CN106806346B - 一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂及其制备方法 - Google Patents

一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂及其制备方法。该制剂包括：非索非那定盐酸盐0.8％～4％、填充剂80％～93％、甜味剂0.2％～1.2％、助悬剂0.5％～1％、矫味剂0.2％～2％、遮味剂0.2％～5％、润湿剂0％～0.6％、柠檬酸缓冲盐或磷酸缓冲盐1.5％～10％；上述各组分含量总和为100％，且百分比为质量百分比。所述的非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂采用湿法制粒制成。本发明的非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂稳定性高、流动性好、易于储存；配制成混悬剂后，吸收迅速，生物利用度高，服用方便，口感良好，稳定性高。

Description

一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂及其制备方法。
背景技术
非索非那定是抗组胺药特非那定的活性代谢产物，主要优点是去除了母体特非那定的心脏毒性，并可以通过多种机制发挥其抗过敏作用。鉴于以上优点，非索非那定已上市的剂型有片剂、胶囊、口腔崩解片、口服混悬液。然而，以上制剂都有其局限性。而将非索非那定盐酸盐制成干混悬剂后，既能解决片剂和胶囊对于儿童和部分患者吞咽困难的问题，又能避免口腔崩解片制备复杂，成本较高的问题，同时免除了口服混悬液保存、运输的困扰。因此，其具有较广阔的发展前景。发明专利CN 103610645A(为便于比较说明，本发明在下文中均以“万马制剂”指代发明专利CN 103610645A中要求保护的制剂产品)公开了一种非索非那定盐酸盐干混悬剂及其制备方法，其提供的非索非那定盐酸盐干混悬剂具有分散度高、分布均匀、吸收快、生物利用度高、口感好以及稳定等优点。但是该制剂在制备为混悬剂后的稳定性不明；其添加的助悬剂含量过多，导致其制备得到的混悬剂黏度过大，不利于分散，同时会减慢吸收速度；并且其仅通过添加矫味剂来改善制剂的口感，并未取得很好的效果，入口仍有明显的苦味；另外，通过添加助流剂改善制剂的流动性效果稍差，不利于分装生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决现有非索非那定盐酸盐干混悬剂存在的稳定性、流动性以及其制备而得的混悬剂的稳定性、分散性、口感方面的缺陷，而提供了一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂及其制备方法。本发明的非索非那定盐酸盐干混悬剂稳定性进一步提高、流动性进一步改善、由其制得的混悬剂也具有更佳的稳定性、分散性和口感。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：
本发明提供了一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂，该干混悬剂制剂包括：非索非那定盐酸盐0.8％～4％、填充剂80％～93％、甜味剂0.2％～1.2％、助悬剂0.5％～1％、矫味剂0.2％～2％、遮味剂0.2％～5％、润湿剂0％～0.6％、柠檬酸缓冲盐或磷酸缓冲盐1.5％～10％；上述各组分含量总和为100％，且百分比为质量百分比；所述的填充剂选自蔗糖、木糖醇、微粉硅胶、山梨醇、麦芽糖醇和微晶纤维素中的两种或两种以上；所述的甜味剂选自糖精、三氯蔗糖、安赛蜜、甜菊苷中的一种或多种；所述的助悬剂选自羟乙基纤维素、黄原胶、聚乙二醇和聚维酮中的一种或多种；所述的矫味剂选自蓝莓香精、酸草莓香精、甜橙香精、桔子香精、椰子香精和奶油香精中的一种或多种；所述的遮味剂选自卡波姆934、卡波姆974、山嵛酸甘油酯和硬脂酸甘油双酯中的一种或多种；所述的润湿剂选自泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188。
本发明中，所述的非索非那定盐酸盐的含量较佳地为1.5～2.2％。
