ES2327168T3 - Formulacion de suspension de fexofenadina. - Google Patents
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Abstract
Una suspensión acuosa farmacéutica, que tiene un pH de aproximadamente 4,25 a aproximadamente 9,43 ajustado mediante un sistema tampón, que comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4,80% de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido de fórmula (I) que tiene un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 280 µm para al menos aproximadamente 90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido; de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 020% de un agente humectante; un agente antisedimentación seleccionado entre aproximadamente 0,10% y aproximadamente 0,50% de una goma hidrocoloide, o de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1,0% de hidroxietilcelulosa; un sistema edulcorante que comprende, de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de sacarosa o sacarosa invertida; y de 0% a aproximadamente 40% de xilitol, sorbitol o disolución de sorbitol, o disolución de maltitol; a condición de que la relación de la cantidad de (sacarosa o sacarosa invertida) : (xilitol, sorbitol o disolución de sorbitol, o disolución de maltitol) sea igual o mayor que aproximadamente 1:1; y un sistema conservante que comprende de aproximadamente 0,010% a aproximadamente 0,058% de propilparabeno, propilparabeno sódico o propilparabeno potásico; de aproximadamente 0,0005% a aproximadamente 0,0350% de butilparabeno o butilparabeno sódico.
Description
Formulación de suspensión de fexofenadina.
Esta invención está dirigida a una formulación
de suspensión acuosa de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion
híbrido.
La fexofenadina y sus sales farmacéuticamente
aceptables son útiles como antihistamínicos, como se describe en la
patente de los EE.UU. nº 4.254.129 y en la publicación de los EE.UU.
nº 2002-0193603-A1. El hidrocloruro
de fexofenadina está disponible comercialmente en diversas formas
farmacéuticas sólidas que incluyen cápsulas de liberación
inmediata, comprimidos de liberación inmediata y comprimidos de
liberación prolongada. Sin embargo, no existe descripción en cuanto
a una formulación de suspensión acuosa de fexofenadina o de una
forma cristalina dihidrato de ion híbrido de fexofenadina. Tampoco
existe descripción respecto a ninguna formulación de suspensión que
es especialmente adecuada por la facilidad de administración a
niños, o para administrar a adultos que tienen problemas al tragar
cápsulas y comprimidos, como sería la formulación de suspensión
conforme a la presente invención.
La presente invención está dirigida a una
suspensión farmacéutica acuosa, tamponada a un pH de aproximadamente
4,25 a aproximadamente 9,43, que comprende, en peso/volumen (g/100
mL),
de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4,80%
de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido de fórmula (I)
que tiene un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 280
\mum para al menos aproximadamente 90% de la Forma I dihidrato de
fexofenadina de ion híbrido;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,20%
de un agente humectante;
un agente antisedimentación seleccionado entre
aproximadamente 0,10% y aproximadamente 0,50% de una goma
hidrocoloide, o entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1,0%
de hidroxietilcelulosa;
un sistema edulcorante que comprende
de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de
sacarosa o sacarosa invertida; y
de 0% a aproximadamente 40% de xilitol, sorbitol
o disolución de sorbitol, o disolución de maltitol;
a condición de que la relación de la cantidad de
(sacarosa o sacarosa invertida) : (xilitol, sorbitol o disolución
de sorbitol, o disolución de maltitol) sea igual o mayor que
aproximadamente 1:1; y
un sistema conservante que comprende
de aproximadamente 0,010% a aproximadamente
0,058% de propilparabeno, propilparabeno sódico o propilparabeno
potásico; y
de aproximadamente 0,0005% a aproximadamente
0,0350% de butilparabeno o butilparabeno sódico.
La presente invención se expone más
completamente con la ayuda de las siguientes figuras y la
descripción detallada que sigue.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La Figura 1 es el espectro de RMN de estado
sólido de la fexofenadina en suspensión recogido después de la
adición de la Forma I anhidra de hidrocloruro de fexofenadina a la
disolución tamponada durante el proceso de fabricación, Forma I
anhidra de hidrocloruro de fexofenadina, y Forma I dihidrato de
fexofenadina de ion híbrido.
La Figura 2 es el patrón de difracción en polvo
de la fexofenadina en suspensión recogido después de la adición de
la Forma I anhidra de hidrocloruro de fexofenadina a la disolución
tamponada durante el proceso de fabricación, y Forma I dihidrato de
fexofenadina de ion híbrido.
La Figura 3 es un espectro infrarrojo por
transformada de Fourier para la Forma I anhidra de hidrocloruro de
fexofenadina.
La Figura 4 es un espectro infrarrojo por
transformada de Fourier para la Forma I dihidrato de fexofenadina
de ion híbrido.
Como se han usado anteriormente y se usan a lo
largo de la descripción de la invención, los siguientes términos y
expresiones, a menos que se indique lo contrario, se debe entender
que tienen los siguientes significados.
"Una cantidad equivalente correspondiente de
fosfato dibásico de potasio hidrato" significa una cantidad de
una forma hidratada de fosfato dibásico de potasio que es
equivalente a la cantidad requerida correspondiente de fosfato
dibásico de sodio para ajustar el pH de la suspensión.
"IC de 90%" significa intervalo de
confianza de 90%.
"Una cantidad equivalente correspondiente de
fosfato monobásico de sodio hidrato" significa una cantidad de
una forma hidratada de fosfato monobásico de sodio que es
equivalente a la cantidad requerida correspondiente de fosfato
monobásico de sodio para ajustar el pH de la suspensión.
"Una cantidad equivalente correspondiente de
fosfato dibásico de sodio hidrato" significa una cantidad de una
forma hidratada de fosfato dibásico de sodio que es equivalente a la
cantidad requerida correspondiente de fosfato dibásico de sodio
para ajustar el pH de la suspensión.
"AUC(0-\infty)"
significa el área bajo la curva de tiempo de concentración en plasma
extrapolada al infinito.
"Cmax" significa concentración máxima en
plasma.
