RS51135B - Formulacija suspenzije feksofenadina - Google Patents

Formulacija suspenzije feksofenadina

Info

Publication number
RS51135B
RS51135B RSP-2009/0360A RSP20090360A RS51135B RS 51135 B RS51135 B RS 51135B RS P20090360 A RSP20090360 A RS P20090360A RS 51135 B RS51135 B RS 51135B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
water
expressed
mass
volume
pharmaceutical suspension
Prior art date
Application number
RSP-2009/0360A
Other languages
English (en)
Inventor
Prafulla Agrawala
Kazimierz Chrzan
Rajiv Haribhakti
Matthew Mermey
Curtis J. Porcello
Gary Lee Silvey
Vinh Tran
Original Assignee
Sanofi-Aventis U.S. Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38120312&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51135(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi-Aventis U.S. Llc filed Critical Sanofi-Aventis U.S. Llc
Publication of RS51135B publication Critical patent/RS51135B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutska suspenzija u vodi, koja ima pH od oko 4,25 do oko 9,43, podešen sa nekim puferskim sistemom, naznačena time, što sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/10 mL),oko 0,03% do oko 4,80% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata formule (I), koji ima veličinu čestica manju od oko 280 pm za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata;oko 0,01% do oko 0,20% agensa za kvašenje;agens za suspendovanje, koji se bira između oko 0,10% do oko 0,50% hidrokoloidnegume, ili od oko 0,1% do oko 1,0% hidroksietilceluloze;sistem zaslađivača, koji se sastoji odoko 5% do oko 40% saharoze ili invertovane saharoze; i0% do oko 40% ksilitola, sorbitola ili rastvora sorbitola, ili rastvora maltitola;pod uslovom da je odnos količina (saharoza ili invertovana saharoza) : (ksilitol, sorbitol,ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) jednak ili veći od oko 1:1; isistem prezervativa, koji se sastoji odoko 0,010% do oko 0,058% propilparabena, natrijum-propilparabena ili kalijum-propilparabena; ioko 0,0005% do oko 0,0350% butilparabena ili natrijum-butilparabena.Prijava sadrži još 92 patentna zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju suspenzije u vodi Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata.
STANJE TEHNIKE
Feksofenadin i njegove farmaceutski prihvatljive soli su korisni antihistaminici, kao što je opisano u U.S. Patent No. 4,254,129 i u U.S. Publication No. 2002-0193603-A1. Feksofenadin hidrohlorid je komercijalno dostupan u brojnim čvrstim oblicima za doziranje, uključujući kapsule za neposredno oslobađanje, tablete za neposredno oslobađanje i tablete sa uzdržanim oslobađanjem. Međutim, nije otkrivena formulacija suspenzije u vodi feksofenadina ili cviterjona feksofenadin dihidrata u kristalnom obliku. Takođe ne postoji otkriće koje bi se odnosilo na bilo kakvu formulaciju suspenzije, naročito pogodne zbog lakoće doziranja deci, ili doziranja odraslima koji imaju problema sa gutanjem kapsula i tableta, kao što je formulacija suspenzije u skladu sa ovim pronalaskom.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku suspenziju u vodi, puferovanu na pH od oko 4,25 do oko 9,43, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (u g/100 mL), koja sadrži
oko 0,03% do oko 4,80 % Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata formule (I), sa veličinom čestica manjom od oko 280 pm za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata;
oko 0,01% do oko 0,20% agensa za kvašenje;
agens za suspendovanje, koji se bira od oko 0,10% do oko 0,50% hidrokoloidne gume, ili od oko 0,1% do oko 1,0% hidroksietilceluloze;
sistem zaslađivača, koji sadrži
oko 5% do oko 40% saharoze ili invertovane saharoze; i
0% do oko 40% ksilitola, sorbitola ili rastvora sorbitola, ili rastvora maltitola;
pod uslovom da je odnos količina (saharoza ili invertovana saharoza): (ksilitol, sorbitol, ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) jednak ili veći od oko 1:1; i sistem prezervativa, koji sadrži
oko 0,010% do oko 0,058% propilparabena, natrijum-propilparabena ili kalijum-propilparabena; i
oko 0,0005% do oko 0,0350% butilparabena ili natrijum-butilparabena.
Ovaj pronalazak je potpunije objašnjen uz pomoć slika koje slede i detaljnog opisa u nastavku.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
Slika 1 je spektar NMR čvrstog suspendovanog feksofenadina, dobijen nakon dodavanja anhidrovanog Oblika I feksofenadin hidrohlorida u puferovani rastvor, tokom procesa proizvodnje Oblika I anhidrovanog feksofenadin hidrohlorida i Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata.
Slika 2 je Spektar difrakcije X-zraka praha suspendovanog feksofenadina, dobijenog posle dodavanja anhidrovanog Oblika I feksofenadin hidrohlorida u puferovani rastvor, tokom procesa proizvodnje Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata.
Slika 3 je Fourier-ova transformacija infracrvenog spektra Oblika I anhidrovanog feksofenadin hidrohlorida.
Slika 4 je Fourier-ova transformacija infracrvenog spektra Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije termina
Kako su korišćeni gore, a i kroz čitav opis ovog pronalaska, sledeći termini, ukoliko se drugačije ne naznači, će se podrazumevati da imaju sledeća značenja.
"Odgovarajuća ekvivalentna količina dvobaznog kalijum-fosfat dihidrata" označava količinu hidratisanog oblika dvobaznog kalijum-fosfata, koja je ekvivalentna zahtevanoj količini dvobaznog natrijum-fosfata, za podešavanje pH suspenzije.
"90% Cl" označava 90% intervala pouzdanosti.
"Odgovarajuća ekvivalentna količina monobaznog natrijum-fosfat hidrata" označava količinu hidratisanog oblika monobaznog natrijum-fosfata, koja je ekvivalentna
odgovarajućoj zahtevanoj količini monobaznog natrijum-fosfata, za podešavanje pH suspenzije.
"Odgovarajuća ekvivalentna količina dvobaznog natrijum-fosfat hidrata" označava količinu hidratisanog oblika dvobaznog natrijum-fosfata, koja je ekvivalentna odgovarajućoj zahtevanoj količini dvobaznog natrijum-fosfata, za podešavanje pH suspenzije.
"AUC(O-oo)", označava površinu ispod krive koncentracija u plazmi - vreme, ekstrapolisanu u beskonačno.
"Cmax" označava maksimalnu koncentraciju u plazmi.