本发明中，所述的填充剂较佳地为蔗糖和木糖醇联合使用、或者蔗糖和山梨醇联合使用；所述的填充剂的含量较佳地为85～93％。
本发明中，所述的甜味剂较佳地为糖精和/或三氯蔗糖；所述的甜味剂的含量较佳地为0.2～0.5％。
本发明中，所述的助悬剂较佳地为羟乙基纤维素和/或黄原胶；所述的助悬剂的含量较佳地为0.8～1.0％。其中，以重量比重量(g/g)计算，助悬剂选择亲水性胶体黄原胶时，含量为0.6％～1％；助悬剂为羟乙基纤维素时，含量为0.5％～0.8％。
本发明中，所述的矫味剂较佳地选自蓝莓香精、酸草莓香精、甜橙香精和桔子香精中的一种或两种。其中，矫味剂是蓝莓香精和酸草莓香精混合使用时，以重量比重量(g/g)计算，含量为0.2％～1.3％。
较佳地，本发明中遮味剂为卡波姆974和甜味剂为安赛蜜联合使用，其中卡波姆934的用量为1.1～1.3％，安赛蜜的用量为0.2～0.5％；或者，本发明中遮味剂为山嵛酸甘油酯和甜味剂为三氯蔗糖联合使用，其中山嵛酸甘油酯的用量为0.5～1.8％，三氯蔗糖的用量为0.2～0.5％。本发明通过以上辅料的使用，使患者服用时仅感受到甜味，更好的改善了制剂口感。
本发明中，所述的润湿剂为泊洛沙姆407时，以重量比重量(g/g)计算，含量为0％～0.25％。
本发明中，所述的缓冲盐为柠檬酸盐或磷酸盐，较佳地选择磷酸盐。其中，所述的柠檬酸盐包括0.09％～5.0％的柠檬酸和1.2％～2.0％的柠檬酸钠；所述的磷酸盐包括0.50％～1.51％的磷酸二氢钠和0.40％～3.50％的磷酸氢二钠。
其中，0.50％～1.51％的磷酸二氢钠可替换为相应当量的磷酸二氢钠水合物、0.60％～1.58％的磷酸二氢钾或其他本领域技术人员能够想到的常规的磷酸二氢盐或其水合物；0.40％～3.50％的磷酸氢二钠可替换为相应当量的磷酸氢二钠水合物、0.41％～3.86％的磷酸氢二钾或相应当量的磷酸氢二钾水合物或其他本领域技术人员能够想到的磷酸氢盐或其水合物。
其中，“磷酸二氢钠水合物”包括例如磷酸二氢钠一水合物和磷酸二氢钠二水合物；“磷酸氢二钠水合物”包括例如磷酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和磷酸氢二钠十二水合物；“磷酸氢二钾水合物”包括例如磷酸氢二钾三水合物和磷酸氢二钾六水合物。
更佳地，本发明所述的非索非那定盐酸盐药物组合物，其组成成分如下：0.9％非索非那定盐酸盐，60％蔗糖，30％木糖醇，1％三氯蔗糖，1％黄原胶，0.5％蓝莓香精，0.5％酸草莓香精，1.5％卡波姆974，0.15％泊洛沙姆407，4.45％磷酸缓冲盐。其中，该药物组合物以干混悬剂的形式存在。
更佳地，本发明所述的非索非那定盐酸盐药物组合物，其组成成分还可如下：1.8％非索非那定盐酸盐，60％蔗糖，30％木糖醇，0.9％三氯蔗糖，1％黄原胶，0.5％蓝莓香精，0.5％酸草莓香精，1.5％卡波姆974，0.15％泊洛沙姆407，3.65％磷酸缓冲盐。其中，该药物组合物以干混悬剂的形式存在。
所述的非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂采用湿法制粒制成，其制备方法如下：(1)将所述的非索非那定盐酸盐和所述的各辅料过100目筛；(2)将步骤(1)中过筛后的各成分混合均匀，加水制粒，分装即得。
本发明中，所述的百分比无特殊说明皆为质量百分比。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂及其制备方法，本发明制备而得的非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂，稳定性高，流动性好，易于储存；配制成混悬剂后，吸收迅速，生物利用度高，服用方便，口感良好，稳定性高。
附图说明
图1为万马制剂实施例1主药在混悬剂中的X-射线粉末衍射图。
图2为实施例1主药在混悬剂中的傅里叶变换红外光谱图。
图3为万马制剂实施例1主药在混悬剂中的傅里叶变换红外光谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
Figure GDA0002171233910000041
Figure GDA0002171233910000051
实施例1
产品处方(表1)
