TWI377061B

TWI377061B - Fexofenadine suspension formulation

Info

Publication number: TWI377061B
Application number: TW095146788A
Authority: TW
Inventors: Prafulla Agrawala; Kazimierz Chrzan; Rajiv Haribhakti; Matthew Mermey; Curtis J Porcello; Gary Lee Silvey; Vinh Tran
Original assignee: Sanofi Aventis Us Llc
Priority date: 2005-12-14
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2012-11-21
Also published as: AU2006326551A1; DOP2006000274A; IL192067A; EP1965768B1; CY1109320T1; UY30021A1; AU2006326551B2; AR058323A1; HN2008000875A; PT1965768E; RS51135B; NZ568943A; DE602006006870D1; UA89584C2; JP2009519935A; EP1965768A2; RU2008128418A; ATE431137T1; HRP20090411T1; JO2549B1

Description

九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係針對一種非索兩性離子二水合物的水懸浮液製 =(/exofenadine) 一型【先前技術】如美國第4,254,129號專刹^ A1號專利公開案所披露，非索國第2〇〇2_0193603 的鹽可作為抗組胺劑使用。非上藥學上可接受 =種各樣的固體劑量形式鎖售==市場上樂片以及緩釋藥片。然而釋膠囊、即釋或非索非那定結晶型兩性離子二懸浮液製劑何已披露的資料物方面’部沒有任於給兒童給藥，或便於= :尤其便藥的懸浮液製劑方面，也沒有任何已揭露的2成人給【發明内容】本發明之概述至約tts月|=對7種其PH值被緩衝劑調節至約《25 mL)計，其包含：里/體積比（g/l〇〇 I 〇3°t至約4,8〇%結構式為(I)的非索非那定-型兩性離子—水合物，其巾至= 兩性離子二水合物的粒度小於約·⑽；、非那型 1377061