"Puferski sistem" se koristi za podešavanje pH suspenzije da se na minimum svede rastvorljivost konstituentnog feksofenadina i da se feksofenadin održava kao Oblik I cviterjona feksofenadin dihidrata, tokom najmanje oko 18 meseci; poželjnije, tokom najmanje 24 meseca. Primeri puferskog sistema su: sistem (limunska kiselina/dvobazni natrijum-fosfat ili dvobazni natrijum-fosfat hidrat), sistem (ćilibarna kiselina/natrijum-hidroksid), sistem (limunska kiselina/natrijum-citrat, natrijum-citrat hidrat ili kalijum-citrat), sistem (maleinska kiselina/natrijum-hidroksid), sistem (fumarna kiselina/natrijum-hidroksid), sistem (monobazni natrijum-fosfat, monobazni natrijum-fosfat hidrat, ili monobazni kalijum-fosfat/dvobazni natrijum-fosfat, dvobazni natrijum-fosfat hidrat, dvobazni kalijum-fosfat ili dvobazni kalijum-fosfat hidrat), a poželjno sistem (monobazni natrijum-fosfat, monobazni natrijum-fosfat hidrat, ili monobazni kalijum-fosfat/dvobazni natrijum-fosfat, dvobazni natrijum-fosfat hidrat, dvobazni kalijum-fosfat ili dvobazni kalijum-fosfat hidrat), a poželjnije sistem (monobazni natrijum-fosfat, ili monobazni natrijum-fosfat hidrat/dvobazni natrijum-fosfat ili dvobazni natrijum-fosfat hidrat), i još poželjnije sistem (monobazni natrijum-fosfat monohidrat/dvobazni natrijum-fosfat heptahidrat).
"CV%" označava koeficijent varijacije.
"Srednja geometrijska LS" označava srednju geometrijsku sredinu najmanjih kvadrata.
"Rastvor maltitola" je rastvor u vodi hidrogenovanog, delimično hidrolizovanog škroba, koji sadrži više od 50 mas% D-maltitola (C12H24O11), a normalno, više od 90 mas% D-maltitola i manje od oko 16 mas% D-sorbitola (CeH-uOe). Poznat je takođe i kao hidrogenovani sirup glukoze (generički termin). Obično, on sadrži D-maltitol, zajedno sa D-sorbitolom i hidrogenovanim oligo- i polisaharidima.
"Veličina čestica" je određivana korišćenjem metode Low-Angle Laser Light-Scatering (LALLS) (rasipanja laserskog zraka pod malim uglom), a izračunavana je kao sfera ekvivalentnog prečnika testiranog uzorka. Raspodela veličine čestica se opisuje kao zapreminski % iznad ili ispod navedenog prečnika. Na primer, Dv10, DV50i Dv90odgovaraju, respektivno prečniku čestice koji čini 10, 50 i 90% od zapremine ukupne raspodele veličine čestica, ispod navedenog prečnika.
"Poloksamer" je a-hidro-o)-hidroksipoli(oksietilen)poli(oksipropilen)poli(oksietilen) blok kopolimer. Primeri Poloksamera su Poloksamer 407 i Poloksamer 188.
"Monobazni kalijum-fosfat" označava KH2PO4.
"Dvobazni kalijum-fosfat" označava K2HPO4.
"Dvobazni kalijum-fosfat hidrat" je, na primer dvobazni kalijum-fosfat trihidrat i dvobazni kalijum-fosfat heksahidrat.
"Monobazni natrijum-fosfat" označava NaH2P04.
"Monobazni natrijum-fosfat hidrat" je na primer, monobazni natrijum-fosfat mnohidrat i monobazni natrijum-fosfat dihidrat.
"Dvobazni natrijum-fosfat" označava Na2P04.
"Dvobazni natrijum-fosfat hidrat" je na primer, dvobazni natrijum-fosfat dihidrat, dvobazni natrijum-fosfat heptahidrat i dvobazni natrijum-fosfat dodekahidrat.
"Rastvor sorbitola" je rastvor sorbitola prema USP i rastvor sorbitola koji ne kristališe NF, kao što je opisano u U.S. farmakopeji. Rastvor sorbitola prema USP je rastvor u vodi koji ne sadrži manje od 64% D-sorbitola (normalno se obeležava kao 70%). Rastvor sorbitola koji ne kristališe NF, je rastvor u vodi koji sadrži ne manje od 45% D-sorbitola.
POSEBNE REALIZACIJE OVOG PRONALASKA
Pozivajući se na ovaj pronalazak, koji je ovde opisan, u nastavku se daju posebne realizacije koje se odnose na njega.
Jedna posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu sistem prezervativa sadrži još oko 0,06% do oko 0,26% dinatrijum-edetata, oko 0,01% do oko 0,27% benzoeve kiseline ili natrijum-benzoata, oko 0,01% do oko 0,30% sorbinske kiseline ili kalijum-sorbata, ili oko 0,10% do oko 1,50% benzilalkohola.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu je pH oko 5,00 do oko 8,00; određenije 5,80 do oko 7,00.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu je veličina čestica manja od oko 50 pm, određenije 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu Oblik I cviterjona feksofenadin dihidrata, iskazano kao masa/zapremina (g/100 ml_), čini oko 0,60% do oko 1,20%, određenije oko 0,6%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu agens za kvašenje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 ml_), čini oko 0,01% do oko 0,05%; određenije oko 0,02% do oko 0,05%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu hidrokoloidna guma, iskazano kao masa/zapremina (g/100 ml_), čini oko 0,23% do oko 0,45%; određenije oko 0,35% do oko 0,45%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu hidrokoloidnu gumu predstavlja ksantan guma.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu hidroksietilceluloza, iskazano kao masa/zapremina (g/100 ml_), čini oko 0,20% do oko 0,4%; određenije oko 0,2% do oko 0,3%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu kslitol, sorbitol, ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola, iskazano kao masa/zapremina (g/100 ml_), čini 0% do oko 20%, određenije oko 10% do oko 20%; ili još određenije, oko 10%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu saharoza ili invertovana saharoza, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 10% do oko 40%, određenije oko 10% do oko 20%, ili još određenije oko 20%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se sistem zaslađivača sastoji od ksilitola i saharoze.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se sistem zaslađivača sastoji od ksilitola i saharoze, a odnos količina saharoza : ksilitol je 2:1.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu sistem za zaslađivanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini 0% do oko 20% ksilitola i oko 10% do oko 40% saharoze.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu sistem za zaslađivanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 10% do oko 20% ksilitola, i oko 10% do oko 20% saharoze.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu sistem za zaslađivanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 20% saharoze i oko 10% ksilitola.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu je odnos količina (saharoza ili invertovana saharoza) : (ksilitol, sorbitol, ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) jednak oko 1:1 do 2:1.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu je odnos količina (saharoza ili invertovana saharoza) : (ksilitol, sorbitol, ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) jednak oko 2:1.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu je odnos količina (saharoza ili invertovana saharoza) : (ksilitol, sorbitol, ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) jednak oko 1:1.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu propilparaben, natrijum-propilparaben ili kalijum-propilparaben, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 0,014% do oko 0,048%, određenije 0,027% do oko 0,04%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu butilparaben ili natrijum-butilparaben, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 0,0008% do oko 0,0240%, određenije oko 0,014% do oko 0,20%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu natrijum-edelat, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 0,10% do oko 0,18%, a naročito oko 0,12% do oko 0,18%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se sistem prezervativa astoji od propilparabena, butilparabena i natrijum-edelata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu benzoeva kiselina ili natrijum-benzoat, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 0,10% do oko 0,20%, određenije oko 0,12% do oko 0,18%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu sorbinska kiselina ili kalijum-sorbat, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 0,10% do oko 0,22%, određenije oko 0,12% do oko 0,20%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu benzilalkohol, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), čini oko 0,25% do oko 1,00%, određenije oko 0,25% do oko 0,50%.