组合。
本发明的混悬剂制剂特别适于容易地给儿童或吞咽胶囊和片剂有困难的成人给药。
本发明所用的助悬剂通过充分地增加粘度以便延缓沉降速度从而提高了产品的物理稳定性，但仍然保持了足够的可倾倒性。此外，助悬剂系统允许产品能容易地重新悬浮，因而只需要最低限度的振摇就能传递适当的剂量。产品的粘度允许活性剂在给药后仍保持均匀悬浮。
本发明的水性药物混悬剂可以如下制备：将助悬剂和防腐剂系统的预溶组分在适宜助溶剂中的分散液加入等分试样的水中，所述水预先在大约25-80℃、特别是35-80℃、更特别是35-45℃加热。采用该法添加分散液促进了助悬剂的水合和溶解。通过随后添加一部分缓冲剂系统(以维持pH控制)、防腐剂系统的剩余组分以及甜味剂系统的组分来维持温度，从而形成批量溶液。
活性剂被分散在缓冲剂系统的剩余组分和润湿剂的水性溶液中。在添加活性剂之前控制溶液的pH，以维持适当的物理形式。如果添加的话，随后加入遮光剂，将活性分散液加入预先冷却至20-35℃、特别是20-30℃的上述批量溶液中，从而形成混悬剂。加入矫味剂和剩余的水(如果需要的话)至所需重量。随后研磨该批量混悬剂并脱气。该混悬剂可通过常规加工设备来制备。或者，采用高剪切混合器如
来分散非索非那定盐酸盐和防腐剂/助悬剂混合物，采用
进行研磨，采用
脱气。
本发明的水性药物混悬剂通过以下分析方法进行表征。然而，应该理解，对本领域技术人员而言，并非需要所有这样的信息才能确定非索非那定两性离子型二水合物形式I存在于所给的组合物中，而是采用任何一部分本领域技术人员将认为足以确立其存在的表征信息可以确定非索非那定两性离子型二水合物形式I的存在。
13
C固态核磁共振(SSNMR)光谱法
NMR光谱仪以399.870MHz的1H频率操作(13C＝100.557MHz)(9.4忒斯拉牛津窄内径磁铁)。控制脉冲序列产生、频率产生、检测和温度控制的主控制台是Varian Unity-Plus与太阳微系统公司(Sun Microsystems)的Ultra 10工作站衔接的控制台，使用Varian VNMR 6.1C软件。自旋速度采用HIMS计算机系统x86计算机、使用Varian MAS控制器软件1.0版(9/93)、经由与气动控制箱的接口进行控制，精确度为±1Hz。采用Varian7mm双共振(HX)幻角自旋(MAS)探针。将样品装入7mm Si3N4转子并用
推进端头(drive tip)密封。所用的高功率放大器包括用于X频道的美国微波技术公司(American Microwave Technologies，AMT)3448型高功率(1kW)固态放大器和用于1H频道的化学磁公司(Chemagnetics)放大器系统，所述化学磁公司放大器系统由化学磁公司高功率(500W)电子管放大器和化学磁公司放大器电源组成。由于固态NMR光谱仪所用的功率高，故还使用了Varian高功率被动前置放大器。为了防止不希望的频率进入接受器，将X-频道上的Trilithic 4组件高功率200MHz低通滤光片和用于质子频道的K & L Microwave 4组件高功率400MHz通带滤光片与相关的50Ω同轴电缆链接，后者连接有探针。探头电路调制采用与磁腿(magnet let)连接的Varian调制盒进行。选择特定的频道，将50-阻抗同轴电缆与探针上的适当连接器连接。对于特定的频道，调节探针上的调制钮和匹配钮以降低LCD屏幕上所示的反射功率。当衰减设定值为8时，＜10的值被认为是可接受的。
SSNMR试样准备
采用Beckman L8-80M超速离心器从混悬剂制剂中分离用于SSNMR分析的固体。将混悬剂制剂样品倒入40mL离心管并用管帽和O形环密封。所有离心管装有等量样品并置入超速离心器转子内，或者完全填满转子的12个位置，或者将样品间隔开以在离心过程中平衡转子。将样品于20℃和1微米真空设定下、以35000转/分(RPM)的转速旋转45分钟。离心结束时，移出离心管，倒出溶液，将离心管在滤纸上倒置约1小时，间歇地改变离心管在滤纸上的位置，因为离心管内剩余的溶液未被滤纸吸收。将离心管用管帽密封并置于5℃冰箱或-20℃冷冻柜内，直至开始分析。必要时，在将样品置入冰箱前，将其置于50℃烘箱内约20小时。将每支离心管标上明显的标签，并将所得固体编上小批号。将样品在低温下储存直至分析前约5分钟。
X-射线粉末衍射(XRPD)
XRPD图如下获得：在Scintag X2或XDS 2000θ/θ衍射计上，用铜照射在45kV和40mA下操作，分别采用Thermo ARL Peltier-冷却的固态检测器或Moxtek Peltier-空气冷却的检测器。使用2mm和4mm源狭缝和0.5mm和0.3mm检测器狭缝来收集数据。将重结晶和制浆的样品采用研钵和研杵轻微地研磨。将样品置于不锈钢样品容器内，用玻璃载玻片刮平，在单位平台或6位自动取样器上进行扫描。由2°至42°2θ、以1°/min速率获得样品的XRPD图。两台衍射计每年用硅粉标准品校准一次。将原始数据文件转换为ASC II格式，转移至IBM兼容计算机，以用于Windows的Origin
6.1显示。
傅里叶变换红外(FTIR)光谱法
采用BioRad DR型漫反射仪器在BioRad FTIR FTS6000型上获得FTIR光谱。通过在2cm-1分辨率扫描16次和每种背景扫描64次定义所有分析样品的光谱。分析样品通过将少量样品与溴化钾(KBr)样品按照约1∶10的比率采用研钵和研杵研磨而获得。然后将所得混合物置于漫反射样品容器内，后者置于光谱仪中并用氮气净化5分钟。
非索非那定是两性的，以多种多晶型物和伪多晶型物存在，包括盐酸盐、水合物和溶剂化物形式。在生产过程中通过控制pH，将非索非那定盐酸盐无水形式I转化为非索非那定两性离子型二水合物形式I。在约4.25至约9.43、特别是约5.00至约8.00、更特别是约5.80至约7.00的pH范围内，非索非那定的物理形式主要是作为两性离子型二水合物形式I存在。由于在整个生产过程中控制pH，当在上述pH范围内将非索非那定盐酸盐无水形式I加入缓冲溶液中时，通过XRPD和SSNMR评价来确认它向非索非那定两性离子型二水合物形式I的转化。图1和图2分别显示了在生产过程中收集的悬浮非索非那定的SSNMR和XRPD光谱。开发了FTIR方法，以区分用于可能的释放试验的非索非那定盐酸盐无水形式I和非索非那定两性离子型二水合物形式I的各物理形式。非索非那定盐酸盐无水形式I和非索非那定两性离子型二水合物形式I的典型光谱分别在图3和图4中所示。非索非那定(两性离子型二水合物形式I)的目标物理形式维持最低约18个月，更特别是约24个月。
提供以下实施例以解释说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1：
将尼泊金丙酯(3.06kg)和尼泊金丁酯(1.53kg)加入大小适宜的、含有约198.2kg丙二醇的不锈钢容器中，用高剪切混合器(即