約0.01%至約0.20%的濕潤劑； - 約0.10%至約0.50%的親水性膠體或約0.1%至約1.0% B 的經乙基纖維素作為懸浮劑；一種含有下列組份的甜味劑體系：約5%至約40%的蔗糖或轉化蔗糖；以及0%至約 40%的木糖醇、山梨糖醇或山梨糖醇溶液，或麥芽糖醇溶液；其前提是（蔗糖或轉化蔗糖）：（木糖醇、 ίο 山梨糖醇或山梨糖醇溶液，或麥芽糖醇溶液）的比率是等於或大於約1 : 1 ;以及一種含有下列組份的防腐劑體系： B 約0.010%至約0.058%的對羥苯甲酸丙酯，對羥苯曱酸丙酯鈉或對羥苯曱酸丙酯鉀；以及約0.0005% is 至約0.0350%的對羥苯曱酸丁酯或對羥苯曱酸丁酉旨鈉。借助於下面的附圖和詳細說明，將對本發明予以更充分的討論。 1377061 • r 本發明之詳述諸術語之定義如上文所用以及貫穿本發明之全部敘述，以下術語應被理解為異有下列含義，除非另行說明。 ‘ 「對應的磷酸氫二鉀水合物的相當量」意為_ —旦阿疋置的水合形式的磷酸虱二鉀，它相當於調節該懸浮液ρΗ值所需對應的鱗酸氫二鈉的量。，「9〇%CI」意為90%置信區間。「對應的磷酸二氫鈉水合物的相當量」意為—定旦的尺合形式的磷酸二氫鈉，它相當於調節該懸浮液pH值所需的對應的磷酸二氫納的量。「對應的填酸虱二納水合物的相當量j意為一定量的尺合形式的碟酸氳二鈉，它相當於調節該懸浮液pH值所需的對應的鱗酸氫二鈉的量。「AUC(O-oo)」意為血藥濃度時間曲線趨向于無窮大時曲線下之面積。「Cmax」意為最高血藥濃度。「緩衝劑體系」用於調節該懸浮液的pH值，以最大限度地降低非索非那定的溶解度’並維持非索非那定處於非索非那定一型兩性離子二水合物的狀態至少約18個月；更首選的是維持至少約24個月。緩衝劑體系的例子包括（檸檬醆/磷酸氫二鈉或磷酸氫二鈉水合物）體系、（琥珀酸/氫氧化鈉）體系、（檸檬酸/檸檬酸鈉、擰檬酸鈉水合物或檸檬酸鉀）體系、（馬來酸/氮氧化鈉）體系、（富馬酸/氫氧化鈉）體系、 (磷酸二氫鈉、構酸二氫鈉水合物或碟酸二氫鉀/構酸氫二納、填酸氫二鋼水合物、填酸氣一卸或磷酸氫二卸水合物）體系，首選的是（磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉水合物或磷酸二氫鉀/磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉水合物，磷酸氫二鉀或鱗酸氫二鉀水合物）體系’更首選的是（磷酸二氫鋼，或磷酸二氫鈉水合物/磷酸氫二鈉，或磷酸氫二鈉水合物）體系，更為首選的是（磷酸二氫鈉一水合物/磷酸氫二鈉七水合物）體系。「CV%」意為變異係數。「幾何LS均值」意為幾何最小平方均值。「麥芽糖醇溶液」是一種氫化的、部分水解的澱粉水溶液’含有約50% (w/w)以上的D-麥芽糖醇（Ci2h24〇ii)，通常含有90%(w/w)以上的D-麥芽糖醇以及約16%(w/w)以下的D-山梨糖醇（QHmO6)。它又被稱為氫化葡萄糖糖漿（通稱）。它通常含有D-麥芽糖醇、D-山梨糖醇以及氫化的低聚糖和多聚糖。「粒度」是利用小角度雷射光散射法（LALLS )測定的，並以直徑與試樣相當的球體計算。粒度分布是以大於或小於指定直徑的顆粒所佔的體積％來描述的。例如Dv1()、Dv50 和Dvpo分別對應於當佔總體積10%、5〇%和90%的顆粒小於指定直徑時的顆粒直徑。「泊洛沙姆」（p〇l〇xamer)是ά•氫_ώ·經基聚（氧乙烯）聚（氧丙烯）聚（氧乙烯）嵌段共聚物。泊洛沙姆的例子包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。「磷酸二氫鉀」意為kh2po4。「磷酸氫二鉀」意為k2hpo4。「填酸氫二鉀水合物」包括，例如磷酸氫二鉀三水合物和填酸氫二鉀六水合物。「磷酸二氫鈉」意為NaH2P04。「鱗酸二氫納水合物」包括，例如填酸二氫納一水合物和填酸二氫鈉二水合物。「碟酸氫二鈉」意為Na2HP〇4。「礎酸氫二鈉水合物」包括，例如磷酸氫二鈉二水合物、填酸氫二鈉七水合物，以及填酸氫二鈉十二水合物。「山梨糖醇溶液」包括如美國藥典所定義的USP級山梨糖醇溶液和NF級非結晶型山梨糖醇溶液。USP級山梨糖醇溶液是一種含有不少於64% D-山梨糖醇（通常標為70%) 的水溶液。NF級非結晶型山梨糖醇溶液是一種含有不少於 45% D-山梨糖醇的水溶液。本發明首選的具體實施例關於本文所述的發明，以下是相關的首選的具體實施例。本發明之一項首選的實施例是該藥物水懸浮液，其中的防腐劑體系進一步含有約0.06%至約0.26%的乙二胺四乙酸二鈉，約0.01%至約0.27%的苯曱酸或苯甲酸鈉，約0.01% 至約0.30%的山梨酸或山梨酸鉀或約0.10%至約1.50%的苄本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其pH值為約5.00至約8.00 ;或更首選的是5.80至約 7.00。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其中至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約50 μηι ;或更首選的是小於40 μιη。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100 mL)計，其中的非索非那定一型兩性離子二水合物佔約0.60%至約1.20% ;更首選的是佔約 0.6%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/l〇〇 mL )計，其中的濕潤劑佔約0.01% 至約0.05% ;更首選的是佔約0.02%至約0.05%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，其中的親水性膠體佔約0.23%至約0.45% ;更首選的是佔約0.35%至約0.45%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其中的親水性膠體是黃原膠。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，其中的羥乙基纖維素佔約0.2%至約0.4% ;或更首選的是佔約0.2%至約0.3%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100 mL)計，其中木糖醇、山梨糖醇或山梨糖醇溶液，或麥芽糖醇溶液佔0%至約20% ;更首 -10- 選的是佔約10%至約20%;或更進一步首選的是佔約10〇/〇。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，其中蔗糖或轉化蔗糠佔約10%至約40%;更首選的是佔約1〇%至約2〇%;或更進一步首選的是佔約20%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其中的甜味劑體系含有木糖醇和蔗糖。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其中的甜味劑體系含有木糖醇和蔗糖，而且蔗糖：木糖醇的比率約為2 : 1。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100 mL)計，其中的甜味劑體系含有0%至約20%的木糖醇，以及約1〇%至約4〇%的蔗糖。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液’以重f /體積比（g/100 mL )計，其中的甜味劑體李含有約10%至約20%的木糖醇，以及ι〇〇/❶至約20%的薦糖。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液’以重；!： /體積比（g/1 〇〇 mL )計，其中的甜味劑體系含有約20%的蔗糖，以及約10%的木糖醇。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液’其中的（蔗糖或轉化蔗糖）：（木糖醇、山梨糖醇或山梨糖醇溶液，或麥芽糖醇溶液）的比率為約1 : 1至2 : 1。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其中的（蔗糖或轉化蔗糖）：（木糖醇、山梨糖醇或山梨糖醇溶液，或麥芽糖醇溶液）的比率為約2: b ^發月之另項首選的具體實施 ::其中_或轉化_:(木糖醇、山梨糖=; 糖醇溶液’或麥芽糖醇溶液）的比率為約i : i。 - 本^之另—項首選的具體實施例是該藥物水懸浮 =重置/體積比（g/100 mL)計，其中的對經苯甲酸丙 S曰:對經苯甲酸丙醋納’或對經笨甲酸丙醋鉀佔約_ 至、、勺0.048% ;更首選的是㈣〇27%至約〇〇4%。本發明之另—項首選的具體實施例是該藥物水懸浮、之’以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，其中的對經苯甲酸丁酯或對羥苯f酸丁酯鈉佔約〇.〇〇〇8%至約〇〇24〇%;更首選的是佔約0.014%至約0.020%。、本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液’以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，其中的乙二胺四乙酸二鈉佔約0.10%至約〇·18%，首選的是佔約〇12%至約 0.18% 〇本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其中的防腐劑體系含有對羥苯曱酸丙酯，對羥苯甲酸丁酯和乙二胺四乙酸二鈉。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液’以重量/體積比（g/100 mL)計’其中的笨甲酸或苯曱酉文鈉佔約〇. 1 〇%至約0.20% ;更首選的是彳占約〇. 12%至約 0.18% 〇本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮 12 1377061 . 液，以重量/體積比（g/100 mL)計，其中的山梨酸或山梨酸鉀佔約0.10%至約0.22%;更首選的是佔約0.12%至約 0.20%。 . 本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮 5 液，以重量/體積比（g/100mL)計，其中的苄醇佔約0.25% • 至約1.00% ;更首選的是佔約0.25%至約0.50%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮 B 液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，該緩衝劑體系含有： ίο 約0.06%至約1.05%的磷酸二氫鈉或對應的等量磷酸二氫鈉水合物，或約0.069%至約1.190%的磷酸二氫鉀；以及約0.30%至約2.69%的磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二鈉水合物，或約0.39%至約3.30%的磷酸氫二鉀或對 15 應的等量磷酸氫二鉀水合物。 _ 本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，該緩衝劑體系含有：約0.22%至約0.87%的磷酸二氫鈉或對應的等量磷酸二 2〇氫鈉水合物，或約0.25%至約0.99%的磷酸二氫鉀；以及約0.32%至約1.15%的磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二鈉水合物，或約0.39%至約1.41%的磷酸氫二鉀或對應的等量磷酸氫二鉀水合物。