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se za puferovanje koristi sistem, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,06% do oko 1,05% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuća ekvivalentna količina monobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,069% do oko 1,190% monobaznog kalijum-fosfata; i oko 0,30% do oko 2,69% dvobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuća ekvivalentna količina dvobaznog natrijum-fosfat dihidrata, ili oko 0,39% do oko 3,30% dvobaznog kalijum-fosfata, ili odgovarajuća ekvivalentna količina dvovaznog kalijum-fosfat hidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se koristi sistem za puferovanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,22% do oko 0,87% mnobaznog natrijum-fosfata ili odgovarajuća ekvivalentna količina monobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,25% do oko 0,99% monobaznog kalijum-fosfata, i oko 0,32% do oko 1,15% dvobaznog natrijum-fosfata ili odgovarajuća količina dvobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,39% do oko 1,41% dvobaznog kalijum-fosfata, ili ekvivalentna količina dvobaznog kalijum-fosfat hidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se koristi sistem za puferovanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,65% do oko 0,87% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuća ekvivalentna količina monobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,74% do oko 0,99% monobaznog kalijum-fosfata, i oko 0,32% do oko 0,67% dvobaznog natrijum-fosfata ili ekvivalentna količina dvobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,39% do oko 0,82% dvobaznog kalijum-fosfata ili odgovarajuća ekvivalentna količina dvobaznog kalijum-fosfat hidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se koristi sistem za puferovanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,06% do oko 1,05% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuća ekvivalentna količina monobaznog natrijum-fosfat hidrata, i oko 0,32% do oko 2,69% dvobaznog natrijum-fosfata ili ekvivalentna količina dvobaznog natrijum-fosfat hidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se koristi sistem za puferovanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,22% do oko 0,87% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuća ekvivalentna količina monobaznog natrijum-fosfat hidrata, i oko 0,32% do oko 1,15% dvobaznog natrijum-fosfata ili ekvivalentna količina dvobaznog natrijum-fosfat hidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se koristi sistem za puferovanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,65% do oko 0,87% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuća ekvivalentna količina monobaznog natrijum-fosfat hidrata, i oko 0,32% do oko 0,67% dvobaznog natrijum-fosfata ili ekvivalentna količina dvobaznog natrijum-fosfat hidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se koristi sistem za puferovanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,07% do oko 1,20% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, i oko 0,60% do oko 5,08% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se koristi sistem za puferovanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,26% do oko 1,00% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, i oko 0,60% do oko 2,17% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu se koristi sistem za puferovanje, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), koji čini oko 0,75% do oko 1,00% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, i oko 0,60% do oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, pri čemu je agens za kvašenje nejonski, kao što je Poloksamer 407 ili Poloksamer 188.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja opciono još sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,1% do oko 3,0%, određenije oko 1,0% do oko 2,0%, ili još određenije oko 1,5% do oko 2,0% mikrokristalne celuloze.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja opciono još sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,01% do oko 0,20, određenije oko 0,012% do oko 0,13%, ili još odeđenije oko 0,05% do oko 0,10% saharina.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja opciono još sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,01% do oko 1,00%, određenije oko 0,1% do oko 0,50%, ili još određenije oko 0,01% do oko 0,10% kalijum-acesulfama ili sukraloze.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja opciono još sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,1% do oko 15,0%, određenije oko 1,0% do oko 100%, ili još pdređenije oko 2,5% do oko 5,0% ko-rastvarača, kao što je propiienglikol.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja opciono još sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do oko 4%, određenije 0% do oko 2%, ili još određenije 0% do oko 1% ko-rastvarača, kao što je polietiieglikol 200, polietilenglikol 300 ili polietilenglikol 400.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja opciono još sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do oko 0,50%, određenije 0% do oko 0,10%, ili još određenije oko 0,05% do oko 0,10% agensa za neprozirnost, kao što je titanijum-oksid.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja opciono još sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,20% do oko 0,70%, određenije oko 0,30% do oko 0,45%, ili još određenije oko 0,40% do oko 0,45% nekog agensa za aromatizovanje, kao što je veštački ukus krema od maline, ili veštački ukus krema od pomorandže.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do oko 7,00, koja sadrži iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat mnohidrata, oko 20% saharoze i oko 10% ksilitola.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do 7,00, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 20% saharoze, oko 10% ksilitola i oko 0,1% titanijum-dioksida.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do 7,00, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 20% saharoze, oko 10% ksilitola, oko 0,1% titanijum-dioksida i oko 0,4% ukusa krema maline.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do 7,00, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 10% saharoze i oko 10% ksilitola.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do 7,00, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 10% saharoze, oko 10% ksilitola i oko 0,1% titanijum-dioksida.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do 7,00, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 10% saharoze, oko 10% ksilitola, oko 0,1% titanijum-dioksida i oko 0,4% ukusa krema maline.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do 7,00, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 20% saharoze i oko 10% rastvora sorbitola.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do 7,00, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 20% saharoze, oko 10% rastvora sorbitola i oko 0,1% titaijum-dioksida.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, puferovana na pH oko 5,80 do 7,00, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, koji ima veličinu čestica manju od oko 40 pm, za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 10% saharoze, oko 20% rastvora sorbitola, oko 0,1% titanijum-dioksida i oko 0,4% ukusa krema maline.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,042% propilparabena, oko 0,021% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 10% saharoze i oko 10% ksilitola.
Sledeća posebna realizacija ovog pronalaska je farmaceutska suspenzija u vodi, koja sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,042% propilparabena, oko 0,021% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Poloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 20% saharoze i oko 10% ksilitola.
Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata sve odgovarajuće kombinacije posebnih realizacija na koje se ovde poziva.
Formulacija suspenzije u skladu sa ovim pronalaskom je naročito pogodna zbog lakoće doziranja deci i odrasima koji imaju problem sa gutanjem kapsula i tableta.
Agens za suspendovanje, koji se koristi u ovom pronalsku, poboljšava fizičku stabilnost ovog proizvoda, tako što dovoljno povećava viskoznost usporavajući tako brzinu taloženja, a ipak dozvoljavajući adekvatno sipanje. Pored toga, ovaj sistem agensa za suspendovanje dozvoljava da se proizvod lako resuspenduje, tako da se odgovarajuća doza može uzeti uz minimalno mućkanje. Viskoznost proizvoda dozvoljava aktivnom agensu da ostane uniformno suspendovan i nakon ordiniranja doze.
Farmaceutske suspenzije u vodi iz ovog pronalska se mogu dobiti dodavanjem disperzije agensa za suspendovanje i prethodno rastvorenih komponenata sistema prezervativa u pogodnom ko-rastvaraču, u alkivot vode, prethodno zagrejane na približno 25-80°C, poželjno na 35-80°C, poželjnije na 35-45°C. Dodavanje ove disperzije, korišćenjem ovog postupka, potpomaže hidrataciju i rastvaranje agensa za suspendovanje. Ova temperatura se održava i tokom narednog dodavanja dela puferskog sistema (za održavanje kontrole pH), preostalih komponenata sistema prezervativa i komponenata sistema za zaslađivanje, što za rezultat ima formiranje mase rastvora.