El "sistema tampón" se usa para ajustar el
pH de la suspensión para minimizar la solubilidad de la fexofenadina
constituyente y para mantener esa fexofenadina como la Forma I
dihidrato de fexofenadina de ion híbrido durante un mínimo de
aproximadamente 18 meses; más especialmente durante al menos
aproximadamente 24 meses. Ejemplos del sistema tampón incluyen el
sistema (ácido cítrico/fosfato dibásico de sodio o fosfato dibásico
de sodio hidrato), sistema (ácido succínico/hidróxido de sodio),
sistema (ácido cítrico/citrato de sodio, citrato de sodio hidrato o
citrato de potasio), sistema (ácido maleico/hidróxido de sodio),
sistema (ácido fumárico/hidróxido de sodio), sistema (fosfato
monobásico de sodio, fosfato monobásico de sodio hidrato o fosfato
monobásico de potasio/fosfato dibásico de sodio, fosfato dibásico
de sodio hidrato, fosfato dibásico de potasio o fosfato dibásico de
potasio hidrato), especialmente el sistema (fosfato monobásico de
sodio, fosfato monobásico de sodio hidrato o fosfato monobásico de
potasio/fosfato dibásico de sodio, fosfato dibásico de sodio
hidrato, fosfato dibásico de potasio o fosfato dibásico de potasio
hidrato), más especialmente el sistema (fosfato monobásico de
sodio, o fosfato monobásico de sodio hidrato/fosfato dibásico de
sodio, o fosfato dibásico de sodio hidrato), incluso más
especialmente el sistema (fosfato monobásico de sodio
monohidrato/fosfato dibásico de sodio heptahidrato).
"CV%" significa coeficiente de
variación.
"Media geométrica de los MC" significa
media geométrica de los mínimos cuadrados.
La "Disolución de maltitol" es una
disolución acuosa de un almidón parcialmente hidrolizado,
hidrogenado, que contiene más de aproximadamente 50% p/p de
D-maltitol (C_{12}H_{24}0_{11}), y normalmente
más de 90% p/p de D-maltitol y menos de
aproximadamente 16% p/p de D-sorbitol
(C_{6}H_{14}0_{6}). También se conoce como jarabe de glucosa
hidrogenada (terminología genérica). En general contiene
D-maltitol, junto con D-sorbitol y
oligo- y poli-sacáridos hidrogenados.
El "tamaño de partícula" se determina
utilizando la dispersión de luz láser de ángulo bajo (LALLS, siglas
por su denominación en inglés), y se calcula como esferas de
diámetro equivalente a la muestra de prueba. La distribución del
tamaño de partícula se describe como el % de volumen por encima o
por debajo del diámetro indicado. Por ejemplo, el Dv_{10},
Dv_{50} y Dv_{90} corresponden, respectivamente, al diámetro de
partícula cuando 10, 50 y 90% del volumen total de la distribución
del tamaño de partícula está por debajo del diámetro indicado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Poloxámero" es copolímero de bloques de
\alpha-hidro-\omega-hidroxipoli(oxietilen)poli(oxipropilen)
poli(oxietilen).
Ejemplos de Poloxámeros incluyen el Poloxámero 407 y el Poloxámero 188.
Ejemplos de Poloxámeros incluyen el Poloxámero 407 y el Poloxámero 188.
"Fosfato monobásico de potasio" significa
KH_{2}PO_{4}.
"Fosfato dibásico de potasio" significa
K_{2}HPO_{4}.
"Fosfato dibásico de potasio hidrato"
incluye, por ejemplo, fosfato dibásico de potasio trihidrato y
fosfato dibásico de potasio hexahidrato.
"Fosfato monobásico de sodio" significa
NaH_{2}PO_{4}.
"Fosfato monobásico de sodio hidrato"
incluye, por ejemplo, fosfato monobásico de sodio monohidrato, y
fosfato monobásico de sodio dihidrato.
"Fosfato dibásico de sodio" significa
Na_{2}HPO_{4}.
"Fosfato dibásico de sodio hidrato"
incluye, por ejemplo, fosfato dibásico de sodio dihidrato, fosfato
dibásico de sodio heptahidrato, y fosfato dibásico de sodio
dodecahidrato.
La "disolución de sorbitol" incluye la
disolución de sorbitol según la USP y la disolución de sorbitol que
no cristaliza según la NF, como define la Farmacopea de los EE.UU.
La disolución de sorbitol según la USP es una disolución acuosa que
comprende no menos de 64% de D-sorbitol (etiquetada
normalmente como 70%). La disolución de sorbitol que no cristaliza
según la NF es una disolución acuosa que comprende no menos de 45%
de
D-sorbitol.
D-sorbitol.
En referencia a la presente invención descrita
en este documento, posteriormente hay realizaciones particulares
relacionadas con ella.
Una realización particular de la invención es la
suspensión acuosa farmacéutica, en la que el sistema conservante
comprende además de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 0,26% de
edetato disódico, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,27%
de ácido benzoico o benzoato de sodio, de aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 0,30% de ácido sórbico o sorbato de potasio o de
aproximadamente 0,10% a aproximadamente 1,50% de alcohol
bencílico.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión farmacéutica acuosa; en la que el pH es
aproximadamente 5,00 a aproximadamente 8,00; o más especialmente de
5,80 a aproximadamente 7,00.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamaño de partícula
es menor de aproximadamente 50 \mum; o más especialmente 40
\mum; para al menos aproximadamente 90% de la Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que la Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido es, en peso/volumen (g/100 mL), de
aproximadamente 0,60% a aproximadamente 1,20%; más especialmente
aproximadamente 0,6%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el agente humectante
es, en peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente de 0,01% a
aproximadamente 0,05%; más especialmente de aproximadamente 0,02% a
aproximadamente 0,05%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que la goma hidrocoloide
es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,23% a
aproximadamente 0,45%; más especialmente de aproximadamente 0,35% a
aproximadamente 0,45%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que la goma hidrocoloide
es goma xantana.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que la hidroxietilcelulosa
es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,20% a
aproximadamente 0,4%; o más especialmente de aproximadamente 0,2% a
aproximadamente 0,3%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el xilitol, sorbitol o
disolución de sorbitol, o disolución de maltitol es, en peso/volumen
(g/100 mL), de 0% a aproximadamente 20%; más especialmente de
aproximadamente 10% a aproximadamente 20%; o adicionalmente más
especialmente aproximadamente 10%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que la sacarosa o la
sacarosa invertida es, en peso/volumen (g/100 mL), de
aproximadamente 10% a aproximadamente 40%; más particularmente
aproximadamente 10% a aproximadamente 20%; o incluso más
particularmente aproximadamente 20%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el sistema edulcorante
comprende xilitol y sacarosa.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el sistema edulcorante
comprende xilitol y sacarosa, y la relación de la cantidad de
sacarosa: xilitol es aproximadamente 2:1.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el sistema edulcorante
comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 20%
de xilitol, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de
sacarosa.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el sistema edulcorante
comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 10% a
aproximadamente 20% de xilitol, y de aproximadamente 10% a
aproximadamente 20% de sacarosa.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el sistema edulcorante
comprende, en peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 20% de
sacarosa, y aproximadamente 10% de
xilitol.