RotosolverTM)使其溶解。将黄原胶缓慢加入混合物中并均匀分散。接通循环回路，将该分散液转移至含有约5,488kg预热至35-45℃纯水的套层主混合罐中并混合。连续混合物料直至过程结束。维持温度至木糖醇添加步骤。用剩余的丙二醇(27kg)和部分纯水(约50.3kg)冲洗容器，将冲洗液转移至主混合罐中。将依地酸二钠(1.351kg)加入套层容器中并使其溶解。将一部分磷酸氢二钠七水合物(67.57kg)和磷酸二氢钠一水合物(41.45kg)加入套层容器中并使其溶解。将蔗糖(1802kg)和木糖醇(901kg)加入容器中并使其溶解。将套层容器中的溶液冷却至20-30℃。测定该溶液的pH值。在另一容器中，将剩余部分的磷酸氢二钠七水合物(45.03kg)和磷酸二氢钠一水合物(26.15kg)加入约950kg纯水中并用高剪切混合器使其溶解。加入泊洛沙姆407(4.5kg)并使其溶解。测定该溶液的pH值。将非索非那定盐酸盐无水形式I(54.1kg)缓慢地加入该溶液中，形成均匀的分散液。将二氧化钛(9.01kg)缓慢地加入该分散液中，形成均匀的分散液。将分散液转移至套层主混合罐中的溶液中。将含有分散液的罐用部分纯水(约250kg)冲洗，转移至主混合罐中。在压力下将覆盆子霜香精加入主混合罐并使其溶解。必要时加入足量纯水以达到目标净重(10,000kg)。继续混合，形成均匀的混悬剂。测定pH值。研磨该混悬剂(即Urschel研磨)并脱气。所得混悬剂每5mL含有约30mg非索非那定两性离子型二水合物形式I(由非索非那定盐酸盐无水形式I转化而来)。其组成示于表1。
实施例2：
按照实施例1的通用方法，制备了每5mL混悬剂含有约30mg非索非那定两性离子型二水合物形式I(由非索非那定盐酸盐无水形式I转化而来)并具有如表1所示组成的混悬剂。在该制剂中，蔗糖的水平由约20％重量/体积(g/100mL)降至约10％重量/体积(g/100mL)。
实施例3：
按照实施例1的通用方法，制备了每5mL混悬剂含有约30mg非索非那定两性离子型二水合物形式I(由非索非那定盐酸盐无水形式I转化而来)并具有如表1所示组成的混悬剂。在该制剂中，用NF级非结晶型山梨醇溶液代替约10％重量/体积(g/100mL)水平的木糖醇。
实施例4-9：
按照实施例1的通用方法，制备了具有如表1所示组成的非索非那定混悬剂。
表1
生物利用度研究
研究1：
在53名处于禁食状态下的健康成人受试者中进行双向交叉随机和开放标记的生物等效性研究，以将实施例1的非索非那定混悬剂与市售30mg非索非那定盐酸盐(Allegra
)片剂进行比较。在排除4名其浓度偏离标准操作程序的受试者后，相对于30mg市售Allegra
片剂，对5mL实施例1的非索非那定混悬剂的生物等效性进行了评价。研究结果示于下表2中。
表2
：片剂：30mg非索非那定盐酸盐市售片剂的单一口服剂量(参照)。
混悬剂：5mL实施例1的非索非那定混悬剂的单一口服剂量(供试)。
：比率＝供试品的几何LS平均值/参照品的几何LS平均值(混悬剂/片剂)。
研究2：
在39名处于禁食状态下的健康成人受试者中进行完全交叉随机和开放标记的小规模生物利用度研究，以将实施例4、5、6和7的非索非那定混悬剂与市售60mg非索非那定盐酸盐(Allegra
)片剂进行比较。研究结果显示于下表3中。AUC(0-∞)和Cmax的数据以平均值±标准偏差(SD)表示。
表3
：治疗A：10mL实施例4的非索非那定混悬剂的单一口服剂量(供试)。
治疗B：10mL实施例5的非索非那定混悬剂的单一口服剂量(供试)。
治疗C：5mL实施例6的非索非那定混悬剂的单一口服剂量(供试)。
治疗D：5mL实施例7的非索非那定混悬剂的单一口服剂量(供试)。
治疗E：60mg市售非索非那定盐酸盐片剂的单一口服剂量(参照)。
：相对于治疗E。
研究3：
在22名处于禁食状态下的健康成人受试者中进行完全交叉随机和开放标记的小规模生物利用度研究，以将实施例8和9的非索非那定混悬剂与市售60mg非索非那定盐酸盐(Allegra
)片剂进行比较。研究结果显示于下表4中。
表4
：治疗F：与240mL室温水一起施用的60mg非索非那定盐酸盐市售的单一口服剂量(参照)。
治疗G：与230mL室温水一起施用的10mL实施例8的非索非那定混悬剂的单一口服剂量(供试)。
治疗H：与230mL室温水一起施用的10mL实施例9的非索非那定混悬剂的单一口服剂量(供试)。
：比率＝供试品的几何LS平均值/参照品的几何LS平均值。
本发明可以以其它特定方式进行实施而不背离其宗旨或基本属性。
Claims (93)
1.具有用缓冲剂系统调节至4.25至9.43的pH的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含：
0.03％至4.80％的式(I)的非索非那定两性离子型二水合物形式I，其中至少90％的非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度低于280μm；
0.01％至0.20％的润湿剂；
助悬剂，选自0.10％至0.50％亲水性胶体胶或0.1％至1.0％羟乙基纤维素；
甜味剂系统，包含：
5％至40％蔗糖或转化蔗糖；和
0％至40％木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液；
前提是(蔗糖或转化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液)的比率等于或高于1∶1；以及
防腐剂系统，包含：
0.010％至0.058％尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠或尼泊金丙酯钾；和
0.0005％至0.0350％尼泊金丁酯或尼泊金丁酯钠。
2.根据权利要求1的水性药物混悬剂，其中的防腐剂系统还包含0.06％至0.26％的依地酸二钠、0.01％至0.27％的苯甲酸或苯甲酸钠、0.01％至0.30％的山梨酸或山梨酸钾或0.10％至1.50％的苄醇。
3.根据权利要求1的水性药物混悬剂，其中pH值为5.00至8.00。
4.根据权利要求1的水性药物混悬剂，其中pH值为5.80至7.00。
5.根据权利要求1的水性药物混悬剂，其中至少90％的非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度低于50μm。
6.根据权利要求1的水性药物混悬剂，其中至少90％的非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度低于40μm。
7.根据权利要求2的水性药物混悬剂，其中pH值为5.80至7.00，且至少90％的非索非那定两性离子型二水合物形式I的粒度低于40μm。