Aktivni agens se disperguje u vodenom rastvoru preostalih komponenta sistema za puferovanje i agensa za kvašenje. Ovom rastvoru se kontroliše pH pre dodavanja aktivnog agensa, da bi se zadržao odgvoarajući fizički oblik. Ukoliko se dodaje agens za neprozirnost, on se dodaje naknadno, a ova aktivna disperzija se dodaje gore-pomenutoj masi rastvora, prethodno ohlađenoj na 20-35°C, poželjno na 20-30°C, što za rezultat ima stvaranje suspenzije. Agens za aromatizovanje i preostala voda, ukoliko je to potrebno, dodaju se do željene mase. Ova masa suspenzije se zatim melje i deaeriše. Ova suspenzija se može dobiti u konvencionalnoj procesnoj opremi. Alternativno, koristi se mikser sa visokim smicanjem, kao što je Admix<®>, za dispergovanje smeše feksofenadin hidrohlorida i prezervativa/agensa za suspendovanje, za mlevenje se koristi Urschel<®>, a za deaeraciju se koristi Versator<®>.
Farmaceutska suspenzija u vodi iz ovog pronalaska se karakteriše sledećim analitičkim metodama. Međutim, podrazumeva se da sve te informacije nisu potrebne za onog ko je verziran u stanju tehnike, da je Oblik I cviterjona feksofenadin dihidrata prisutan u datoj kompoziciji, nego se određivanje prisustva Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata može ostvariti korišćenjem bilo kog dela informacija o karakterizacji, koji onaj ko je verziran u stanju tehnike, može prepoznati kao dovoljan za utvrđivanje njegovog prisustva.
<13>C Spektrometrija Nuklearne Magnetske Rezonance čvrstog stanja ( SSNMR)
Spektrometar za NMR radi na<1>H frekevncicji od 399,870 MHz (<13>C=100,557 MHz), (magnet Oxford sa uskim otvorom, od 9,4 Tesla). Glavna konzola kontroliše generisanje sekvencije pulseva; kontrola generisanja frekvencije, detekcije i temperature je pomoću konzole Varian Unity plus, preko inerfejsa sa radnom stanicom Sun Microsvstem Ultra 10, koju pokreće softver Varian VNMR 6.1C. Kontrola brzine spinovanja se obavlja korišćenjem sistema kompjutera HIMS sa kompjuterom *86, k°ji pokreće Varian MAS kontroler, preko softvera Version 1.0 (9/93), kroz interfejs sa pneumatičkim kontrolnim boksom, sa tačnošću od ±1 Hz. Koristi se proba Varian od 7 mm, sa dvostrukom rezonancom (HX) i spinovanjem magičnog ugla (MAS). Uzorci se pakuju u rotore od Si3N4od 7 mm, a vrh drajva se hermetizuje sa Torlon<®->om. Pojačavači visoke snage se nalaze u American Microvvave Technologies (AMT) modelu 3448 velike snage (1kW), sa pojačavačem u čvrstom stanju X kanala, a za<1>H kanal, Chemagnetics amplifier svstem, koji se sastoji od cevnog pojačivača Chemagnetic visoke snage (500 W) i napajanja pojačavača Chemagnetics. Zbog visoke snage koja se koristi u spektrometriji NMR čvrstog stanja, koristi se takođe i pasivni predpojačavač visoke snage Varian. Da bi se suzbio dolazak neželjenih frekvencija u prijemnik, dodat je filter niske propustljivosti od 200 MHz, elementu visoke snageTrilithic 4, na X-kanalu, a element visoke snage sa propusnim filtereom od 400 MHz K & L Microvvave 4, je dodat protonskom kanalu, uz koaksijalni kabl od 50 Q, vezan za probu. Podešavanje kola probe se obavlja korišćenjem kutije za podešavanje Varian, pripojene uz magnet. Odabere se naznačeni kanal, a koaksijalni kanal sa impedancom 50 se poveže preko odgovarajućeg konektora sa probom. Podešavač i potenciometri za usaglašavanje, na probi, podese se za naznačeni kanal, na manju reflektovanu snagu, što se pokazuje na LCD monitoru. Vrednost koja je <10 pri prigušivanju podešenom na 8, smatra se prihvatljivom.
Priprema uzorka za SSNMR
Izolovanje čvrste supstance iz formulacije suspenzije za analizu SSNMR, se obavlja korišćenjem ultracentrifuge Beckman L8-80 M. Uzorak formulacije suspenzije se sipa u epruvete od 40 mL centrifuge, pa se zatvore sa poklopcem sa prstenatim O-zaptivačem. Sve epruvete se napne sa istom zapreminom i stave u rotor ultracentrifuge, ili poptunim popunjavanjem 12 poiožaja u rotoru, ili ravnomemim raspoređivanjem uzoraka da rotor bude izbalansiran tokom centrifugiranja. Uzorci se rotiraju sa 35.000 obrta na minut (o/min) tokom 45 min, na temperaturi 20°C, i sa podešenim vakuumom na 1 mikrometar. Po završetku centrifugiranja izvade se epruvete, rastvor odaspe, pa se epruvete drže približno 1 h okrenute otvorom na dole na filter-hartiji, povremeno menjajući položaj na filter-hariji, pošto sav preostali rastvor u epruveti nije absorbovan u filter-hartiju. Epruvete se zatvore poklopcima i stave, ili u frižider, na 5°C, ili u zamrzivač, na -20°C, do obavljanja analize. Ukoliko je potrebno, ovi uzorci se drže približno 20 h u sušnici, na 50°C, pre nego što se ostave u frižideru. Svaka epruveta centrifuge se različito obeleži, a dobijeni talog se označi jedinstvenim brojem šarže. Uzorci se skladište na niskoj temperaturi do približno 5 min pre analize.
Difrakcija X- zraka praha ( XRPD)
Spektri XRPD su dobijeni ili na difraktometru Scintag X2 ili na XDS 200 0/G, koji rade sa zračenjem bakra od 45 kV i 40 mA, korišćenjem ili detektora čvrstog stanja Thermo ARL sa Peltier-ovim hlađenjem, ili detektora Moxtek Peltier sa vazdušnim hlađenjem, respektivno. Za sakupljanje podataka koriste se prorezi uzoraka od 2 i 4 mm, i prorezi detektora od 0,5 i 0,3 mm. Uzorci koji su rekristalizovani i suspendovani, blago se melju, korišćenjem laboratorijskog avana za utrljavanje. Uzorci se stavljaju u držač uzorka od nerđajućeg čelika, poravnaju pomoću stakla za mikroskop, pa se skenuju na autosampleru za spektre XRPD, ili u pojedinačnom položaju ili u šest položaja, od 2° do 42° 20 sa 1 7min. Kalibrisanje oba spekrometra se obavlja jedanput godišnje, korišćenjem standarda od silicijumovog praha. Fajlovi sirovih podataka se konvertuju u format ASC II, prebace na IBM kompatibilan kompjuter, sa dislpejom Origin<®>6.1 za VVindovvs.