xilitol.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que la relación de la
cantidad de (sacarosa o sacarosa invertida): (xilitol, sorbitol o
disolución de sorbitol, o disolución de maltitol) es
aproximadamente de 1:1 a 2:1.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que la relación de la
cantidad de (sacarosa o sacarosa invertida) : (xilitol, sorbitol o
disolución de sorbitol, o disolución de maltitol) es
aproximadamente 2:1.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que la relación de la
cantidad de (sacarosa o sacarosa invertida) : (xilitol, sorbitol o
disolución de sorbitol, o disolución de maltitol) es
aproximadamente 1:1.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el propilparabeno,
propilparabeno sódico, o propilparabeno potásico es, en peso/volumen
(g/100 mL), de aproximadamente 0,014% a aproximadamente 0,048%; más
especialmente de 0,027% a aproximadamente 0,04%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el butilparabeno o
butilparabeno sódico es, en peso/volumen (g/100 mL), de
aproximadamente 0,0008% a aproximadamente 0,0240%; más
especialmente de aproximadamente 0,014% a aproximadamente
0,020%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el edetato disódico
es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a
aproximadamente 0,18%, especialmente de aproximadamente 0,12% a
aproximadamente 0,18%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el sistema conservante
comprende propilparabeno, butilparabeno y edetato disódico.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el ácido benzoico o
benzoato de sodio es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente
0,10% a aproximadamente -0,20%; más especialmente de
aproximadamente 0,12% a aproximadamente 0,18%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión farmacéutica acuosa; en la que el ácido sórbico o
sorbato de potasio es, en peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente
0,10% a aproximadamente 0,22%; más especialmente de aproximadamente
0,12% a aproximadamente 0,20%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el alcohol bencílico
es en peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,25% a
aproximadamente 1,00%; más especialmente de aproximadamente 0,25% a
aproximadamente 0,50%.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 1,05%
de fosfato monobásico de sodio o la cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,069% a aproximadamente 1,190% de fosfato
monobásico de potasio; y
de aproximadamente 0,30% a aproximadamente 2,69%
de fosfato dibásico de sodio o la cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,39% a aproximadamente 3,30% de fosfato dibásico
de potasio o la cantidad equivalente correspondiente de un fosfato
dibásico de potasio hidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,22% a aproximadamente 0,87%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,99% de fosfato monobásico
de potasio; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 1,15%
de fosfato dibásico de sodio o la cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato, o
aproximadamente 0,39% a aproximadamente 1,41% de fosfato dibásico
de potasio o la cantidad equivalente correspondiente de un fosfato
dibásico de potasio hidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,65% a aproximadamente 0,87%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad correspondiente de un
fosfato monobásico de sodio hidrato, o de aproximadamente 0,74% a
aproximadamente 0,99% de fosfato monobásico de potasio; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 0,67%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,39% a aproximadamente 0,82% de fosfato dibásico
de potasio o una cantidad correspondiente de fosfato dibásico de
potasio hidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 1,05%
de fosfato monobásico de sodio o cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 2,69%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad correspondiente de un
fosfato dibásico de sodio hidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,22% a aproximadamente 0,87%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 1,15%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,65% a aproximadamente 0,87%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 0,67%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión farmacéutica acuosa; en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de
aproximadamente 0,07% a aproximadamente 1,20% de fosfato monobásico
de sodio monohidrato, y de aproximadamente 0,60% a aproximadamente
5,08% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de
aproximadamente 0,26% a aproximadamente 1,00% de fosfato monobásico
de sodio monohidrato, y de aproximadamente 0,60% a aproximadamente
2,17% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el tamponamiento usa
un sistema tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de
aproximadamente 0,75% a aproximadamente 1,00% de fosfato monobásico
de sodio monohidrato, y de aproximadamente 0,60% a aproximadamente
1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, en la que el agente humectante
es no iónico, tal como el Poloxámero 407 y el Poloxámero 188.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, que comprende opcionalmente
además, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 3,0%; más especialmente de aproximadamente 1,0% a
aproximadamente 2,0%; o además más especialmente de aproximadamente
1,5% a aproximadamente 2,0% de celulosa microcristalina.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, que comprende opcionalmente
además, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 0,20%; más especialmente de aproximadamente 0,012%
a aproximadamente 0,13%; o además más especialmente de
aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,10% de sacarina.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, que comprende opcionalmente
además, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 1,00%; más especialmente de aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 0,50%; o además más especialmente de aproximadamente
0,01% a aproximadamente 0,10% de acesulfamo potásico o
sucralosa.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, que comprende opcionalmente
además, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 15,0%; más especialmente de aproximadamente 1,0% a
aproximadamente 100%; o además más especialmente de aproximadamente
2,5% a aproximadamente 5,0% de un codisolvente, tal como
propilenglicol.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión farmacéutica acuosa; que opcionalmente también
comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 4%;
más especialmente de 0% a aproximadamente 2%; o además más
especialmente de 0% a aproximadamente 1% de un codisolvente, tal
como polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o polietilenglicol
400.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, que comprende opcionalmente
además, en peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 0,50%;
más especialmente de 0% a aproximadamente 0,10%; o además más
especialmente de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,10% de un
agente opacificante, tal como dióxido de titanio.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, que comprende opcionalmente
además, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,20% a
aproximadamente 0,70%; más especialmente de aproximadamente 0,30% a
aproximadamente 0,45%; o además más especialmente de aproximadamente
0,40% a aproximadamente 0,45% de un agente aromatizante, tal como
aroma artificial de crema de frambuesa o aroma artificial de crema
de naranja.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a un pH de
aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 20% de sacarosa, y aproximadamente 10% de
xilitol.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a un pH de
aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 20% de sacarosa, aproximadamente 10% de xilitol, y
aproximadamente 0,1% de dióxido de titanio.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a un pH de
aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente -0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 20% de sacarosa, aproximadamente 10% de xilitol,
aproximadamente 0,1% de dióxido de titanio, y aproximadamente 0,4%
de aroma de crema de frambuesa.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a un pH de
aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato;
aproximadamente 10% de sacarosa y aproximadamente 10% de
xilitol.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a un pH de
aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato;
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 10% de sacarosa, aproximadamente 10% de xilitol y
aproximadamente 0,1% de dióxido de titanio.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a un pH de
aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 10% de sacarosa, aproximadamente 10% de xilitol,
aproximadamente 0,1% de dióxido de titanio, y aproximadamente 0,4%
de aroma de crema de frambuesa.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a pH de aproximadamente
5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en peso/volumen (g/100
mL), de aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato de fexofenadina
de ion híbrido de fórmula I que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol; aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 20% de sacarosa y aproximadamente 10% de disolución
de sorbitol.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a un pH de
aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 20% de sacarosa, aproximadamente 10% de disolución
de sorbitol, y aproximadamente 0,1% de dióxido de titanio.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica, tamponada a un pH de
aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, que comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido que tiene un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente
90% de la Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido,
aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente 0,15% de
edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 10% de sacarosa, aproximadamente 20% de disolución
de sorbitol, aproximadamente 0,1% de dióxido de titanio, y
aproximadamente 0,4% de aroma de crema de frambuesa.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica que comprende, en peso/volumen
(g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato de
fexofenadina de ion híbrido, aproximadamente 2,5% de
propilenglicol, aproximadamente 0,042% de propilparabeno,
aproximadamente 0,021% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 10% de sacarosa, y aproximadamente 10% de
xilitol.