\ V -13- 本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種缓衝劑體系，以重量/體積比（g/100 mL)計，該緩衝劑體系含有：約0.65%至約0.87%的磷酸二氫鈉或對應量的磷酸二氫鈉水合物，或約0.74%至約0.99%的磷酸二氫鉀；以及約0.32%至約0.67%的磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二鈉水合物，或約0.39%至約0.82%的磷酸氫二鉀或對應量的磷酸氫二鉀水合物。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，該緩衝劑體系含有：約0.06%至約1.05%磷酸二氫鈉或對應的等量磷酸二氫鈉水合物；以及約0.32%至約2.69%磷酸氫二鈉或對應量的磷酸氫二鈉水合物。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/100 mL)計，該緩衝劑體系含有：約0.22%至約0.87%磷酸二氫鈉或對應的等量磷酸二氫鈉水合物；以及約0.32%至約1.15%磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二鈉水合物。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，該緩衝劑體系含有：約0.65%至約0.87%磷酸二氫鈉或對應的等量磷酸二氫鈉水合物；以及約0.32%至約0.67%磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二納水合物。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，該缓衝劑體系含有約0.07%至約1.20%磷酸二氫鈉一水合物，以及約0.60%至約5.08°/。磷酸氫二鈉七水合物。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其缓衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，該缓衝劑體系含有約0.26%至約1.00%磷酸二氫鈉一水合物，以及約0.60%至約2.17%磷酸氫二鈉七水合物。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，該緩衝劑體系含有約0.75%至約1.00%磷酸二氫鈉一水合物，以及約0.60%至約1.25%磷酸氫二鈉七水合物。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，其中的濕潤劑是非離子性的，如泊洛沙姆407和泊洛沙姆 188。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有微晶纖維素，以重量/體積比 (g/100 mL)計，其含量為約0.1%至約3.0% ;更首選的是約1.0%至約2.0%;或更進一步首選的是約1.5%至約2.0%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有糖精，以重量/體積比（gn 〇〇 mL) 計，其含量為約0.01%至約0.20%;更首選的是約0.012%至約0.13% ;或更進一步首選的是約0.05%至約0.10%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有乙醯磺胺酸鉀（acesulfame potassium，安賽蜜）或蔗糖素，以重量/體積比（g/100 mL ) 計，其含量為約0.01%至約1.00%;更首選的是約0.01%至約0.50% ;或更進一步首選的是約0.01%至約0.10%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有一種共溶劑，如丙二醇，以重量 /體積比（g/l〇〇 mL)計，其含量為約0.1%至約15.0% ;更首選的是約1.0%至約10.0% ;或更進一步首選的是約2.5% 至約5.0%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有一種共溶劑，如聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/體積比（gH00 mL) 計，其含量為〇%至約4% ;更首選的是0%至約2% ;或更進一步首選的是0%至約1%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有一種不透明劑，如二氧化鈦，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為0%至約0.50% ;更首選的是0%至約0.10% ;或更進一步首選的是約0.05%至約 0.10%。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有一種調味劑，如人造覆盆子醬香料或人造橙子醬香料’以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，其含量為約0.20%至約0.70%;更首選的是約0 30%至約 0.45% ;或更進一步首選的是約〇 40%至約0.45%。本發明之另一項首選的具體實施例是其p Η值被緩衝劑調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100mL)計’其含有約0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物（至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水人物的粒度小於約40 μιη)、約2.5%丙二醇、約0.15%乙二胺四乙酸二鈉、約0.034%對羥笨甲酸丙酯、約〇〇17%對羥笨甲酸丁酯、約0.35%黃原膠、約〇.〇5〇/0泊洛沙姆4〇7、約j 25〇/ 磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約2〇% 蔗糖，以及約10%木糖醇。 ° 本發明之另一項首選的具體實施例是其ρΗ值被緩衝劑調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，以重量/體& 比（g/100mL)計，其含有約0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物（至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水人物的粒度小於約40 μιη)、約2.5%丙二醇、約〇 15%乙二胺四乙酸二鈉、約0.034%對羥苯曱酸丙酯、約〇〇17%對經笨曱酸丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆4〇7、約125% 磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約2〇% 蔗糖、約10%木糖醇，以及約0.1%二氧化鈦。本發明之另一項首選的具體實施例是其ρΗ值被缓衝劑 1377061 調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100mL)計，其含有約0.60%非索非那定一型兩性離子一水合物（至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約4〇011〇、約2.5%丙二醇、約〇15%乙二胺 5 四乙酸二鈉、約0.034%對羥笨曱酸丙酯、約〇〇17%對經笨甲酸丁醋、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆4〇7、約1.25% 磷酸氳二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約2〇% | 蔗糖、約10%木糖醇、約0.1%二氧化鈦，以及約〇4%覆盆子醬香料。 10 本發明之另一項首選的具體實施例是其P Η值被缓衝劑調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100mL)計’其含有約0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物（至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約40 μιη)、約2.5%丙二醇、約〇·ΐ5%乙二胺 15 四乙酸二納、約0.034%對經笨曱酸丙酯、約對經笨 • 甲酸丁酯、约0.35%黃原膠、約〇.〇5〇/0泊洛沙姆4〇7、約1.250/0 構酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約ι〇〇/。蔗糖，以及約10%木糖醇。本發明之另一項首選的具體實施例是其pH值被緩衝劑 2〇調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100mL)計’其含有約〇.60〇/。非索非那定一型兩性離子二水合物（至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約40 μιη)、約2.5%丙二醇、約0.15%乙二胺四乙酸二鈉、約0.034%對羥笨甲酸丙酯、約〇〇17%對羥笨 -18· 曱酸丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25% 磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約10% 蔗糖、約10%木糖醇，以及約0.1%二氧化鈦。本發明之另一項首選的具體實施例是其pH值被緩衝劑調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100mL)計，其含有約0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物（至少約9 0 %的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約40 μιη)、約2.5%丙二醇、約0.15%乙二胺四乙酸二鈉、約0.034%對羥苯甲酸丙酯、約0.017%對羥苯甲酸丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25% 磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約10% 蔗糖、約10%木糖醇、約0.1%二氧化鈦，以及約0.4%覆盆子醬香料。本發明之另一項首選的具體實施例是其pH值被緩衝劑調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100mL)計，其含有約0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物（至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約40 μπι)、約2.5%丙二醇、約0.15%乙二胺四乙酸二鈉、約0.034%對羥苯曱酸丙酯、約0.017%對羥苯甲酸丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25% 磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約20% 蔗糖，以及約10%山梨糖醇溶液。本發明之另一項首選的具體實施例是其pH值被緩衝劑調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，其含有約 0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物（至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約4〇 μιη)、約 2.5%丙二醇、約015〇/。乙二胺四乙酸二鈉、約〇,〇34%對羥苯曱酸丙酯、約0.017%對羥笨甲酸丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約 0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約20%蔗糖、約10%山梨糖醇溶液’以及約0.1%二氧化鈦。本發明之另一項首選的具體實施例是其pH值被緩衝劑調節至約5.80至約7.00範圍的藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100mL)計，其含有約0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物（至少約9 0 %的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約40 μπι)、約2.5%丙二醇、約0.15%乙二胺四乙酸二鈉、約0.034%對羥苯曱酸丙酯、約0.017%對羥笨甲酸丁酯、約0.35%黃原膠、約〇.〇5〇/0泊洛沙姆407、約1.25% 磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約10% 蔗糖、約20%山梨糖醇溶液、約ο」％二氧化鈦，以及約0.4% 覆盆子醬香料。本發明之另一項首選的具體實施例是該藥物水懸浮液，以重量/體積比（g/100mL)計，其含有約0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物、約2.5%丙二醇、約〇.042%對羥苯曱酸丙酯、約0.021%對羥笨曱酸丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%填酸氫二鈉七水合物、約0.75%墙酸二氫納一水合物、約1〇%嚴糖，以及約10%木糖醇。 1377061