8.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，非索非那定两性离子型二水合物形式I为0.60％至1.20％。
9.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，非索非那定两性离子型二水合物形式I为0.60％。
10.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，润湿剂为0.01％至0.05％。
11.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，润湿剂为0.02％至0.05％。
12.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，亲水性胶体胶为0.23％至0.45％。
13.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，亲水性胶体胶为0.35％至0.45％。
14.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，亲水性胶体胶是黄原胶。
15.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，羟乙基纤维素为0.2％至0.4％。
16.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，羟乙基纤维素为0.2％至0.3％。
17.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液为0％至20％。
18.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液为10％至20％。
19.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液为10％。
20.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，蔗糖或转化蔗糖为10％至40％。
21.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，蔗糖或转化蔗糖为10％至20％。
22.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，蔗糖或转化蔗糖为20％。
23.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，甜味剂系统包含木糖醇和蔗糖。
24.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，甜味剂系统包含木糖醇和蔗糖，并且蔗糖∶木糖醇的量的比率为2∶1。
25.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，甜味剂系统包含0％至20％的木糖醇和10％至40％的蔗糖。
26.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，甜味剂系统包含10％至20％的木糖醇和10％至20％的蔗糖。
27.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，甜味剂系统包含20％的蔗糖和10％的木糖醇。
28.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，(蔗糖或转化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液)的量的比率为1∶1至2∶1。
29.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，(蔗糖或转化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液)的量的比率为1∶1。
30.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，(蔗糖或转化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麦芽糖醇溶液)的量的比率为2∶1。
31.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠或尼泊金丙酯钾为0.014％至0.048％。
32.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠或尼泊金丙酯钾为0.027％至0.040％。
33.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，尼泊金丁酯或尼泊金丁酯钠为0.0008％至0.0240％。
34.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，尼泊金丁酯或尼泊金丁酯钠为0.014％至0.020％。
35.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，依地酸二钠为0.10％至0.18％。
36.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，依地酸二钠为0.12％至0.18％。
37.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，防腐剂系统包含尼泊金丙酯、尼泊金丁酯和依地酸二钠。
38.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，苯甲酸或苯甲酸钠为0.10％至0.20％。
39.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，苯甲酸或苯甲酸钠为0.12％至0.18％。
40.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，山梨酸或山梨酸钾为0.10％至0.22％。
41.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，山梨酸或山梨酸钾为0.12％至0.20％。
42.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，苄醇为0.25％至1.00％。