Fourier- ova transformacija infracrvene spektrometrije ( FTIR)
Spetri FTIR su dobijeni na BioRad FTIR Model FT6000, koričenjem aparata sa difuznim reflektovanjem BioRad, Model.DR. Spektar uzorka za sve analize se definiše sa 16 skenovanja sa rezolucijom 2 cm"<1>i 64 skenovanja po osnovi. Uzorci za analizu se dobijaju mlevenjem male količine uzorka sa kalijum-bromidom (KBr), u odnosu 1:10, koristeći avan. Dobijena smeša se zatim stavlja u držač uzorka za difuzno reflektovanje, koji se unese u spektrometar, pa se5 minuta produvava azotom.
Feksofenadin je amfoteričan i postoji u više polimorfnih i pseudopolimorfnih oblika, uključujući hidrohlorid, hidratne i solvatne oblike. Anhidrovani Oblik I feksofenadin hidrohlorida se tokom proizvodnje konvertuje u Oblik I cviterjona feksofenadin dihidrata, kontrolisanjem pH. Unutar oplasti pH od oko 4,25 do oko 9,43, a posebno od oko 5,00 do oko 8,00, ili određenije od oko 5,80 do oko 7,00, feksofenadin u fizičkom obliku postoji uglavnom kao Oblik I cviterjona dihidrata. Pošto se pH kontroliše tokom proizvodnog procesa, posle dodavanja anhidrovanog oblika I feksofenadin hidrohlorida u puferovani rastvor, gore pomenutog opsega pH, konverzija u Oblik I cviterjona feksofenadin dihidrata se potvrđuje preko XRPD i SSNMR. Slike 1 i 2 prikazuju spektre SSNMR i XRPD suspendovanog feksofenadina, respektivno, dobijene tokom proizvodnog procesa. Postupak FTIR je razvijen tako da pravi razliku između respektivnih fizičkih oblika anhidrovanog Oblika I feksofenadin hidrohlorida i Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, za upotrebu u testu potencijalnog oslobađanja. Reprezentativni spektri anhidrovanog Oblika I feksofenadin hidrohlorida i Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata su prikazani na Slikama 3 i 4, respektivno. Targetirani fizički oblik feksofenadina (Oblik I cviterjona dihidrata) se održava najmanje 18 meseci; poželjnije oko 24 meseca.
Primeri koji slede, se daju kao ilustracija ovog pronalaska, a ne sa namerom da ga ograničavaju.
PRIMERI
Primer 1
Dodaju se propilparaben (3,06 kg) i butilparaben (1,53 kg) u sud od nerđajućeg čelika prigodne veličine, koji sadrži približno 198,2 kg propilenglikola, pa se rastvaraju pomoću miksera sa visokim smicanjem (tj. Admix<®>Rotosolver M). Smeši se polako dodaje ksantan guma, pa se uniformno disperguje. Sa uključenim recirkulacijom, ova disperzija se prebaci u glavni rezervoar za mešanje, sa oblogom, koji sadrži približno 5,488 kg prečišćene vode, prethodno zagrejane na 35-45°C, pa se mesa. Ova šarža se kontinualno meša do kraja pripremanja. Temperatura se održava sve do koraka dodavanja ksilitola. Ovaj sud se ispere preostalim propilenglikolom (27 kg) i jednim delom prečišćene vode (približno 50,3 kg), a ova tečnost od ispiranja se prebaci u glavni rezervoar za mešanje. U ovaj sud sa oblogom se doda dinatrijum-edetat (1,351 kg), pa se rastvori. U ovaj sud sa oblogom dodaju se delovi dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata (67,57 kg) i monobaznog natrijum-fosfat monohidrata (41,45 kg), pa se rastvore. Ovaj rastvor u sudu sa oblogom se ohladi na 20-30°C. Izmeri se pH ovog rastvora. U posebnom sudu, dodaju se preostali delovi dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata (45,03 kg) i monobaznog natrijum-fosfat monohidrata (26,15 kg) u približno 950 kg prečišćene vode, uz snažno mešanje sa visokim smicanjem. Doda se Poloksamer 407 (4,5 kg), pa se rastvori. Izmeri se pH ovog rastvora. Ovom rastvoru se polako dodaje anhidrovani Oblik I feksofenadin hidrohlorida (54,1 kg), pa se formira uniformna disperzija. Polako se ovoj disperziji dodaje titanijum-dioksid (9,01 kg), dok se ne formira uniformna disperzija. Ova disperzija se prebaci u glavni rezervoar za mešanje, sa oblogom. Rezervar koji je sadržao disperziju se ponovo opere sa delom prečišćene vode (približno 250 kg) i prebaci u glavni rezervoara za mešanje. Pod pritiskom se u ovaj glavni rezervoar za mešanje doda ukus krema maline i rastvori. Dodaje se dovoljno prečišćene vode, ukoliko je potrebno da se postigne ciljana ukupna masa (10.000 kg). Sa mešanjem se nastavi, tako da se formira uniformna suspenzija. Izmeri se pH. Ova suspenzija se melje (tj. melje pomoću Urschel) i deaeriše. Dobijena suspenzija sadrži 30 mg Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata (konvertovanog iz anhidrovanog Oblika I feksofenadin hidrohlorida) u 5 mL suspenzije. Ova kompozicija je prikazana u Tabeli 1.
Primer 2
Kada se sledi oopšti postupak iz Primera 1, dobije se suspenzija koja sadrži oko 30 mg Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata (konvertovanog iz Oblika I feksofenadin hidrohlorida) u 5 mL suspenzije, i ima sastav koji je prikazan u Tabeli 1. Prilikom ovog dobijanja sadržaj saharoze je smanjen sa oko 20% na oko 10% masa/zapremina (g/100 mL).
Primer 3
Kada se sledi opšti postupak iz Primera 1, dobije se suspenzija koja sadrži oko 30 mg Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata (konvertovanog iz Oblika I feksofenadin hidrohlorida) u 5 mL suspenzije, i ima sastav koji je prikazan u Tabeli 1. Prilikom ovog dobijanja zamenjen je ksilitol sa rastvorom sorbitola, u sadržaju od oko 10% masa/zapremina (g/100 mL).
Primeri 4- 9
Kada se sledi opšti postupak iz Primera 1, dobiju se suspenzije feksofenadina koje imaju sastave prikazane u Tabeli 1.
ISPITIVANJE BIOUPOTREBLJIVOSTI
Ispitivanje 1
Obavljeno je dvosmemo ukršeno, usrednjeno i otvoreno ispitvanje bioekvivalentnosti, poređenja suspenzije feksofenadina iz Primera 1 i tablete od 30 mg feksofenadina HC! sa tržišta (Allegra<®>), na 53 zdrava, odrasla subjekta, pod uslovima bez jela. Obavljena je ocena bioekvivalentnosti 5 mL suspenzije feksofenadina iz Primera 1 u odnosu na tržišnu tabletu od 30 mg, Allegra<®>, posle odstranjivanja četiuri subjekta kod kojih su koncentracije odstupale od standarda operativne procedure. Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u Tabeli 2, u nastavku.