处方(g) 1(百分含量％)
非索非那定盐酸盐 0.8
黄原胶 0.76
泊洛沙姆407 0.15
十二水磷酸氢二钠 3.52
一水磷酸二氢钠 2.23
蓝莓香精 0.55
酸草莓香精 0.55
三氯蔗糖 1.2
山嵛酸甘油酯 0.24
蔗糖 60
木糖醇 30
实施例2
产品处方(表2)
Figure GDA0002171233910000052
Figure GDA0002171233910000061
实施例3
产品处方(表3)
处方(g) 3(百分含量％)
非索非那定盐酸盐 2.3
聚维酮 0.5
十二水磷酸氢二钠 5.76
一水磷酸二氢钠 4.24
桔子香精 1.0
椰子香精 1.0
安赛蜜 0.2
卡波姆934 5.0
微粉硅胶 53.3
麦芽糖醇 26.7
实施例4
产品处方(表4)
Figure GDA0002171233910000062
Figure GDA0002171233910000071
实施例5
产品处方(表5)
处方(g) 5(百分含量％)
非索非那定盐酸盐 1.8
黄原胶 0.8
泊洛沙姆188 0.6
十二水磷酸氢二钠 2.75
一水磷酸二氢钠 1.0
蓝莓香精 0.5
酸草莓香精 0.5
甜橙香精 0.1
三氯蔗糖 0.35
山嵛酸甘油酯 2.6
微粉硅胶 59.3
山梨醇 29.7
实施例6
产品处方(表6)
Figure GDA0002171233910000072
Figure GDA0002171233910000081
实施例7
产品处方(表7)
处方(g) 7(百分含量％)
非索非那定盐酸盐 1.5
黄原胶 0.85
泊洛沙姆188 0.3
十二水磷酸氢二钠 3.85
一水磷酸二氢钠 2.1
蓝莓香精 0.25
酸草莓香精 0.25
糖精 0.3
卡波姆934 0.6
蔗糖 60
山梨醇 30
实施例8
产品处方(表8)
处方(g) 8(百分含量％)
非索非那定盐酸盐 2.2
羟乙基纤维素 0.95
泊洛沙姆188 0.05
柠檬酸钠 1.0
柠檬酸 0.9
蓝莓香精 0.3
酸草莓香精 0.3
甜菊苷 0.4
卡波姆974 0.9
蔗糖 62
麦芽糖醇 31
制备工艺：将实施例1～8分别制剂，具体地将各处方中各组分粉碎，过100目筛，将过筛后的各组分混合均匀，加水制粒，分装即得。
效果实施例1：主药(即非索非那定盐酸盐)在混悬剂中的晶型表征
本发明所得药物混合物为颗粒形式，加水形成混悬剂后服用，现通过以下分析方法对其主药即非索非那定盐酸盐在混悬剂中的晶型进行表征。需要明确的是，并非必须使用以下所述方法确定其晶型，可以采用下述方法的一种或几种以及其他在本领域技术人员认为足以确立其存在的表征信息的方法，确定非索非那定水合物形式的存在，即可。
①X-射线粉末衍射(XRPD)
样品准备：取适宜量的实施例1制备而得的非索非那定盐酸盐干混悬剂，加水混匀，形成混悬剂。将该制剂放入离心管中，置于超速离心器中，以35000r/min的转速旋转45min。离心完毕，用移液枪取出离心管中已分离的液体，将剩余固体置于表面皿中，于50℃烘箱中烘干约20h。烘干后将该样品用研钵轻微研磨，备用。
采用Bruker D8ADVANCE型多晶X射线衍射仪，利用LynxEye探测器获得XRPD图。发射源是在40kV和40mA下进行，发散狭缝为1.0mm，索拉狭缝为0.4°，进行连续扫描。由3°至45°，以8°/min速率，步长为0.02°的情况下，获得样品的XRPD图。经X-射线粉末衍射分析，对比标准谱图，本发明的干混悬剂制剂中主药晶型稳定，未发生变化。
XRPD图的晶面间距及强度如表9。
表9
晶面间距，埃 强度，I/I<sub>0</sub>，％
7.8 40
6.5 40
4.9 55
4.7 72
4.5 51
4.1 50
3.5 29
采用Bruker D8ADVANCE型多晶X射线衍射仪，利用LynxEye探测器对万马制剂实施例1中的主药晶型同样也获得XRPD图。发射源是在40kV和40mA下进行，发散狭缝为1.0mm，索拉狭缝为0.4°，进行连续扫描。由3°至45°，以8°/min速率，步长为0.02°的情况下，获得其XRPD图。具体见图1。
②傅里叶变换红外(FTIR)光谱法