10 本發明之另-項首選的具體實施例是該藥物水液’以重量/體積比（gAOOmL)計，其含有約〇6〇%非索非 ^-型兩性離子二水合物、約2 5%丙二醇、約⑽俄對羥本甲酸丙酯、約0.021%對羥笨甲酸丁酯、約〇35%主膠、約0.05%泊洛沙姆407、約丨25%磷酸氫二鈉七二二約0.75%鱗酸二氫納一水合物、約2〇%嚴糖。糖醇。从及約10%木應該理解，本發明涵蓋了所提及之首選當組合。實施例所有的適本發明之懸浮液製劑尤其便於給兒童和藥片的成人給藥。 15 或難以吞咽膠囊用於本發明之懸浮劑透過充分地增加枯度 :速度，而提高了產品的物理穩定性’但仍然保持了足二 ^動心此外’該髮_系使得產品能容易地再次懸浮起來，從而只需要最低限度的搖動就能以適當的劑量給藥。產品的枯度使得活性劑在給藥之後仍能保持Μ _ ^狀態。製備本發明之祕水懸浮液時，可將等分的水預熱至約 25.C，首選的是35_驟，更首選的是35_45〇c，然後將 -種溶於適當共溶劑的懸浮劑之分散劑和防腐㈣系的預 =組份加人此等分的水中。採用此法添加分散劑可促進懸浮 η 水合和溶解。隨後再添加一定量的緩衝劑體丨（以維持 ^值控制）、剩餘的防腐劑體系組份和甜味劑體系的組份，、、、待溫度，從而形成一種主體溶液。活性劑被分散在緩衝劑體系剩餘組份和濕潤劑的水溶 •21 - 20 液中。溶液的pH值是在添加活當的物理狀態。隨後加入不透明劑制的，以維持適劑加入預先冷卻至2〇 3 *要）並將活性分散體溶液，從而形成懸浮液」=2〇錢)的上述主的水直至達到所需的重量。隨後研磨此:二調味劑和剩餘氣。此懸浮液可用常規的加工設液並除去空剪切混合ϋ如Admix@以分散非^^者’採用一種高懸浮劑的混合物，㈣i 防腐劑/

Versator®除去空氣。仃研磨，一台本心明之藥物水懸浮液；^藉由以下分析方 ^應該理解，對於—位熟悉本技術領域的人員而言並^ 而要所有讀的知識才能確定非索麵定—型兩性離子二水:物在某-組合物巾的存在，而是可以细此鑒定知識方面經熟悉本技術領域的人員認為足以確定其存在的任何分，來確定非索非那定一型兩性離子二水合物的存在。σ 核磁共振（SSNMR)来諶法 NMR光譜儀以399.870 MHz的ιΗ頻率操作 (13C=l〇〇.557 MHz) (9.4 Tesla Oxford 窄磁）。控制脈衝序列產生、頻率產生、檢測和溫度控制的主控制臺是與一個

Sun Microsystems 的 Ultra 10 工作站銜接的 Varian Unity p/⑽ 控制臺’使用\^1*丨&11\/1^1^116.1(：版軟體。旋轉速度是用一台HIMS電腦系統x86電腦’使用Varian MAS控制器軟體 1.0版（9/93)經過一個與氣動控制箱連接的接口控制的， 1377061 精媒度為士 1 Hz。使用了一個Varian 7mm雙共振（HX )魔角旋轉（MAS)探頭。將試樣裝入7 mm Si3N4轉子並用一個Torlon®推進端頭(drive tip)密封《所用的大功率放大器包括一台用於 X 頻道的 American Microwave Technologies (AMT) 3448型大功率（1 kW)固態放大器，以及由一台 Chemagnetics大功率（500 w )電子管放大器和一台 Chemagnetics放大器供電電源組成的用於4頻道的 Chemagnetics放大器系統。由於固態NMR光譜儀所用的功率大’故還使用了一台Varian大功率被動預放大器。為了不讓不欲的頻率進入接受器，將x_頻道上一台Trilithic公司的4元件大功率200 MHz低通過濾器和質子頻道上一台κ &L Microwave公司的4元件大功率400 MHz選頻過遽器 -與跟探頭連接的50 56同芯電纜相連。探頭電路的調製.是用與磁腿連接的Varian調製盒實現的。選定特定的頻道並將一根50阻抗同芯電纜與探頭上的適當接頭連接。調節探頭上該特定頻道的調製旋钮和匹配旋紐以降低LCD屏幕上指示的反射功率。當衰減設定值為8時，一個<1〇的值被認為是可接受的。 2〇 SSNMR試樣準_ 採用一台 Beckman L8-80 M Ultracentrifuge 超高速離心器從懸浮液製劑分離用於SSNMR分析的固體。將懸浮液製劑試樣倒入40 mL離心管並用塞子和〇形環密封》所有離心管均盛有等量試樣並置入超高速離心器轉子内，不是完全 •23· 1377061 轉子的12個位置就是將離心管均勻地間隔放置，以過程中處於平衡。於，c溫度和1微米柱真二# 以35000轉/分鐘（RPM)的轉速旋轉試樣45 二二二：心過程結束時’移去離心管’倒出溶液將離心 =二倒置約1小時。如果如管_餘的溶液未應不時地改變離心管在濾紙上的位置。將離心

fΓ 5°c冰箱或，c編内，直至開始 ; 必要哙，在將試樣置入冰箱前，將其置於50〇C ’:、時。給每根離心管標上明顯的標簽，並給所至分批號。將試樣維持在低溫儲存狀態直 X射線粉末街射（Pf)、 15 20 請型也可以在則鳩得’用45 kv和40誕銅輕射進行操作，二使二.Thenn。ARL Pdtier 製冷的㈣探測儀。數據收集使用2 -和4 -的源狹缝和0.5 mm和〇 3 mm 66和 ==再結晶和調成漿料二樣。二用—塊顯微鏡玻璃片到平，在—個1位平臺 2=28 ^動取樣器上進行掃描。試樣的Χ咖圖是從2。