Otra realización particular de la invención es
la suspensión acuosa farmacéutica que comprende, en peso/volumen
(g/100 mL), aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato de
fexofenadina de ion híbrido, aproximadamente 2,5% de
propilenglicol, aproximadamente 0,042% de propilparabeno,
aproximadamente 0,021% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 20% de sacarosa, y aproximadamente 10% de
xilitol.
Se debe entender que esta invención cubre todas
las combinaciones apropiadas de las realizaciones particulares
indicadas en este documento.
La formulación de suspensión conforme a la
presente invención es especialmente adecuada por la facilidad de
administración en niños, y en adultos que tienen problemas al tragar
cápsulas y comprimidos.
El agente antisedimentación usado en esta
invención aumenta la estabilidad física del producto, aumentando lo
suficiente la viscosidad para retrasar la velocidad de
endurecimiento, permitiendo aún una capacidad de flujo adecuada.
Adicionalmente, el sistema agente antisedimentación permite que el
producto sea fácilmente suspendible de nuevo, de esta forma se
puede administrar una dosis apropiada con una agitación mínima. La
viscosidad del producto permite al agente activo permanecer
uniformemente suspendido después de la administración de la
dosis.
Las suspensiones acuosas farmacéuticas de la
invención se pueden preparar añadiendo una dispersión del agente
antisedimentación y los componentes predisueltos del sistema
conservante en un codisolvente adecuado a una alícuota de agua,
previamente calentada a aproximadamente 25-80ºC,
especialmente a 35-80ºC, más especialmente a
35-45ºC. La adición de la suspensión usando este
método estimula la hidratación y disolución del agente
antisedimentación. La temperatura se mantiene mediante la adición
posterior de una parte del sistema tampón (para mantener el control
del pH), del resto de componentes del sistema conservante y de los
componentes del sistema edulcorante, lo que da como resultado la
formación de una disolución neta.
El agente activo se dispersa en una disolución
acuosa del resto de componentes del sistema tampón y el agente
humectante. El pH de la disolución se controla antes de la adición
del agente activo para mantener la forma física apropiada. Si se
añade, el agente opacificante se añade posteriormente y la
dispersión activa se añade a la suspensión neta anterior
previamente enfriada a 20-35ºC, especialmente a
20-30ºC, lo que resulta en la formación de una
suspensión. El agente aromatizante y el resto del agua se añaden
hasta el peso deseado, si es necesario. La suspensión neta se muele
y desgasifica posteriormente. La suspensión se puede preparar con
equipos de procesamiento convencionales. Alternativamente, se
utiliza una mezcladora de cizallamiento elevado, tal como Admix®
para la dispersión del hidrocloruro de fexofenadina y la mezcla de
conservante/agente antisedimentación, y se utiliza un aparato
Urschel® para moler y un aparato Versator® para desaireación.
La suspensión acuosa farmacéutica de la
invención se caracteriza por los siguientes métodos analíticos.
Debería entenderse, sin embargo, que un experto en la técnica no
requiere toda dicha información para determinar que la Forma I
dihidrato de la fexofenadina de ion híbrido está presente en una
composición dada, sino que la determinación de la presencia de la
Forma I dihidrato de la fexofenadina de ion híbrido se puede
conseguir usando cualquier parte de la información de
caracterización que un experto en la técnica reconocería como
suficiente para demostrar su
presencia.
presencia.
El espectrómetro de RMN funciona a una
frecuencia de ^{1}H de 399,870 MHz (13C=100557 MHz) (imán de
calibre estrecho Oxford de 9,4 Tesla). La generación de secuencias
del pulso de control de la consola principal; generación de
frecuencia, detección y control de temperatura se realizaron usando
una consola Varian Unity mediante una interfaz con la estación
de trabajo Sun Microsystems Ultra 10, que ejecuta el software
Varian VNMR 6.1C. El control de la velocidad de rotación se realizó
usando un sistema de proceso de datos HIMS con un ordenador x86,
que ejecutaba el software versión 1.0 (9/93) de un controlador
Varian MAS mediante una interfaz con la caja de control neumático,
con una exactitud de \pm 1 Hz. Se usó una sonda Varian de 7 mm de
doble resonancia (HX) con rotación en el ángulo mágico (MAS, siglas
por su denominación en inglés). Las muestras se empaquetaron en
rotores de Si_{3}N_{4} de 7 mm y se sellaron con un tapón de
Torlon®. Los amplificadores de gran potencia se comprendían de un
amplificador American Microwave Technologies (AMT) modelo 3448 de
gran potencia (1 kW) de estado sólido para el canal X y un sistema
amplificador Chemagnetics, que consistía en un tubo amplificador de
gran potencia (500 W) Chemagnetics y un suministro de energía del
amplificador Chemagnetics, para el canal ^{1}H. Debido a las
grandes potencias empleadas en la espectroscopia de estado sólido,
se usó también un preamplificador Varian de gran potencia. Para
suprimir las frecuencias no deseadas para que no llegaran al
receptor, un filtro de paso bajo de gran potencia de 4 elementos
Trilithic en el canal X y un filtro de paso de banda de gran
potencia de 400 MHz de 4 elementos K & L Microwave para el canal
de protón se unieron al cable coaxial de 50 \Omega asociado unido
a la sonda. La sintonización del circuito de la sonda se realizó
usando el cuadro de sintonización Varian unido al extremo del imán.