采用Nicolet FTIR-670红外光谱仪测定获得FTIR光谱。分析样品通过将少量样品与溴化钾(KBr)样品按照1:10的比率采用研钵研磨而获得。然后将所得混合物置于漫反射样品容器内，进行测定。
由傅里叶变换红外光谱可看出，实施例1样品在1557.9处存在特征峰，万马制剂实施例1样品在1707.0处存在特征峰，二者特征峰不一致，可以提示二者晶型有所不同，测定图谱如图2、图3。
效果实施例2：休止角的测定
本发明以发明专利CN 103610645A中实施例1和实施例2制备而得的产品作为对照品来进行流动性效果对比，以下简称“万马制剂实施例1”、“万马制剂实施例2”。依据GB11986-89《表面活性剂粉体和颗粒休止角的测定》的要求，使用FT-104B休止角测定仪(圆盘直径为10mm,漏斗外径为155mm,内径为145mm)进行测定，获得如下结果。
表10 休止角的测定
制剂类别 休止角(°)
实施例1 28
万马制剂实施例1 37
万马制剂实施例2 35
休止角系指粉体堆积成的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为，粉末的休止角小于等于30度时，其流动性好，小于等于40度可以满足生产过程中流动性的需求，而大于40度的流动性不好。一般休止角在30°左右为最好。故由数据可以判断，实施例1的流动性较万马制剂实施例1、2好。
效果实施例3：(无包装条件下稳定性测试)
取实施例1、2、3、4制剂，置于表面皿中，在60℃的温度下放置10天，于第5、10天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表11。
取实施例1、2、3、4制剂，置于表面皿中，于25℃、相对湿度75％±5％的条件下放置10天，于第5、10天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表11。
取实施例1、2、3、4制剂，置于表面皿中，于照度为4500x±500lx的条件下放置10天，于第5、10天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表11。
从以下表格可以看出，未经包装的实施例1、2、3、4制剂，在高湿条件下，4小时即出现明显的引湿现象，故该条件下，各指标无结果。而在高温和强光照射条件下，沉降体积比虽无明显变化，但有关物质略有增加，活性物质含量略有减少。表明实施例1、2、3、4的制剂在高温、强光照射条件下比较稳定，但在高湿条件下，皆不稳定。
表11 无包装条件下稳定性测试数据
Figure GDA0002171233910000121
Figure GDA0002171233910000131
效果实施例4：(市售包装：1.65g为一单包装，采用复合铝塑薄膜包装)
取实施例1、2、3、4制剂，经市售包装，在60℃的温度下放置10天，于第5、10天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表12。
取实施例1、2、3、4制剂，经市售包装，于25℃、相对湿度75％±5％的条件下放置10天，于第5、10天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表12。
取实施例1、2、3、4制剂，经市售包装，于照度为4500x±500lx的条件下放置10天，于第5、10天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表12。
从以下表格可以看出，经包装后的实施例1、2、3、4制剂，沉降体积比和活性物质无明显下降，有关物质无明显上升，表明实施例1、2、3、4的制剂在高温、高湿及强光照射条件下比较稳定。
表12 市售包装条件下稳定性测试数据
Figure GDA0002171233910000141
Figure GDA0002171233910000151
效果实施例5：(市售包装：1.65g为一单包装，采用复合铝塑薄膜包装)
取实施例1、2、3、4制剂，经市售包装，在60℃的温度下放置30天，于第30天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表13。