Ispitivanje 2
Obavljeno je dvosmemo ukršeno, usrednjeno i otvoreno pilot ispitvanje bioupotrebljivosti, poređenjem suspenzije feksofenadina iz Primera 4, 5, 6 i 7, i tablete od 60 mg feksofenadina HCI sa tržišta (Allegra<®>), na 36 zdravih, odraslih subjekata, pod uslovima bez jela. Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u Tabeli 3, u nastavku. Podaci za AUC(O-oo) i Cmaxsu dati kao srednja vrednost ± standardna devijacija (SD).
Ispitivanje 3
Obavljeno je dvosmemo ukršeno, usrednjeno i otvoreno pilot ispitvanje bioupotrebljivosti, poređenjem suspenzije feksofenadina iz Primera 8 i 9, i tablete od 60 mg feksofenadin HCI sa tržišta (Allegra<®>), na 22 zdrava, odrasla subjekta, pod uslovima bez jela. Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u Tabeli 4, u nastavku.
Ovaj pronalazak se može realizovati i u drugim specifičnim oblicima, bez odstupanja od njegovog duha ili njegovih bitnih obeležja.

Claims (93)

1. Farmaceutska suspenzija u vodi, koja ima pH od oko 4,25 do oko 9,43, podešen sa nekim puferskim sistemom, naznačena time, što sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/10 mL), oko 0,03% do oko 4,80% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata formule (I), koji ima veličinu čestica manju od oko 280 pm za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata; oko 0,01% do oko 0,20% agensa za kvašenje; agens za suspendovanje, koji se bira između oko 0,10% do oko 0,50% hidrokoloidne gume, ili od oko 0,1% do oko 1,0% hidroksietilceluloze; sistem zaslađivača, koji se sastoji od oko 5% do oko 40% saharoze ili invertovane saharoze; i
0% do oko 40% ksilitola, sorbitola ili rastvora sorbitola, ili rastvora maltitola; pod uslovom da je odnos količina (saharoza ili invertovana saharoza): (ksilitol, sorbitol, ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) jednak ili veći od oko 1:1; i sistem prezervativa, koji se sastoji od oko 0,010% do oko 0,058% propilparabena, natrijum-propilparabena ili kaiijum-propilparabena; i oko 0,0005% do oko 0,0350% butilparabena ili natrijum-butilparabena.
2. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 1, naznačena time, što sistem prezervativa sadrži još oko 0,06% do oko 0,26% dinatrijum-edetata, oko 0,01% do oko 0,27% benzoeve kiseline ili natrijum-benzoata, oko 0,01% do oko 0,30% sorbinske kiseline ili kalijum-sorbata, ili oko 0,10% do oko 1,50% benzilalkohola.
3. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 1, naznačena time, što je pH oko 5,00 do oko 8,00.
4. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 1, naznačena time, što je pH oko 5,80 do oko 7,00.
5. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 1, naznačena time, što je veličina čestica manja od oko 50 pm za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata.
6. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 1, naznačena time, što je veličina čestica manja od oko 40 pm za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata.
7. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 2, naznačena time, što je pH oko 5,80 do oko 7,00, a veličina čestica manja od oko 40 pm za najmanje oko 90% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata.
8. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što Oblik I cviterjona feksofenadin dihidrata čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% do oko 1,20%.
9. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što Oblik I cviterjona feksofenadin dihidrata čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60%.
10. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što agens za kvašenje čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,01% do oko 0,05%.
11. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što agens za kvašenje čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,02% do oko 0,05%.
12. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što hidrokoloidna guma čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,23% do oko 0,45%.
13. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što hidrokoloidna guma čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,35% do oko 0,45%.
14. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što hidrokoloidnu gumu predstavlja ksantan guma.
15. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što hidroksietilceluloza čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,2% do oko 0,4%.
16. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što hidroksietilceluloza čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,2% do oko 0,3%.
17. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što ksilitol, sorbitol, ili rastvor sorbitola ili rastvor maltitola čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do oko 20%.
18. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što ksilitol, sorbitol, ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 10% do oko 20%.
19. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što ksilitol, sorbitol ili rastvor sorbitol, ili rastvor maltitola čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 10%.
20. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što saharoza ili invertovana saharoza čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 10% do oko 40%.
21. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što saharoza ili invertovana saharoza čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 10% do oko 20%.
22. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što saharoza ili invertovana saharoza čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 20%.
23. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sistem zaslađivača sadrži ksilitol i saharozu.
24. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sistem za zaslađivanje sadrži ksilitol i saharozu, a odnos količina saharoza : ksilitol je oko 2:1.
25. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sistem zaslađivača čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do 20% ksilitola i oko 10% do oko 40% saharoze.
26. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sistem zaslađivača čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 10% do 20% ksilitola i oko 10% do 20% saharoze.
27. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sistem zaslađivača čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 20% saharoze i oko 10% ksilitola.
28. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što je odnos količina (saharoza ili invetovana saharoza) : (ksilitol, sorbitol ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) oko 1:1 do 2:1.
29. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što je odnos količina (saharoza ili invetovana saharoza) : (ksilitol, sorbitol ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) oko 1:1.
30. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što je odnos količina (saharoza ili invetovana saharoza) : (ksilitol, sorbitol ili rastvor sorbitola, ili rastvor maltitola) oko 2:1.
31. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što propilparaben, natrijum-propilparaben ili kalijum-propilparaben čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,014% do oko 0,048%.
32. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što propiiparaben, natrijum-propilparaben ili kalijum-propilparaben čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,027% do oko 0,040%.
33. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što butilparaben ili natrijum-butilparaben čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,0008% do oko 0,0240%.
34. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što butilparaben ili natrijum-butilparaben čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,014% do oko 0,020%.
35. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što dinatrijum-edetat čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,10% do oko 0,18%.
36. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što dinatrijum-edetat čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,12% do oko 0,18%.
37. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sistem prezervativa sadrži propiiparaben, butilparaben i dinatrijum-edetat.
38. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što benzoeva kiselina ili natrijum-benzoat čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,10% do oko 0,20%.
39. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što benzoeva kiselina ili natrijum-benzoat čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,12% do oko 0,18%.
40. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sorbinska kiselina ili kalijum-sorbat čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,10% do oko 0,22%.
41. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sorbinska kiselina ili kalijum-sorbat čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,12% do oko 0,20%.
42. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što benzilalkohol čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,25% do oko 1,00%.
43. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što benzilalkohol čini, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,24% do oko 0,50%.
44. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,06% do oko 1,05% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu monobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,069% do oko 1,190% monobaznog kalijum-fosfata, i oko 0,32% do oko 2,69% dvobaznog natrijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,39% do oko 3,30% dvobaznog kalijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog kalijum-fosfat hidrata.
45. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,22% do oko 0,87% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu monobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,25% do oko 0,99% monobaznog kalijum-fosfata, i oko 0,32% do oko 1,15% dvobaznog natrijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,39% do oko 1,41% dvobaznog kalijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog kalijum-fosfat hidrata.
46. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,65% do oko 0,87% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu monobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,74% do oko 0,99% monobaznog kalijum-fosfata, i oko 0,32% do oko 0,67% dvobaznog natrijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog natrijum-fosfat hidrata, ili oko 0,39% do oko 0,82% dvobaznog kalijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog kalijum-fosfat hidrata.
47. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,06% do oko 1,05% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu monobaznog natrijum-fosfat hidrata, i oko 0,32% do oko 2,69% dvobaznog natrijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog natrijum-fosfat hidrata.
48. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,22% do oko 0,87% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu monobaznog natrijum-fosfat hidrata, i oko 0,32% do oko 1,15% dvobaznog natrijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog natrijum-fosfat hidrata.
49. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,65% do oko 0,87% monobaznog natrijum-fosfata, ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu monobaznog natrijum-fosfat hidrata, i oko 0,32% do oko 0,67% dvobaznog natrijum-fosfata ili odgovarajuću ekvivalentnu količinu dvobaznog natrijum-fosfat hidrata.
50. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,07% do oko 1,20% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, i oko 0,60% do oko 5,08% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata.
51. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,26% do oko 1,00% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, i oko 0,60% do oko 2,17% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata.
52. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što se za puferovanje koristi neki sistem za puferovanje, koji sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,75% do oko 1,00% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, i oko 0,60% do oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata.
53. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što je agens za kvašenje nejonski.
54. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što je agens za kvašenje Poloksamer 407 ili Poloksamer 188.
55. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što je agens za kvašenje Poloksamer 407.
56. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,1% do oko 3,0% mikrokristalne celuloze.
57. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 1,0% do oko 2,0% mikrokristalne celuloze.
58. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 1,5% do oko 2,0% mikrokristalne celuloze.
59. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,01% do oko 0,20% saharina.
60. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,012% do oko 0,130% saharina.
61. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,05% do oko 0,10% saharina.
62. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,01% do oko 1,00% kalijum-acesulfama ili sukraloze.
63. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,01% do oko 0,50% kaiijum-acesulfama ili sukraloze.
64. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,01% do oko 0,10% kalijum-acesulfama ili sukraloze.
65. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,1% do oko 15,0% propilenglikola.
66. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 1,0% do oko 10,0% propilenglikola.
67. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 2,5% do oko 5,0% propilenglikola.
68. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do oko 4% polietilenglikola 200, polietilenglikola 300 ili polietilenglikola 400.
69. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do oko 2% polietilenglikola 200, polietilenglikola 300 ili polietilenglikola 400.
70. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do oko 1% polietilenglikola 200, polietilenglikola 300 ili polietilenglikola 400.
71. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do oko 0,50% nekog agensa za neprozirnost.
72. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), 0% do oko 0,10% nekog agensa za neprozirnost.
73. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,05% do oko 0,10% nekog agensa za neprozirnost.
74. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 71, naznačena time, što agens za neprozirnost predstavlja titanijum-dioksid.
75. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 72, naznačena time, što agens za neprozirnost predstavlja titanijum-dioksid.
76. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 73, naznačena time, što agens za neprozirnost predstavlja titanijum-dioksid.
77. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,20% do oko 0,70% agensa za aromatizovanje.
78. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,30% do oko 0,45% agensa za aromatizovanje.
79. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,40% do oko 0,45% agensa za aromatizovanje.
80. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 79, naznačena time, što agens za aromatizovanje predstavlja veštački ukus krema maline ili veštački ukus krema pomorandže.
81. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 80, naznačena time, što agens za aromatizovanje predstavlja veštački ukus krema maline ili veštački ukus krema pomorandže.
82. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 80, naznačena time, što agens za aromatizovanje predstavlja veštački ukus krema maline ili veštački ukus krema pomorandže.
83. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Pooloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 20% saharoze i oko 10% ksilitola.
84. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 83, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,1% titanijum-dioksida.
85. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 84, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,4% ukusa krema maline.
86. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Pooloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 10% saharoze i oko 10% ksilitola.
87. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 86, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,1% titanijum-dioksida.
88. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 87, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,4% ukusa krema maline.
89. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 7, naznačena time, što sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,15% dinatrijum-edetata, oko 0,034% propilparabena, oko 0,017% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Pooloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 20% saharoze i oko 10% rastvora sorbitola.
90. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 89, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,1% titanijum-dioksida.
91. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 90, naznačena time, što opciono sadrži još, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,4% ukusa krema maline.
92. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 1, naznačena time, što sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,042% propilparabena, oko 0,021% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Pooloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 10% saharoze i oko 10% ksilitola.
93. Farmaceutska suspenzija u vodi, prema Zahtevu 1, naznačena time, što sadrži, iskazano kao masa/zapremina (g/100 mL), oko 0,60% Oblika I cviterjona feksofenadin dihidrata, oko 2,5% propilenglikola, oko 0,042% propilparabena, oko 0,021% butilparabena, oko 0,35% ksantan gume, oko 0,05% Pooloksamera 407, oko 1,25% dvobaznog natrijum-fosfat heptahidrata, oko 0,75% monobaznog natrijum-fosfat monohidrata, oko 20% saharoze i oko 10% ksilitola.