Se seleccionó el canal especificado y se conectó un cable coaxial
con una impedancia de 50 al conector apropiado de la sonda. Los
mandos de sintonía y referencia, en la sonda, para el canal
especificado, se ajustaron para reducir la potencia reflejada como
se indicaba en la pantalla de cristal líquido. Un valor de <10 a
una atenuación fijada de 8 se considera aceptable.
El aislamiento del sólido de la formulación de
suspensión para análisis por SSNMR se realizó usando una
ultracentrífuga Beckman L8-80 M. La muestra de la
formulación de suspensión se vertió en los tubos de centrífuga de 40
mL y se sellaron con una tapa y una junta tórica. Todos los tubos
se llenaron con la misma cantidad y se colocaron en el rotor de la
ultracentrífuga, llenando completamente el rotor de 12 posiciones o
espaciando de forma pareja las muestras para equilibrar el rotor
durante la centrifugación. Las muestras se giraron a 35.000
revoluciones por minuto (RPM) durante 45 minutos, a una temperatura
de 20ºC, y con un vacío fijado de 1 micrón. Tras completarse la
centrifugación, se retiraron los tubos, se vertió la disolución, y
los tubos se invirtieron sobre un trozo de papel de filtro durante
aproximadamente 1 hora, cambiando a ratos la posición en el papel de
filtro, ya que la disolución restante en los tubos no se absorbía
en el papel de filtro. Los tubos se sellaron con una tapa y se
colocaron en un refrigerador a 5ºC o en un congelador a -20ºC, hasta
que se realizó el análisis. Si era necesario, las muestras se
colocaron en una estufa a 50ºC durante 20 horas, antes de colocarlas
en el refrigerador. Cada tubo de centrífuga se etiquetó claramente,
y al sólido resultante se le asignó un único número de lote. Las
muestras se mantuvieron almacenadas a temperatura baja hasta
aproximadamente 5 minutos antes del análisis.
Los patrones de XRPD se obtuvieron en un
difractómetro Scintag X2 o en un XDS 2000 \Theta/\Theta que
funcionaba con radiación de cobre a 45 kV y 40 mA, usando un
detector de estado sólido Thermo ARL enfriado por efecto Peltier o
un detector Moxtek enfriado por aire enfriado por efecto Peltier
respectivamente. Se usaron rendijas en la fuente de 2 y 4 mm y
rendijas en el detector de 0,5 y 0,3 mm para la recogida de datos.
Las muestras que se recristalizaron y se suspendieron de forma
espesa se molieron suavemente usando un mortero y una mano de
mortero. Las muestras se dispusieron en un soporte de acero
inoxidable, que se nivela usando un portaobjetos de vidrio, y se
exploraron en un portaobjetos de una sola posición o en un
automuestreador de seis posiciones. Los patrones XRPD de las
muestras se obtuvieron a partir de 2º a 42º 20 a 1º/min. La
calibración de ambos difractómetros se verifica anualmente usando
un patrón de silicio en polvo. Los archivos de datos en bruto se
convierten a formato ASC II; se transfieren a un ordenador
compatible con IBM y se exhiben en Origin® 6.1 para Windows.
Los espectros de FTIR se recogieron en un BioRad
FTIR modelo FTS6000, usando un equipo de reflectancia difusa
BioRad, modelo: DR. El espectro de la muestra para todos los
análisis se definió mediante 16 barridos a 2 cm^{-1} de
resolución y 64 barridos para el fondo. Las muestras para análisis
se prepararon moliendo una pequeña cantidad de muestra con bromuro
de potasio (KBr), usando un mortero y una mano de mortero a una
relación de aproximadamente 1:10. La mezcla resultante se colocó
entonces en el soporte de muestra de reflectancia difusa, que se
colocó en el espectrómetro y se dejó purgar con N_{2} gas durante
5 minutos.