巧一次。原始數據文槽被轉式，轉移至-台職相容的電腦’並以視窗〇ng_M

-24· 1377061 軟體顯示。傅里棻轡換紅外（FTIR)光譜法

10 FTIR光譜是採用一台BioRad出品的DR型彌散反射儀在一台BioRad的FUR FTS6000型光譜儀上獲得的。所有分析試樣的光譜定義為以2 cm-1解晰度掃描16次以及按每種背景掃描64次。分析用試樣是以約1.: 1〇的比率將少量試樣與溴化鉀（KBr) —起用研缽和研杵研磨而製備的。然後將所得混合物置于彌散反射試樣容器内，再置於光譜儀内並用N2氣置換5分鐘。 15 非索非那定具有兩性離子性並以多種多晶型形式和假多晶型形式存在’包括鹽酸鹽、水合物和溶劑化物等形式。在製造過程中，籍由控制pH值將非索非那定無水一型鹽酸鹽轉化為非索非那定一型兩性離子二水合物。在約4 25至約9.43的pH值範圍内’首選的是約5 〇〇至約8 〇〇範圍内，或更首選的是約5.80至約7.00範圍内，非索非那定主要是作為-型兩性離子二水合物的物理狀態存在。由於pH值是籍製k過私控制的’當將非索非那定無水—型鹽酸鹽在上述 PH值範圍内加入緩衝溶液時，經XRpD和綱嫩赛定而證實了它向非索非那定-型兩性離子二水合物的轉化。圖】，圖2分職示了在製造過程中收集的懸浮非索非那定的 HWXRPD光tf ° 6開發了一種FTIR方法以區別相 :的：：非那定無水一型鹽酸鹽和非索非那定一型兩性離。㈣物理狀態，用於—種潛在的釋放試驗。非索非 •25- 20 那定無水一型鹽酸鹽和非索非 =型，分別如圖3和圖4所示。非 == 争舌7合物）的理想物理狀態是可維持至少約18個月；旯百璲的是約24個月。限制提供W下實例是為了以例朗本發明’並非意®作為其實施方式】實例實例將對羥笨曱酸丙酯（3 〇6kg)和對羥苯甲酸丁酯⑴ 適宜、盛有約198.2kg丙二醇的不軸溶解。2 Γ種南㈣混合11 (即Admix@ r—)使, 通德严^轉缓慢地力认該混合物並予⑴㈣地分散1 35-45^^，將該分散體轉移至—個盛有約M88 kg預埶】地混人㈣㈣找合彳1，並予叫合。連續列驟。^ 直至過程結束。維持溫度直至木糖醇添加^ 淋洗的丙二醇（27kg)和部分純淨水（約5〇.3kgi 一 / -各益，並將淋洗液轉移至主混合槽。將乙二胺四 :納（1.351 kg)加入帶夾套容器並使其溶解。將部= 風二納七水合物（67.57 kg)㈣酸二氫鈉—水合物^ 4)加入帶夾套容器並使其溶解。將蔗糖（18〇2 k \ 糖醇（9〇1 kg)加入該容器並使其溶解。將帶夾溶液冷卻至2〇-3〇°C。測定該溶液的pH值。在另一容器/ -26- 將剩餘部分磷酸氫二鈉七水合物（45.03 kg)和磷酸二氫鈉一水合物（26.15 kg )加入約950 kg純淨水並用高煎切混合器使其溶解。加入泊洛沙姆407 ( 4.5 kg )並使其溶解。測定該溶液的pH值。將非索非那定無水一型鹽酸鹽（54.1 kg) 緩慢地加入該溶液以形成一種均勻的分散體。將二氧化鈦 (9.01 kg)缓慢地加入該分散體以形成一種均勻的分散體。將該分散體轉移至帶夾套主混合槽的溶液中。用部分純淨水 (約250 kg)淋洗含有分散體的容器並轉移至主混合槽。用一個加壓罐將覆盆子醬香料加入主混合槽並使其溶解。必要時可加入足量純淨水以達到預定的淨重（10,000 kg)。繼續混合以形成一種均勻的懸浮液。測定pH值。研磨該懸浮液 (即用Urschel研磨）並除去空氣。所得懸浮液每5 mL含有約30 mg非索非那定一型兩性離子二水合物（從非索非那定無水一型鹽酸鹽轉化而來）。其組成顯示在表1中。實例2 ：遵循實例1的一般方法，製備了一種每5 mL含有約30 mg非索非那定一型兩性離子二水合物（從非索非那定無水一型鹽酸鹽轉化而來）且具有如表1所示組成的懸浮液。在這一製備過程中，蔗糖的濃度以重量/體積比計從約20%降至約 10% (g/100 mL)。實例3 ：遵循實例1的一般方法，製備了一種每5 mL含有約30 -27- 1377061 mg非索非那定一型兩性離子二水合物（從非索非那定無水一型鹽酸鹽轉化而來）且具有如表1所示組成的懸浮液。在這一製備過程中，用以重量/體積比計濃度為約10% (g/l〇〇 mL)的NF級非結晶型山梨糖醇溶液代替木糖醇。實例4-9 ：遵循實例1的一般方法，製備了具有如表1所示組成的非索非那定懸浮液。

-28 - 1377061 表1

成分實例 (單位為％，w/v) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 非索非那定一型兩性離子二水合物 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 1.2 1.2 0.6 0.6 丙二醇 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 乙二胺四乙酸二鈉 0.1 5 0.1 5 0.1 5 — —-- — — — — 對羥苯曱酸丙酯 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 34 34 34 30 30 30 30 42 42 對羥苯曱酸丁酯 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 17 17 17 15 15 15 15 21 21 黃原膠 0.3 5 0.3 5 0.3 5 0.3 5 0.3 5 0.3 5 0.3 5 0.3 5 0.3 5 泊洛沙姆407 0.0 5 0.0 5 0.0 5 0.0 5 0.0 5 0.0 5 0.0 5 0.0 5 0.0 5 二氧化鈦 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 構酸氫二鈉七水合物 1.2 5 1.2 5 1.2 5 1.2 5 1.2 5 1.2 5 1.2 5 1.2 5 1.2 5 璃酸二氫納一水合物 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 5 5 5 5 5 5 5 5 5 蔗糖 20 10 20 40 40 40 —--- 20 10 木糖醇 10 10 — — — — 40 10 10 山梨糖醇溶液，NF級非結晶型 — — 10 — — ---- 10 — — 糖精鈉 — — — — — — 0.0 5 —-- — PEG 400 — — — 1.0 — 1.0 1.0 — — 0 0 0 覆盆子醬香料 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 pH 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 -29- 1377061 生物利用率研究研究1 : 項雙向交又試者中，在禁食條件下進行了- •5