RSP-2009/0360A 2005-12-14 2006-12-12 Formulacija suspenzije feksofenadina RS51135B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75030305P 2005-12-14 2005-12-14
PCT/US2006/047393 WO2007070517A2 (en) 2005-12-14 2006-12-12 Fexofenadine suspension formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51135B true RS51135B (sr) 2010-10-31

Family

ID=38120312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0360A RS51135B (sr) 2005-12-14 2006-12-12 Formulacija suspenzije feksofenadina

Country Status (38)

Country Link
US (1) US8933097B2 (sr)
EP (1) EP1965768B1 (sr)
JP (1) JP5308824B2 (sr)
KR (1) KR101452792B1 (sr)
CN (1) CN101316580B (sr)
AR (1) AR058323A1 (sr)
AT (1) ATE431137T1 (sr)
AU (1) AU2006326551B2 (sr)
BR (1) BRPI0619895B1 (sr)
CA (1) CA2633086C (sr)
CR (1) CR9993A (sr)
CY (1) CY1109320T1 (sr)
DE (1) DE602006006870D1 (sr)
DK (1) DK1965768T3 (sr)
DO (1) DOP2006000274A (sr)
EC (1) ECSP088532A (sr)
EG (1) EG25866A (sr)
ES (1) ES2327168T3 (sr)
HN (1) HN2008000875A (sr)
HR (1) HRP20090411T1 (sr)
IL (1) IL192067A (sr)
JO (1) JO2549B1 (sr)
MA (1) MA30152B1 (sr)
MY (1) MY146988A (sr)
NO (1) NO339877B1 (sr)
NZ (1) NZ568943A (sr)
PE (1) PE20071003A1 (sr)
PL (1) PL1965768T3 (sr)
PT (1) PT1965768E (sr)
RS (1) RS51135B (sr)
RU (1) RU2405538C2 (sr)
SI (1) SI1965768T1 (sr)
TN (1) TNSN08186A1 (sr)
TW (1) TWI377061B (sr)
UA (1) UA89584C2 (sr)
UY (1) UY30021A1 (sr)
WO (1) WO2007070517A2 (sr)
ZA (1) ZA200803985B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101546774B1 (ko) 2008-07-29 2015-08-24 엘지전자 주식회사 휴대 단말기 및 그 동작제어 방법
EP2768488A4 (en) 2011-10-19 2015-04-15 Rp Scherer Technologies Llc TWO-PHASE PHARMACEUTICAL DELIVERY SYSTEM
WO2015001478A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising fexofenadine
WO2015003109A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 R.P. Scherer Technologies, Llc Capsule formulation comprising fexofenadine
CN103610645B (zh) * 2013-11-25 2016-05-11 浙江万晟药业有限公司 一种非索非那定盐酸盐的药物组合物及制备方法
CN106806346B (zh) * 2015-12-01 2020-09-11 国药集团广东环球制药有限公司 一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂及其制备方法
ES3014923T3 (en) 2016-06-16 2025-04-28 Azurity Pharmaceuticals Inc Composition and method for proton pump inhibitor suspension
WO2018221713A1 (ja) 2017-06-02 2018-12-06 テイカ製薬株式会社 難水溶性成分可溶化ミセル及びそれを含有する液剤
US10751333B1 (en) 2019-07-16 2020-08-25 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for omeprazole suspension
US11633478B2 (en) 2019-07-16 2023-04-25 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Compositions and kits for Omeprazole suspension
US20230321319A1 (en) * 2020-08-18 2023-10-12 Innate S.R.L. Injectable composition and use of said composition
WO2022175829A1 (en) 2021-02-17 2022-08-25 Cellix Bio Private Limited Topical formulations and compositions
WO2023126637A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Opella Healthcare Group Sas Compositions containing fexofenadine
CN115715759B (zh) * 2022-11-03 2024-01-12 京海盛达(北京)科技有限公司 一种抗组胺混悬剂及其制备方法
EP4651852A1 (en) 2023-01-20 2025-11-26 Opella Healthcare Group SAS Paraben-free fexofenadine formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4829064A (en) 1987-06-08 1989-05-09 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
DE69527429T2 (de) 1994-05-18 2003-03-20 Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater Verfahren zur herstellung von wasserfreien und hydrat-formen von antihistaminischen piperinderivaten, polymerphe und pseudomorphe davon
US6132758A (en) 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
US6319513B1 (en) * 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
GB9822170D0 (en) 1998-10-13 1998-12-02 Danbioyst Uk Ltd Novel formulations of fexofenadine
US20060083691A1 (en) * 2000-05-10 2006-04-20 Wermeling Daniel P Intranasal opioid compositions, delivery devices and methods of using same
ES2301662T3 (es) 2001-07-31 2008-07-01 Texcontor Etablissement Polimorfo de clorhidrato de fexofenadina.
US6723348B2 (en) * 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
DE602004023478D1 (de) 2003-01-30 2009-11-19 Ethypharm Sa Geschmacksmaskierte beschichtete teilchen, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die beschichteten teilchen
US20050266031A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
LT2522365T (lt) * 2004-11-24 2017-02-10 Meda Pharmaceuticals Inc. Kompozicijos, apimančios azelastiną, ir jų panaudojimo būdai
US20090149508A1 (en) 2005-07-27 2009-06-11 Sandoz Ag Process for the preparation of substituted phenyl ether compounds
WO2007017905A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Lupin Limited Oral pharmaceutical suspension compositions of fexofenadine

Also Published As

Publication number Publication date
HN2008000875A (es) 2012-01-30
CN101316580B (zh) 2011-11-16
JP5308824B2 (ja) 2013-10-09
CA2633086C (en) 2011-10-18
DE602006006870D1 (de) 2009-06-25
ES2327168T3 (es) 2009-10-26
HK1123197A1 (en) 2009-06-12
ATE431137T1 (de) 2009-05-15
UA89584C2 (en) 2010-02-10
DOP2006000274A (es) 2007-10-15
AU2006326551A1 (en) 2007-06-21
TWI377061B (en) 2012-11-21
NZ568943A (en) 2010-04-30
ZA200803985B (en) 2009-03-25
HRP20090411T1 (hr) 2010-01-31
CY1109320T1 (el) 2014-07-02
WO2007070517A2 (en) 2007-06-21
NO339877B1 (no) 2017-02-13
KR20080074180A (ko) 2008-08-12
TW200812581A (en) 2008-03-16
AU2006326551B2 (en) 2012-06-07
PL1965768T3 (pl) 2009-11-30
UY30021A1 (es) 2007-07-31
EP1965768B1 (en) 2009-05-13
MA30152B1 (fr) 2009-01-02
BRPI0619895B1 (pt) 2022-04-12
AR058323A1 (es) 2008-01-30
US8933097B2 (en) 2015-01-13
RU2008128418A (ru) 2010-01-20
US20080299211A1 (en) 2008-12-04
RU2405538C2 (ru) 2010-12-10
WO2007070517A3 (en) 2007-08-23
IL192067A (en) 2010-12-30
SI1965768T1 (sl) 2009-10-31
CR9993A (es) 2008-09-23
NO20082904L (no) 2008-09-10
ECSP088532A (es) 2008-08-29
IL192067A0 (en) 2009-02-11
KR101452792B1 (ko) 2014-10-22
PT1965768E (pt) 2009-08-07
JP2009519935A (ja) 2009-05-21
MY146988A (en) 2012-10-15
CA2633086A1 (en) 2007-06-21
TNSN08186A1 (en) 2009-10-30
EG25866A (en) 2012-09-12
PE20071003A1 (es) 2007-10-03
DK1965768T3 (da) 2009-09-07
EP1965768A2 (en) 2008-09-10
CN101316580A (zh) 2008-12-03
JO2549B1 (en) 2010-09-05
BRPI0619895A2 (pt) 2011-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8933097B2 (en) Fexofenadine suspension formulation
KR100338915B1 (ko) 지프라시돈 배합물
CN112312893A (zh) 奥德昔巴特的药物制剂
EP2271612B1 (en) Rasagiline mesylate particles and process for the preparation thereof
CZ300151B6 (cs) Cásticová forma beta-karbolinového volného léciva, zpusob její výroby a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
US10085991B2 (en) Formulation inhibiting effects of low acid environment
HK1123197B (en) Fexofenadine suspension formulation
TW202342434A (zh) 卡利拉嗪藥用鹽及其晶型、藥物組合物、製備方法和用途
AU2004294818A1 (en) Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes
WO2025242585A1 (en) Crystalline forms of salts of elinzanetant and compositions containing salts of elinzanetant
WO2020136093A1 (en) Process for preparing spherical agglomerates of timapiprant