La fexofenadina es anfótera y existe en
múltiples formas polimórficas y pseudopolimórficas, que incluyen las
formas hidrocloruro, hidrato y solvato. La Forma I anhidra de
hidrocloruro de fexofenadina se convierte en la Forma I dihidrato
de fexofenadina de ion híbrido durante la fabricación controlando el
pH. Dentro del intervalo de pH de aproximadamente 4,25 a
aproximadamente 9,43, especialmente de aproximadamente 5,00 a
aproximadamente 8,00, o más especialmente de aproximadamente 5,80 a
aproximadamente 7,00, la forma física de la fexofenadina existe en
su mayor parte como Forma I dihidrato de ion híbrido. Como el pH se
controla a lo largo de todo el procedimiento de fabricación, tras
la adición de la Forma I anhidra de hidrocloruro de fexofenadina a
la disolución tamponada dentro del intervalo de pH mencionado
anteriormente, su conversión en la Forma I dihidrato de
fexofenadina de ion híbrido se confirma mediante evaluación por XRPD
y SSNMR. Las Figuras 1 y 2 muestran respectivamente los espectros
de SSNMR y XRPD de la fexofenadina en suspensión, recogidos durante
el procedimiento de fabricación. Se desarrolla un método de FTIR
para discriminar entre las respectivas formas físicas de la Forma I
anhidra de hidrocloruro de fexofenadina y la Forma I dihidrato de
fexofenadina de ion híbrido para uso como una posible prueba de
liberación. Los espectros representativos de la Forma I anhidra de
hidrocloruro de fexofenadina y la Forma I dihidrato de fexofenadina
de ion híbrido están representados en las Figuras 3 y 4,
respectivamente. La forma física de fexofenadina objetivo (la Forma
I dihidrato de ion híbrido) se mantiene durante un mínimo de
aproximadamente 18 meses; más especialmente durante aproximadamente
24 meses.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
ilustrar la invención y no pretenden limitarla:
Ejemplo
1
Se añadieron propilparabeno (3,06 kg) y
butilparabeno (1,53 kg) en un recipiente de acero inoxidable de
tamaño adecuado que contenía aproximadamente 198,2 kg de
propilenglicol y se disolvieron con una mezcladora de cizallamiento
elevado (es decir, Admix® Rotosolver®). Se añadió lentamente goma
xantana a la mezcla y se dispersó uniformemente. Con el lazo de
recirculación conectado, la dispersión se transfirió a un depósito
principal de composición con camisa que contenía aproximadamente
5,488 kg de agua purificada que se había calentado previamente a
35-45ºC, y se mezcló. El lote se mezcló
continuamente hasta el final del tratamiento. La temperatura se
mantuvo hasta la etapa de adición del xilitol. El recipiente se
aclaró con el resto de propilenglicol (27 kg) y una parte del agua
purificada (aproximadamente 50,3 kg), y el aclarado se transfirió al
depósito principal de composición. Se añadió el edetato disódico
(1,351 kg) al recipiente con camisa y se disolvió. Se añadieron
porciones de fosfato dibásico de sodio heptahidrato (67,57 kg) y
fosfato monobásico de sodio monohidrato (41,45 kg) al recipiente
con camisa y se disolvió. Se añadieron sacarosa (1.802 kg) y xilitol
(901 kg) al recipiente y se disolvieron. La disolución en el
recipiente con camisa se enfrió a 20-30ºC. Se midió
el pH de la disolución. En un recipiente separado, se añaden las
porciones restantes de fosfato dibásico de sodio heptahidrato (45,03
kg) y fosfato monobásico de sodio monohidrato: (26,15 kg) a
aproximadamente 950 kg de agua purificada y se disuelven con una
mezcladora de cizallamiento elevado. Se añadió el Poloxámero 407
(4,5 kg) y se disolvió. Se midió el pH de la disolución. Se añadió
lentamente a la disolución la Forma I anhidrade hidrocloruro de
fexofenadina (54,1 kg) y se formó una dispersión uniforme. Se añadió
lentamente dióxido de titanio (9,01 kg) a la dispersión y se formó
una dispersión uniforme. La dispersión se transfirió a la disolución
en el depósito principal de composición con camisa. El tanque que
contenía la dispersión se aclaró con una porción de agua purificada
(aproximadamente 250 kg) y se transfirió al depósito principal de
composición. Se añadió el aroma de crema de frambuesa con un envase
a presión al depósito principal de composición y se disolvió. Se
añadió agua purificada suficiente, si era necesario conseguir el
peso neto objetivo (10.000 kg). El mezclado continuó y se formó una
suspensión uniforme. Se midió el pH. La suspensión se molió (es
decir, se molió en un Urschel) y se desgasificó. La suspensión
resultante contenía 30 mg de la Forma I dihidrato de fexofenadina de
ion híbrido (convertida a partir de la Forma I anhidra de
hidrocloruro de fexofenadina) por 5 mL de suspensión. La composición
se muestra en la Tabla 1.
Ejemplo
2
Tras el método general del Ejemplo 1, se preparó
una suspensión que contenía aproximadamente 30 mg de Forma I
dihidrato de fexofenadina de ion híbrido (convertida a partir de la
Forma I anhidra de hidrocloruro de fexofenadina) por 5 mL de
suspensión y que tenía la composición que se describe en la Tabla 1.
En esta preparación se redujo el nivel de sacarosa de
aproximadamente 20% a aproximadamente 10% peso/volumen (g/100
mL).
Ejemplo
3
Tras el método general del Ejemplo 1, se preparó
una suspensión que contenía aproximadamente 30 mg de Forma I
dihidrato de fexofenadina de ion híbrido (convertida a partir de la
Forma I anhidra de hidrocloruro de fexofenadina) por 5 mL de
suspensión y que tenía la composición que se describe en la Tabla 1.
En esta preparación la disolución de sorbitol que no cristaliza
según la NF se sustituyó por xilitol a un nivel de aproximadamente
10% peso/volumen (g/100 mL).
Ejemplos
4-9
Tras el método general del Ejemplo 1, se
prepararon suspensiones de fexofenadina que tenían las composiciones
descritas en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Estudio
1
Se dirigió un estudio de bioequivalencia de
diseño cruzado de dos vías, aleatorizado y abierto que comparaba la
suspensión de fexofenadina del Ejemplo 1 con el comprimido
comercializado de 30 mg de fexofenadina\cdotHCl (Allegra®) en
cincuenta y tres individuos adultos sanos en condiciones de ayuno.
Se dirigió la valoración de la bioequivalencia de 5 mL de
suspensión de fexofenadina del Ejemplo 1 en relación con el
comprimido Allegra® de 30 mg comercializado después de excluir
cuatro individuos cuyas concentraciones estaban desviadas del
procedimiento operativo estándar. Los resultados del estudio se
muestran en la Tabla 2 a continuación.
Estudio
2
Se dirigió un estudio piloto de
biodisponibilidad de diseño cruzado completo, aleatorizado y abierto
que comparaba las suspensiones de fexofenadina de los Ejemplos 4,
5, 6 y 7 con el comprimido comercializado (Allegra®) de 60 mg de
fexofenadina\cdotHCl en treinta y seis individuos adultos sanos en
condiciones de ayuno. Los resultados del estudio se muestran en la
Tabla 3 a continuación. Los datos de
AUC(0-\infty) y Cmax se representan como
los valores medios \pm desviación estándar (SD, siglas por su
denominación en inglés).
Estudio
3
Se dirigió un estudio piloto de
biodisponibilidad de diseño cruzado completo, aleatorizado y abierto
que comparaba las suspensiones de fexofenadina de los Ejemplos 8 y
9 con el comprimido comercializado (Allegra®) de 60 mg de
fexofenadina\cdotHCl en veintidós individuos adultos sanos en
condiciones de ayuno. Los resultados del estudio se muestran en la
Tabla 4 a continuación.
La presente invención puede llevarse a la
práctica en otras formas específicas manteniendo su espíritu o sus
atributos esenciales.