43.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，以重量/体积(g/100mL)计算，苄醇为0.24％至0.50％。
44.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
0.06％至1.05％的磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物，或
0.069％至1.190％的磷酸二氢钾；和
0.30％至2.69％的磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物，或
0.39％至3.30％的磷酸氢二钾或相应当量的磷酸氢二钾水合物。
45.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
0.22％至0.87％的磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物，或
0.25％至0.99％的磷酸二氢钾；和
0.32％至1.15％的磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物，或
0.39％至1.41％的磷酸氢二钾或相应当量的磷酸氢二钾水合物。
46.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
0.65％至0.87％的磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物，或
0.74％至0.99％的磷酸二氢钾；和
0.32％至0.67％的磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物，或
0.39％至0.82％的磷酸氢二钾或相应当量的磷酸氢二钾水合物。
47.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
0.06％至1.05％磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物；和
0.32％至2.69％磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物。
48.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
0.22％至0.87％磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物；和
0.32％至1.15％磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物。
49.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含：
0.65％至0.87％的磷酸二氢钠或相应当量的磷酸二氢钠水合物；和
0.32％至0.67％的磷酸氢二钠或相应当量的磷酸氢二钠水合物。
50.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含0.07％至1.20％的磷酸二氢钠一水合物和0.60％至5.08％的磷酸氢二钠七水合物。
51.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含0.26％至1.00％的磷酸二氢钠一水合物和0.60％至2.17％的磷酸氢二钠七水合物。
52.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中缓冲利用了缓冲剂系统，以重量/体积(g/100mL)计算，该缓冲剂系统包含0.75％至1.00％的磷酸二氢钠一水合物和0.60％至1.25％的磷酸氢二钠七水合物。
53.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，润湿剂是非离子型的。
54.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，润湿剂是泊洛沙姆407或泊洛沙姆188。
55.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其中，润湿剂是泊洛沙姆407。
56.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含微晶纤维素，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.1％至3.0％。
57.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含微晶纤维素，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为1.0％至2.0％。
58.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含微晶纤维素，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为1.5％至2.0％。
59.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含糖精，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.01％至0.20％。
60.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含糖精，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.012％至0.130％。
61.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含糖精，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.05％至0.10％。
62.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含乙酰舒泛钾或三氯蔗糖，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.01％至1.00％。
63.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含乙酰舒泛钾或三氯蔗糖，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.01％至0.50％。