隹53 售的…索非那定-程序的受试者之後，相對於：二4 標準操作價。研定懸浮液的生物等效性進行了評九、、，。果顯不在下面的表2中。 10 表2

^/7061 研究2 ：

S

在36名健康的成人受試者中，在禁食條件下項完全交叉、隨機和公開標記的生物利料中間研究實例4、5、6 = 7的非索非那定料液與市售的拿非那定⑽⑽聊⑬)藥片作比較。研究結果顯示在表3中。AUC(0-〇〇)和Cmax的數據以平均值±操準偏= 表示~ J 表3 參數 ----. AUC(O-oo) -iSg.h/mL) 会療方式Pi " A B c D E 1595 ±779 1250 ±531 1518 ±563 1150± 699 Π53 ±396 Cmax ing/mL) 340.2 ± 198.7 220.1 ± 112.2 287.3 ± 124.6 150.5 ±62.5 168.1 ±74.9 9〇% Cl [4] -^yc(Q-oo) 9〇% CI [4] 140.29% (114.13-172.44) 213.92% 072.88-264.69) 112.83% (91.79-138.68) 143.53% (116.00- 177.60) 122.68% (99.81-150.79) 151.19% (122.19- 187.07) 88.68% iZH^l〇9.o〇) 79.73 ^ldlg8.66) [3]f服用^一口服劑量的10 mL實例4的非索非那定懸浮液(試驗) ^劑量的1G例5的非索非較懸浮液(試驗). _ 式C ·服用皁—口服劑晋的5 mL管例6的非去兆AM.,. ^ 、 --1〇72.88-264.69)| (116.00- 177.60) 1(122.19- 187.07)1(6^^8 66) 治療方式r;田二省财的難Y例1的非索非那定懸浮液(試驗)' 治= ΐ— 口服劑Ϊ的5 mL Ϊ 非索非那定懸浮液(試驗）' 治1¾ 一口服劑量的5 mL實例，非索非那定懸浮液(試驗）' [4]:相對於口服劑董的60 mg市售樂片非索非那定HC1(參照）。 -31 - 15 1 > 1377061 研究3 ： 5 在22名健康的成人受試者中在禁食項完全交又、隨機和公開敎的生物進行了-實例8和9的非索非那定懸浮液與市售的曰：，:以將 HC1 (她㈣⑧)藥片作比較。研究結果顯示在下非表4 參數治療方式 [5] 受試者人數算術平均值 (CV%) 幾何LS 均值 ---- 治療 ----- 比率[6] 方式比較 90% CI AUC(0-〇〇) (ng.h/mL) F 22 1393.4(30.2) 1321.9 ------- G 22 1413.1(45.7) 1304.7 98.69 85.47-113.96 Η 22 1461.3(38.3) 1368.3 103.51 89.55-119.64 Cmax (ng/mL) --------- F 22 210.12(39.9) 193.67 G 22 244.90(58.6) 212.39 109.67 89.39-134.54 H 22 261.17(48.9) 233.63 120.64 98.18-148.23 「5]:治療方式F:服用單一口服劑量的60 mg市售藥片非索非那定HC1和240 mL 室溫的水（參照）。 10 治療方式服用單一口服劑量的10 mL實例8的非索非那定懸浮液和230 mL室溫的水（試驗）。治療方式Η :服用單一口服劑量的1〇 mL實例9的非索非那定懸浮液和230 mL至溫的水（試驗）。 ι5 [6]:比率=幾何LS平均值試驗/幾何LS平均值參照。本發明可在不背離其精神或基本屬性的情況下以其他特定形式具體實施。 -32- 1377061 _ 【圖式簡單說明】圖1是在製造過程中將非索非那定無水一型鹽酸鹽加入 • 緩衝溶液之後獲得的懸浮非索非那定的固態NMR光譜，以 5 及非索非那定無水一型鹽酸鹽和非索非那定一型兩性離子 . 二水合物的固態NMR光譜。圖2是在製造過程中將非索非那定無水一型鹽酸鹽加入 • 緩衝溶液之後獲得的懸浮非索非那定的X射線粉末衍射圖，以及非索非那定一型兩性離子二水合物的X射線粉末 10 衍射圖。圖3是非索非那定無水一型鹽酸鹽的傅里葉變換紅外光譜。圖4是非索非那定一型兩性離子二水合物的傅里葉變換紅外光譜。 15

S •33·

Claims

1377061 公告本十、申請專利範圍： 1. 一種藥物水懸浮液，其pH值經一個緩衝劑體系調節為約4.25至約9.43，以重量/體積比（g/100mL)計，其包含：約0.03%至約4.80%結構式為（I)的非索非那定一型兩性離子二水合物，其中至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約280 μιη ;

一種約0.01 %至約0.20%的濕潤劑；一種選自約0.10%至約0.50%的親水性膠體或約 0.1%至約1.0%的羥乙基纖維素的懸浮劑；一種甜味劑體系，其包含：約5%至約40%蔗糖或轉化蔗糖；以及 0%至約40%的木糖醇、山梨糖醇或山梨糖醇溶液，或麥芽糖醇溶液；前提是（蔗糖或轉化蔗糖）：（木糖醇、山梨糖醇或山梨糖醇溶液，或麥芽糖醇溶液）的比率是等於或大於約1 : 1 ;以及 -34- 1377061 一種防腐劑體系，它含有：約0.010%至約0.058%的對羥苯曱酸丙酯、對羥苯甲酸丙酯鈉或對羥苯甲酸丙酯鉀；約0.0005%至約0.0350%的對羥苯曱酸丁酯或對羥苯甲酸丁酯鈉。 10 2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水懸浮液，其中的防腐劑體系進一步含有約0.06%至約0.26%乙二胺四乙酸二鈉，約0.01%至約0.27%苯曱酸或苯曱酸鈉，約0.01%至約0.30%山梨酸或山梨酸鉀或約0.10%至約 1.50%苄醇。 3. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水懸浮液，其中的 pH值為約5.00至約8.00。 4. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水懸浮液，其中的 pH值為約5.80至約7.00。 15

5. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水懸浮液，其中至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約50 μιη。 6. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水懸浮液，其中至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約40 μιη。 7. 如申請專利範圍第2項所述之藥物水懸浮液，其中的 pH值為約5.80至約7.00，且至少約90%的非索非那定一型兩性離子二水合物的粒度小於約40 μιη。 20 8. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中的非索非那定一型兩性離子二水合物含量為約0.60%至約1.20%。 9. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中的非索非那定一型兩性離子二水合物含量為約0.60%。 10. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中的濕潤劑含量為約0.01% 至約0.05%。 11. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中的濕潤劑含量為約0.02% 至約0.05%。 12. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中的親水性膠體含量為約 0.23%至約 0.45%。 13. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中的親水性膠體含量為約 0.35%至約 0.45%。 14. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其中的親水性膠體是黃原膠。 15. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中的羥乙基纖維素含量為約0.2%至約0.4%。 16. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/