Claims (93)
1. Una suspensión acuosa farmacéutica, que tiene
un pH de aproximadamente 4,25 a aproximadamente 9,43 ajustado
mediante un sistema tampón, que comprende, en peso/volumen (g/100
mL),
de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4,80%
de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido de fórmula (I)
que tiene un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 280
\mum para al menos aproximadamente 90% de la Forma I dihidrato de
fexofenadina de ion híbrido;
de aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 020% de un agente
humectante;
un agente antisedimentación seleccionado entre
aproximadamente 0,10% y aproximadamente 0,50% de una goma
hidrocoloide, o de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1,0% de
hidroxietilcelulosa;
un sistema edulcorante que comprende,
de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de
sacarosa o sacarosa invertida; y
de 0% a aproximadamente 40% de xilitol, sorbitol
o disolución de sorbitol, o disolución de maltitol;
a condición de que la relación de la cantidad de
(sacarosa o sacarosa invertida) : (xilitol, sorbitol o disolución
de sorbitol, o disolución de maltitol) sea igual o mayor que
aproximadamente 1:1; y
un sistema conservante que comprende
de aproximadamente 0,010% a aproximadamente
0,058% de propilparabeno, propilparabeno sódico o propilparabeno
potásico;
de aproximadamente 0,0005% a aproximadamente
0,0350% de butilparabeno o butilparabeno sódico.
2. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el sistema conservante comprende además
de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 0,26% de edetato
disódico, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,27% de ácido
benzoico o benzoato de sodio, de aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 0,30% de ácido sórbico o sorbato de potasio o de
aproximadamente 0,10% a aproximadamente 1,50% de alcohol
bencílico.
3. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el pH es de aproximadamente 5,00 a
aproximadamente 8,00.
4. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el pH es de aproximadamente 5,80 a
aproximadamente 7,00.
5. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el tamaño de partícula es menor de
aproximadamente 50 \mum para al menos aproximadamente 90% de la
Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido.
6. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el tamaño de partícula es menor que
aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente 90% de la
Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido.
7. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que el pH es de aproximadamente 5,80 a
aproximadamente 7,00 y el tamaño de partícula es menor que
aproximadamente 40 \mum para al menos aproximadamente 90% de la
Forma I dihidrato de fexofenadina de ion híbrido.
8. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la Forma I dihidrato de fexofenadina de
ion híbrido es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,60%
a aproximadamente 1,20%.
9. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la Forma I dihidrato de fexofenadina de
ion híbrido es, en peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente
0,60%.
10. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el agente humectante es, en peso/volumen
(g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,05%.
11. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el agente humectante es, en peso/volumen
(g/100 mL), de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 0,05%.
12. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la goma hidrocoloide es, en peso/volumen
(g/100 mL), de aproximadamente 0,23% a aproximadamente 0,45%.
13. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la goma hidrocoloide es, en peso/volumen
(g/100 mL), de aproximadamente 0,35% a aproximadamente 0,45%.
14. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la goma hidrocoloide es goma
xantana.
15. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la hidroxietilcelulosa es, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,2% a aproximadamente
0,4%.
16. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la hidroxietilcelulosa es, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,2% a aproximadamente
0,3%.
17. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el xilitol, sorbitol o disolución de
sorbitol, o disolución de maltitol es, en peso/volumen (g/100 mL),
de 0% a aproximadamente 20%.
18. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el xilitol, sorbitol o disolución de
sorbitol, o disolución de maltitol es, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%.
19. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el xilitol, sorbitol o disolución de
sorbitol, o disolución de maltitol es, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 10%.
20. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la sacarosa o sacarosa invertida es, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 10% a aproximadamente
40%.
21. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la sacarosa o sacarosa invertida es, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 10% a aproximadamente
20%.
22. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la sacarosa o sacarosa invertida es, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 20%.
23. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el sistema edulcorante comprende
xilitol y sacarosa.
24. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el sistema edulcorante comprende
xilitol y sacarosa, y la relación de la cantidad de sacarosa:
xilitol es aproximadamente 2:1.
25. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el sistema edulcorante comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 20% de xilitol, y
de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de sacarosa.
26. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el sistema edulcorante comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 10% a aproximadamente
20% de xilitol, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de
sacarosa.
27. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el sistema edulcorante comprende, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 20% de sacarosa y
aproximadamente 10% de xilitol.
28. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, la relación de la cantidad de (sacarosa o
sacarosa invertida) : (xilitol, sorbitol o disolución de sorbitol, o
disolución de maltitol) es aproximadamente de 1:1 a 2:1.
29. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, la relación de la cantidad de (sacarosa o
sacarosa invertida) : (Xilitol; sorbitol o disolución de sorbitol, o
disolución de maltitol) es aproximadamente 1:1.
30. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, la relación de la cantidad de (sacarosa o
sacarosa invertida) : (xilitol, sorbitol o disolución de sorbitol, o
disolución de maltitol) es aproximadamente 2:1.
31. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el propilparabeno, propilparabeno
sódico, o propilparabeno potásico es, en peso/volumen (g/100 mL), de
aproximadamente 0,014% a aproximadamente 0,048%.
32. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el propilparabeno, propilparabeno
sódico, o propilparabeno potásico es, en peso/volumen (g/100 mL), de
0,027% a aproximadamente 0,040%.
33. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el butilparabeno, o butilparabeno
sódico es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,0008% a
aproximadamente 0,0240%.
34. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el butilparabeno, o butilparabeno
sódico es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,014% a
aproximadamente 0,020%.
35. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el edetato disódico es, en peso/volumen
(g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a aproximadamente 0,18%.
36. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el edetato disódico es, en peso/volumen
(g/100 mL), de aproximadamente 0,12% a aproximadamente 0,18%.
37. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el sistema conservante comprende
propilparabeno, butilparabeno y edetato disódico.
38. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el ácido benzoico o benzoato de sodio
es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a
aproximadamente 0,20%.
39. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el ácido benzoico o benzoato de sodio
es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,12% a
aproximadamente 0,18%.
40. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el ácido sórbico o sorbato de potasio
es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a
aproximadamente 0,22%.
41. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el ácido sórbico o sorbato de potasio
es, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,12% a
aproximadamente 0,20%.
42. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el alcohol bencílico es, en peso/volumen
(g/100 mL, de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 1,00%.
43. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el alcohol bencílico es, en peso/volumen
(g/100 mL), de aproximadamente 0,24% a aproximadamente 0,50%.
44. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que tamponamiento usa un sistema tampón que
comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 1,05%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,069% a aproximadamente 1,190% de fosfato
monobásico de potasio; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 2,69%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,39% a aproximadamente 3,30% de fosfato dibásico
de potasio o una cantidad equivalente correspondiente de un fosfato
dibásico de potasio hidrato.
45. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que tamponamiento usa un sistema tampón que
comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,22% a aproximadamente 0,87%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,99% de fosfato monobásico
de potasio; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 1,15%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,39% a aproximadamente 1,41% de fosfato dibásico
de potasio o una cantidad equivalente correspondiente de un fosfato
dibásico de potasio hidrato.
46. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que tamponamiento usa un sistema tampón que
comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,65% a aproximadamente 0,87%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,74% a aproximadamente 0,99% de fosfato monobásico
de potasio; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 0,67%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato, o de
aproximadamente 0,39% a aproximadamente 0,82% de fosfato dibásico
de potasio o una cantidad equivalente correspondiente de un fosfato
dibásico de potasio hidrato.
47. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que tamponamiento usa un sistema tampón que
comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 1,05%
de fosfato monobásico de sodio o cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 2,69%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato.
48. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que tamponamiento usa un sistema tampón que
comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,22% a aproximadamente 0,87%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 1,15%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato.
49. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que tamponamiento usa un sistema tampón que
comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
de aproximadamente 0,65% a aproximadamente 0,87%
de fosfato monobásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato monobásico de sodio hidrato; y
de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 0,67%
de fosfato dibásico de sodio o una cantidad equivalente
correspondiente de un fosfato dibásico de sodio hidrato.
50. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el tamponamiento usa un sistema tampón
que comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,07%
a aproximadamente 1,20% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
y de aproximadamente 0,60% a aproximadamente 5,08% de fosfato
dibásico de sodio heptahidrato.
51. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la tamponamiento utiliza un sistema
tampón que comprende, en peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente
0,26% a aproximadamente 1,00% de fosfato monobásico de
sodiomonohidrato y aproximadamente 0,60% a aproximadamente 2,17% de
fosfato dibásico de sodio heptahidrato.
52. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el tamponamiento usa un sistema tampón
que comprende, en peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,75%
a aproximadamente 1,00% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
y de aproximadamente 0,60% a aproximadamente 1,25% de fosfato
dibásico de sodio heptahidrato.
53. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el agente humectante es no iónico.
54. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el agente humectante es Poloxámero 407
o Poloxámero 188.
55. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el agente humectante es Poloxámero
407.
56. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,1% a aproximadamente
3,0% de celulosa microcristalina.
57. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 1,0% a aproximadamente
2,0% de celulosa microcristalina.
58. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 1,5% a aproximadamente
2,0% de celulosa microcristalina.
59. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente
0,20% de sacarina.
60. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,012% a
aproximadamente 0,130% de sacarina.
61. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,05% a aproximadamente
0,10% de sacarina.
62. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente
1,00% de acesulfamo potásico o sucralosa.
63. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente
0,50% de acesulfamo potásico o sucralosa.
64. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente
0,10% de acesulfamo de potasio o sucralosa.
65. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,1% a aproximadamente
15,0% de propilenglicol.
66. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 1,0% a aproximadamente
10,0% de propilenglicol.
67. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 2,5% a aproximadamente
5,0% de propilenglicol.
68. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 4% de
polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o polietilenglicol
400.
69. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 2% de
polietilenglicol 200; polietilenglicol 300 o polietilenglicol
400.
70. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 1% de
polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o polietilenglicol
400.
71. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 0,50% de un agente
opacificante.
72. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 0,10% de un agente
opacificante.
73. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,05% a aproximadamente
0,10% de un agente opacificante.
74. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 71, en la que el agente opacificante es dióxido de
titanio.
75. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 72, en la que el agente opacificante es dióxido de
titanio.
76. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 73, en la que el agente opacificante es dióxido de
titanio.
77. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,20% a aproximadamente
0,70% de un agente aromatizante.
78. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,30% a aproximadamente
0:45% de un agente aromatizante.
79. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), de aproximadamente 0,40% a aproximadamente
0,45% de un agente aromatizante.
80. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 79, en la que el agente aromatizante es aroma
artificial de crema de frambuesa o aroma artificial de crema de
naranja.
81. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 80, en la que el agente aromatizante es aroma
artificial de crema de frambuesa o aroma artificial de crema de
naranja.
82. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 80, en la que el agente aromatizante es aroma
artificial de crema de frambuesa o aroma artificial de crema de
naranja.
83. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion
híbrido, aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente
0,15% de edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 20% de sacarosa, y aproximadamente 10% de
xilitol.
84. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 83, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,1% de dióxido de
titanio.
85. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 84, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,4% de aroma de crema de
frambuesa.
86. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion
híbrido, aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente
0,15% de edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 10% de sacarosa, y aproximadamente 10% de
xilitol.
87. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 86, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,1% de dióxido de
titanio.
88. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 87, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,4% de aroma de crema de
frambuesa.
89. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion
híbrido, aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente
0,15% de edetato disódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno,
aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de
goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxámero 407,
aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio heptahidrato,
aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio monohidrato,
aproximadamente 20% de sacarosa, y aproximadamente 10% de disolución
de sorbitol.
90. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 89, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,1% de dióxido de
titanio.
91. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 90, que opcionalmente comprende además, en
peso/volumen (g/100 mL), aproximadamente 0,4% de aroma de crema de
frambuesa.
92. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende, en peso/volumen (g/100 mL),
aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion
híbrido, aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente
0,042% de propilparabeno, aproximadamente 0,021% de butilparabeno,
aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de
Poloxámero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio
heptahidrato, aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio
monohidrato, aproximadamente 10% de sacarosa, y aproximadamente 10%
de xilitol.
93. La suspensión acuosa farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende, en peso/volumen, (g/100 mL), de
aproximadamente 0,60% de Forma I dihidrato de fexofenadina de ion
híbrido, aproximadamente 2,5% de propilenglicol, aproximadamente
0,042% de propilparabeno, aproximadamente 0,021% de butilparabeno;
aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de
Poloxámero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato dibásico de sodio
heptahidrato, aproximadamente 0,75% de fosfato monobásico de sodio
monohidrato, aproximadamente 20% de sacarosa y aproximadamente 10%
de xilitol.
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