取实施例1、2、3、4制剂，经市售包装，于25℃、相对湿度75％±5％的条件下放置30天，于第30天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表13。
取实施例1、2、3、4制剂，经市售包装，于照度为4500x±500lx的条件下放置30天，于第30天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表13。
从以下表格可以看出，经包装后的实施例1、2、3、4制剂，沉降体积比和活性物质无明显下降，有关物质无明显上升，表明实施例1、2、3、4的制剂在高温、高湿及强光照射条件下比较稳定。
表13 市售包装条件下稳定性测试数据(30天)
Figure GDA0002171233910000161
Figure GDA0002171233910000171
效果实施例6：稳定性对比实验
本发明以发明专利CN 103610645 A中实施例1制备而得的产品作为对照品来进行稳定性效果数据的对比，以下简称“万马制剂实施例1”(查阅发明专利CN 103610645 A，比较其实施例1和实施例2中的两个技术方案，实施例1在沉降体积比、活性物质含量方面均较实施例2质量优越，因此本发明以实施例1制备而得的产品为对照品。)
取万马制剂实施例1制剂及实施例1制剂，经市售包装，在60℃的温度下放置30天，于第30天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表14。
取万马制剂实施例1制剂及实施例1制剂，经市售包装，于25℃、相对湿度75％±5％的条件下放置30天，于第30天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表14。
取万马制剂实施例1制剂及实施例1制剂，经市售包装，于照度为4500x±500lx的条件下放置30天，于第30天取样，对其沉降体积比，有关物质和活性物质含量进行检测，并与0天结果比较，结果见表14。
表14 稳定性效果数据对照表
Figure GDA0002171233910000172
Figure GDA0002171233910000181
比较万马制剂实施例1制剂及实施例1制剂经市售包装，在高温、高湿、强光照射放样30天后，测定结果表明，实施例1制剂较万马制剂实施例1制剂的沉降体积比明显更高，而沉降体积比作为评价制剂稳定性的指标，越高越体现其内在稳定性，同时实施例1制剂较万马制剂实施例1制剂的有关物质偏低，也反应了实施例1制剂的稳定性高于万马制剂。
效果实施例7：口感测试
本发明以发明专利CN 103610645 A中实施例1制备而得的产品作为对照品来进行口感效果对比，以下简称“万马制剂实施例1”。
口感比较方法如下：随机抽取20名受试者服用，受试者饭后半小时用白开水漱口3次，取1袋干混悬剂用温水冲开后服下，认为满意者5分，认为一般者3分，认为不佳者1分，认为难以接受者0分。结果见表15：
表15 实施例1与万马制剂实施例1口感对比表
Figure GDA0002171233910000182
Figure GDA0002171233910000191
通过对实施例1制剂与万马制剂实施例1制剂口感打分比较，实施例1制剂的口感较好。

Claims (2)

1.一种非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂，其特征在于，所述的非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂的原料包括：0.8％的非索非那定盐酸盐、0.76％的黄原胶、0.15％的泊洛沙姆407、3.52％的十二水磷酸氢二钠、2.23％的一水磷酸二氢钠、0.55％的蓝莓香精、0.55％的酸草莓香精、1.2％的三氯蔗糖、0.24％的山嵛酸甘油酯、60％的蔗糖和30％的木糖醇；百分比为质量百分比。
2.如权利要求1所述的非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂，其特征在于，其由如下步骤制备得到：(1)将所述的非索非那定盐酸盐干混悬剂制剂的原料过100目筛；(2)将过筛后的各成分混合均匀，加水制粒，分装即得。
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