64.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含乙酰舒泛钾或三氯蔗糖，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.01％至0.10％。
65.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含丙二醇，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.1％至15.0％。
66.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含丙二醇，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为1.0％至10.0％。
67.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含丙二醇，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为2.5％至5.0％。
68.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0％至4％。
69.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0％至2％。
70.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0％至1％。
71.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含遮光剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0％至0.50％。
72.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含遮光剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0％至0.10％。
73.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含遮光剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.05％至0.10％。
74.根据权利要求71的水性药物混悬剂，其中遮光剂是二氧化钛。
75.根据权利要求72的水性药物混悬剂，其中遮光剂是二氧化钛。
76.根据权利要求73的水性药物混悬剂，其中遮光剂是二氧化钛。
77.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含矫味剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.20％至0.70％。
78.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含矫味剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.30％至0.45％。
79.根据权利要求7的水性药物混悬剂，其还包含矫味剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.40％至0.45％。
80.根据权利要求79的水性药物混悬剂，其中矫味剂是人造覆盆子霜香精或人造橙子霜香精。
81.根据权利要求80的水性药物混悬剂，其中矫味剂是人造覆盆子霜香精或人造橙子霜香精。
82.根据权利要求80的水性药物混悬剂，其中矫味剂是人造覆盆子霜香精或人造橙子霜香精。
83.根据权利要求7的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含0.60％非索非那定两性离子型二水合物形式I、2.5％丙二醇、0.15％依地酸二钠、0.034％尼泊金丙酯、0.017％尼泊金丁酯、0.35％黄原胶、0.05％泊洛沙姆407、1.25％磷酸氢二钠七水合物、0.75％磷酸二氢钠一水合物、20％蔗糖和10％木糖醇。
84.根据权利要求83的水性药物混悬剂，其还包含二氧化钛，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.1％。
85.根据权利要求84的水性药物混悬剂，其还包含覆盆子霜香精，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.4％。
86.根据权利要求7的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含0.60％非索非那定两性离子型二水合物形式I、2.5％丙二醇、0.15％依地酸二钠、0.034％尼泊金丙酯、0.017％尼泊金丁酯、0.35％黄原胶、0.05％泊洛沙姆407、1.25％磷酸氢二钠七水合物、0.75％磷酸二氢钠一水合物、10％蔗糖和10％木糖醇。
87.根据权利要求86的水性药物混悬剂，其还包含二氧化钛，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.1％。
88.根据权利要求87的水性药物混悬剂，其还包含覆盆子霜香精，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.4％。
89.根据权利要求7的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含0.60％非索非那定两性离子型二水合物形式I、2.5％丙二醇、0.15％依地酸二钠、0.034％尼泊金丙酯、0.017％尼泊金丁酯、0.35％黄原胶、0.05％泊洛沙姆407、1.25％磷酸氢二钠七水合物、0.75％磷酸二氢钠一水合物、20％蔗糖和10％山梨醇溶液。
90.根据权利要求89的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其还包含0.1％二氧化钛。
91.根据权利要求90的水性药物混悬剂，其还包含覆盆子霜香精，以重量/体积(g/100mL)计算，其含量为0.4％。
92.根据权利要求1的水性药物混悬剂，以重量/体积(g/100mL)计算，其包含0.60％非索非那定两性离子型二水合物形式I、2.5％丙二醇、0.042％尼泊金丙酯、0.021％尼泊金丁酯、0.35％黄原胶、0.05％泊洛沙姆407、1.25％磷酸氢二钠七水合物、0.75％磷酸二氢钠一水合物、10％蔗糖和10％木糖醇。
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