A -36- 其中的羥乙基纖維素含量為體積比（g/l〇〇 mL)計約 0.2%至約〇.3〇/0。如申請專利第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 赳n(g/100 mL)計’其中木糖醇、山梨糖醇或山 ”、醇溶液、或麥芽掩醇溶液的含量為0%至約观。如申請專利翻第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ f積比（g/100 mL)計，其中木糖醇、山梨糖醇或山 4糖醇溶液、或麥芽_溶㈣含量為約10%至約 20%。如申凊專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中木糖醇、山梨糖醇或山木糖醇溶液、或麥芽糖醇溶液的含量為約10%。如申請專職圍第7項所述之_水懸浮液，以重量/ 體積比（g/lGO mL)計，其_蔗糖或轉化#、糖的含量為約10%至約40%。如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中蔗糖或轉化絲的含^ 為約10%至約20%。如申请專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中蔗糖或轉化蔗糖 ^ 為約20%。 3里如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其中的甜味劑體系含有木糖醇和蔗糖。如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其中的 25. 26. 27. 28. 29. 30. =:τ木糖醇和嚴糖’且薦〜醇的比 q'，γη丨处又樂物水縣漳泷 &曰/ 體積比(g_mL)計，其齊;體==/ 約20%木糖醇，以及約1〇%至約^含有⑽至 =申請專利範圍第7項所述之藥物二^ 體積比（g/100 mL)計，盆中的甜咕^'子液，以重直/ 至約20%木糖醇，以及約1〇劑體^含有約1〇% 利範圍第7項所述^藥物:St。以重旦/ ，積比（g/100mL)計，其中的甜 f以重里/ 蔗糖和約10%木糖醇。 —糸含有約20% 如申請專利_第7項所述之㈣一糖或轉化薦糖）：（木糖醇、山 ^液，其中（薦或麥芽糖醇溶液）的比率為約Ί或山梨糖醇溶液’ 如申請專利範圍第7項诫二仏1至2 : 1。糖或轉化蔗糖）：（木糠醇、^水懸浮液’其中（蔗或麥芽糖醇溶液）的‘或山梨糖醇溶液，如申請專利範圍第7 糖或轉化蔗糖）：（木糖醇、山^ — 其中（蔬 ^ 醇山4糖醇或山梨糖·醇、玄、在，或麥芽糖雜液）的比率讀W液’ ==利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比(g/100 mL) 士4· - ^ 芏田a 5十’其中對輕苯甲酸丙酿、對芦〇本二酸丙_或對輕苯甲酸丙醋鉀的含量為; 0.014%至約0.048%。里马、、勺

-38- 31. 32. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積此（g/100 mL)計，其中_苯甲酸丙§旨、_ 苯甲暖丙s旨鈉或對經笨甲酸丙g旨鉀的含量為〇〇27% 至約 0.040%。 33. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ ，積比（g/IGG mL)計，其中對鮮甲酸丁醋或對經笨甲酸丁酯鈉的含量為約0.0008〇/〇至約0.0240%。 4.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ ，積比（g/100 mL)計，其中對經苯甲酸丁醋或對經苯甲酸丁酯鈉的含量為約〇〇14%至約〇〇2〇%。如申印專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/l〇〇 mL)計，其中的乙二胺四乙酸二納含量為約0.10%至約0.18%。 .如申请專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計’其中的乙二胺四乙酸二鈉含量為約0.12%至約〇.18〇/0。 7’如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其中的防腐劑體系含有對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯和乙一胺四乙酸二納。 38.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中的苯甲酸或苯甲酸鈉含量為約0.10%至約〇.2〇〇/0。如申4專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其甲的苯甲酸或苯甲酸鈉含 -39- 40. 40.

42. 43. 44. 15

20 量為約0.12%至約0.18°/° ° — 如申請專利範圍第7 一巧樂物水懸浮液，以重直/ 體積比（_〇…計，其中山梨酸或山裂酸钟的含量為約0.10〇/〇至約0.220〆0 ° 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重f/ 體積比U/100 mU計，其中山梨酸或山梨酸斜的含量為約0.12%至約0.20〇/〆如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/Ι 〇〇 mL)計，其中午醇的含直為約0.25% 至約1.00%。如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其中节醇的含量為約0.24% 至約0.50%。如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（gH〇〇 mL) 計’該緩衝劑體系含有：約0.06%至約1.05%磷酸二氫鈉或對應的等量磷酸二氫鈉水合物，或約0.069%至約1.190%填酸二氫鉀；以及約0.32°/。至約2.69%磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二鋼水合物’或約0.39%至約3.30%填酸氫二鉀或對應的等量磷酸氫二鉀水合物。 45.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/1〇〇mL) -40- 1377061 計’該緩衝劑體系含有：約0.22%至約0.87%磷酸二氫鈉或對應的等量碳酸二氫鈉水合物，或約0.25%至約0.99%磷酸二氫鉀；以及約0.32%至約1.15%磷酸氫二鈉或對應的等量石粦酸氫二鈉水合物，或約0.39%至約1.41%鱗酸氫二鉀或對應的等量填酸氫二钟水合物。 46·如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系’以重量/體積比（g/Ι〇〇 mL ) 計’該緩衝劑體系含有：約0.65%至約0.87%_酸二氫鈉或對應的等量填酸二氫鈉水合物，或約0.74%至約0.99%磷酸二氫鉀；以及. 約0.32%至約0.67%鱗酸·氫二鈉或對應的等量璃酸氫二鈉水合物，或約0.39%至約0.82%磷酸氫二鉀或對應的等量磷酸氫二鉀水合物。 47.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（gM〇〇 mL) 計，該緩衝劑體系含有：約0.06%至約1.05%磷酸二氫鈉或對應的等量磷酸二氫鈉水合物；以及約0.32%至約2.69%磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二納水合物》如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝 •41 - 48. 1377061 • 過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇mL) 計，該緩衝劑體系含有：約0.22%至約0.87%磷酸二氫鈉或對應的等量磷 . 酸二氫鈉水合物；以及 5 約0.32%至約1.15%磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二鈉水合物。 49. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝 j 過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/100mL) 計，該緩衝劑體系含有： ίο 約0.65%至約0.87%磷酸二氫鈉或對應的等量磷酸二氫鈉水合物；以及約0.32%至約0.67%磷酸氫二鈉或對應的等量磷酸氫二鈉水合物。 50. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝 is 過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇mL) _ 計，該緩衝劑體系含有約0.07%至約1.20%磷酸二氫鈉一水合物，以及約0.60%至約5.08%磷酸氫二鈉七水合物。 51. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝 2〇過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（gHOOmL) 計，該緩衝劑體系含有約0.26%至約1.00%磷酸二氫鈉一水合物，以及約0.60%至約2.17%磷酸氫二鈉七水合物。 52. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其緩衝 !； S > -42· 過程採用一種緩衝劑體系，以重量/體積比（g/l〇〇mL) 計，該緩衝劑體系含有約0.75%至約1.00%磷酸二氫鈉一水合物，以及約0.60%至約1.25%磷酸氫二鈉七水合物。 53. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其中的濕潤劑是非離子性的。 54. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其中的濕潤劑是泊洛沙姆(Poloxamer) 407或泊洛沙姆188。 55. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其中的濕潤劑是泊洛沙姆407。 56. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有微晶纖維素，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為約0.1%至約3.0%。 57. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有微晶纖維素，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為約1.0%至約2.0%。 58. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有微晶纖維素，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為約1.5%至約2.0%。 59. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有糖精，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為約0.01%至約0.20%。 60. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有糖精，以重量/體積比（g/100 mL)計， -43 - Γ Q 1 1377061 • 其含量為約0.012%至約〇·130%。 61.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有糖精，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計， . 其含量為約0.05%至約〇.1〇%。 5 . 62.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有乙酿績胺酸If (安赛蜜，acesulfame potassium)或蔗糖素，以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計， • 其含量為約0.01%至約l.〇〇0/o。 63. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任 10 選地進一步含有乙醯磺胺酸鉀（安赛蜜）或蔗糖素，以重量/體積比（g/iOO mL)計’其含量為約0.01%至約 0.50% 〇 64. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有乙醯磺胺酸鉀（安赛蜜）或蔗糖素， 15 以重量/體積比（g/l〇〇 mL)計，其含量為約0.01%至 φ 約 0.10% 〇 65. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有丙二醇，以重量/體積比（g/100mL) 叶，其含量為約0.1。/。至約15·〇0/〇。 20 , 朴 .如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有丙二醇，以重量/體積比（g/100mL) 叶’其含量為約1.0%至約1〇·0%。 ,如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有丙二醇，以重篁/體積比（g/100mL) 計，其含量為約2.5%至約5.0%。 68. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為 0%至約4%。 69. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為 0%至約2%。 70. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為 -0%至約1%。 71. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有一種不透明劑，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為0%至約0.50%。 72. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有一種不透明劑，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為0%至約0.10%。 73. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有一種不透明劑，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為約0.05%至約0.10%。 74. 如申請專利範圍第71項所述之藥物水懸浮液，其中的不透明劑是二氧化鈦。

-45- 1377061 . 75.如申請專利範圍第72項所述之藥物水懸浮液，其中的不透明劑是二氧化鈦。 " 76.如申請專利範圍第73項所述之藥物水懸浮液，其中的不透明劑是二氧化鈦。 5 77.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任 • 選地進一步含有一種調味劑，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為約0.20%至約0.70%。 # 78.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有一種調味劑，以重量/體積比（g/100 ίο mL)計，其含量為約0.30%至約0.45%。 79. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，其可任選地進一步含有一種調味劑，以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為約0.40%至約0.45%。 80. 如申請專利範圍第79項所述之藥物水懸浮液，其中的 15 調味劑是人造覆盆子醬香料或人造橙子醬香料。 ^ 81.如申請專利範圍第80項所述之藥物水懸浮液，其中的調味劑是人造覆盆子醬香料或人造橙子醬香料。 82.如申請專利範圍第80項所述之藥物水懸浮液，其中的調味劑是人造覆盆子醬香料或人造橙子醬香料。 2〇 83.如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ 體積比（g/100 mL)計，其包含約0.60%非索非那定一型兩性離子二水合物、約2.5%丙二醇、約0.15%乙二胺四乙酸二鈉、約0.034%對羥苯曱酸丙酯、約 0.017%對羥苯曱酸丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05% •46- 1377061 . 泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約〇 75% 磷酸二氫鈉一水合物、約20%蔗糖，以及約1〇%木糖醇。 84.如申請專利範圍第83項所述之藥物水懸浮液，它可任 . 選地進一步含有二氧化鈦，以重量/體積比（g/l〇〇mL) -5 計，其含量為約0.1% 。 • g5.如申請專利範圍第84項所述之藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有覆盆子醬香料，以重量/體積比（g/l〇〇 • mL )計，其含量為約0.4%。如申請專利範圍第7項所述之藥物水懸浮液，以重量/ i〇體積比（g/100 mL)計’其含有約0.60%非索非那定 /型兩性離子二水合物、約2.5%丙二醇、約〇 15%乙二胺四乙酸二納、約0.034%對經苯曱酸丙酯、約 0.017%對羥笨甲酸丁酯、約〇.35〇/0黃原膠、約〇〇5% 泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75% 0 磷酸二氫鈉一水合物、約10%蔗糖，以及約10%木糖醇。 g7.如申請專利範圍第86項所述之藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有二氧化鈷’以重量/體積比（g/100mL) 计’其含屋:為約〇 1 %。 2〇 gg.如申凊專利範圍第87項所述之藥物水懸浮液，它可任選地進一步含有覆盆子醬香料’以重量/體積比（g/100 mL)計，其含量為約0.4%。 g9-如申請專利範圍第7項戶斤述之藥物水懸浮液，以重量/ -47· , C 1377061 20 90. 91. 92. 體積比（g/100 mL)計，其含有約〇6〇%非索非那a 型兩性離子二水合物、約2.5%丙二醇、約〇 15%乙二胺四乙酸二鈉、約〇.034%對羥笨曱酸丙鲳、0 0.017%對經苯甲酸丁醋、約〇35%黃原谬、約〇物泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約〇乃〇〇磷酸二氫鈉一水合物、約20%蔗糖，以及約1〇%山糸/〇糖醇溶液。 ° ^ 如申請專利範圍第89項所述之藥物水懸浮液，以旦 /體積比（g/l〇〇mL)計，還進一步含有約〇 1%二& 鈦。〜乳化如申請專利範圍第90項所述之藥物水懸浮液，它選地進一步含有覆盆子醬香料，以重量/體積比 mL)計，其含量為約0.4%。〇如申請專利範圍第1項所述之藥物水懸浮液，以重旦體積比（g/100 mL)計，含有約0.60%非索非那^置^ 型兩性離子二水合物、約2.5%丙二醇、約經笨甲酸丙酯、約〇.〇21〇/0對羥苯甲酸丁酯、 /〇對廿、、’](3 · 3 5 汽原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%碟酸畫_ 0 七水合物、约0.75%磷酸二氫鈉一水合物、的與^一納她 10% ^ 糖’以及約10%木糖醇。 *、、、如申請專利範圍第1項所述之藥物水懸浮液，，、，_ * 〜 , 體積比（g/100 mL)計，含有約0.60%非索非那定里型兩性離子二水合物、約2.5%丙二醇、約— 經笨甲酸丙酯、約〇〇21〇/0對羥笨甲酸丁酯、0斜 '勺〇.35V0 -48- 93. 1377061 黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約20%蔗糖，以及約10%木糖醇。

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