MXPA99005524A - Formulaciones de ziprasidona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Composiciones que comprenden partículas de base libre de ziprasidona cristalina o de hidrocloruro de ziprasidona cristalino, que tienen un tamaño medio de partículas inferior a 85æm, y un vehículo farmacéuticamente aceptable son sustancialmente bioequivalentes y se pueden usar para tratar psicosis, como esquizofrenia.

Description

FORMULACIONES DE ZIPRASIDONA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición de materia que es una formulación farmacéutica de ziprasidona que comprende partículas cristalinas de ziprasidona que tienen un corte de tamaño máximo y a un procedimiento para tratar una psicosis con dicha formulación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ziprasidona es un compuesto conocido que tiene la estructura: Se describe en las patentes de los Estados Unidos 4.831.031 y 5.312.925, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad, tiene utilidad como neuroléptico y, por lo tanto, es útil, inter alia, como antisicótico.

Típicamente se administra en forma de la sal por adición de ácido hidrocloruro.

La sal hidrocloruro tiene la ventaja de que es un fármaco de gran permeabilidad, un factor que afecta favorablemente a su biodisponibilidad. Sin embargo, la sal hidrocloruro tiene una solubilidad en agua relativamente mala, un factor que afecta desfavorablemente a su biodisponibilidad. Los compuestos de baja solubilidad pueden ser problemáticos en la técnica farmacéutica desde el punto de vista de las formulaciones. Los procedimientos típicos pueden implicar: (1 ) usar en las formulaciones excipientes particulares que incrementen la solubilidad, por ejemplo, tensioactivos, y/o (2) formular el fármaco con un tamaño de partículas pequeño, con lo que se incrementa la superficie específica del fármaco y se facilita su disolución más rápida. Sin embargo, el segundo procedimiento puede presentar problemas de formulaciones difíciles y costosas y de control de calidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha determinado ahora que las composiciones que comprenden base libre de ziprasidona cristalina o hidrocloruro de ziprasidona cristalino (a veces denominados aquí colectivamente por conveniencia "ziprasidona") que tienen un tamaño medio de partículas igual o inferior a aproximadamente 85 µm exhiben buenas propiedades de disolución a pH fisiológicos. Sorprendentemente, las formulaciones que comprenden partículas de la base libre de ziprasidona o de hidrocloruro de ziprasidona con un tamaño igual o inferior a aproximadamente 85 µm son sustancialmente bioequivalentes, lo cual significa que, cualesquiera que sean los factores que afecten a la bioequivalencia de la ziprasidona, son en gran parte independientes del tamaño de partículas por debajo de aproximadamente 85 µm. En consecuencia, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende partículas de la base libre de ziprasidona cristalina o de hidrocloruro de ziprasidona cristalino que tienen un tamaño medio de partículas igual o inferior a aproximadamente 85 µm, medido por dispersión de la luz de Malvern, y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se prefiere que las partículas de ziprasidona de la composición tengan un Dgo no superior a 170 µm. Hay que indicar que el símbolo Dx significa que x% de las partículas tienen un diámetro inferior al diámetro D especificado. Así, un D90 de 170 µm significa que el 90% de las partículas de la composición de ziprasidona tiene preferiblemente un diámetro inferior a 170 µm. Un tamaño medio preferido de las partículas de ziprasidona es igual o inferior a 50 µm. El intervalo preferido del tamaño medio de partículas para uso en la invención es de 2 a 50 µm, más preferiblemente de 5 a 50 µm, aún más preferiblemente de 5 a 40 µm y lo más preferiblemente de 5 a 30 µm. Los tamaños de partículas especificados en la presente Memoria y en las reivindicaciones se refieren a tamaños de partículas determinados por dispersión de la luz de Malvern. La invención proporciona además un procedimiento para tratar una psicosis, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de una composición que comprende partículas de base libre ziprasidona cristalina o de hidrocloruro de ziprasidona cristalino que tienen un tamaño medio de partículas igual o inferior a aproximadamente 85 µm, medido por dispersión de la luz de Malvern, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El hidrocloruro de ziprasidona se puede usar en cualquier forma cristalina activa, aunque se prefiere el hidrocloruro de ziprasidona monohidrato. Las formulaciones de esta invención son ventajosas porque, inter alia, como se ha indicado anteriormente, exhiben buenas propiedades de disolución a pH fisiológicos. Sin embargo, la invención es sorprendente a este respecto porque la velocidad de disolución in vitro no está relacionada con el tamaño de las partículas. Esto es, se podría esperar que la velocidad de disolución de un fármaco de solubilidad relativamente baja se incrementara cuando disminuyera el tamaño de las partículas y/o se incrementara la superficie específica. Sin embargo, sorprendentemente se ha encontrado que la velocidad de disolución de la ziprasidona en medios acuosos, por lo menos con un tamaño de partículas igual o inferior a 85 µm, no varía sustancialmente con el tamaño de las partículas y, por lo tanto, es en gran parte independiente de éste. Así, la base libre de ziprasidona o el hidrocloruro de ziprasidona se pueden formular en una composición que tiene un tamaño de partículas razonable y que es fácilmente manejable usando metodología convencional de formulaciones y equipo convencional, no siendo necesario usar medidas extremas o tecnología especializada para conseguir y mantener partículas relativamente finas para facilitar la disolución. Cuando se ensaya in vitro la disolución, las formulaciones de acuerdo con esta invención exhiben preferiblemente los siguientes criterios de disolución. Esto es, la formulación exhibe propiedades de disolución tales que, cuando una cantidad de la formulación equivalente a 100 mgA [siendo "mgA" una abreviatura que designa ziprasidona activa en forma de base libre (peso molecular 412,9)] o menos de ziprasidona activa (siendo equivalentes 100 mgA como base libre a 113,2 mg como hidrocloruro de ziprasidona monohidrato) se coloca en un aparato USP-2 que contiene 900 ml de tampón NaH2P?4 0.05M, ajustado a pH 7,5, que contiene 2% (p/p) de dodeciisulfato sódico, estando equipado el aparato con paletas que giran a 75 rpm, en 45 minutos se disuelve por lo menos el 70% de la base libre de ziprasidona o del hidrocloruro. Usualmente el resultado del ensayo se establece como valor medio para un número predeterminado, usualmente seis, de formas de dosificación (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, suspensiones u otras formas de dosificación). El medio de disolución se mantiene típicamente a 37°C durante el ensayo. Hay que indicar que si la forma de dosificación ensayada es una cápsula, puede ser necesario añadir 1% (p/p) de pancreatina o de otra fuente de tripsina al tampón fosfato usado como medio de disolución para que la envoltura de la cápsula no interfiera con el ensayo. La cantidad de ziprasidona disuelta puede ser determinada convencionalmente por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), como se describirá más adelante. El término "partículas" se refiere a partículas individuales tanto si las partículas existen aisladas como si están aglomeradas. Así, una composición que comprende hidrocloruro de ziprasidona en partículas puede contener aglomerados que están claramente por debajo del tamaño límite de aproximadamente 85 µm especificado aquí. Sin embargo, si el tamaño medio de las partículas primarias del fármaco (esto es, base libre de ziprasidona o hidrocloruro de ziprasidona) que forman el aglomerado es individualmente inferior a aproximadamente 85 µm, entonces se considera que el propio aglomerado satisface las limitaciones del tamaño de partículas definidas aquí y la composición está dentro del alcance de la invención. La referencia a partículas de base libre de ziprasidona o de hidrocloruro de ziprasidona que tienen "un tamaño medio de partículas" [usado aquí intercambiablemente con diámetro medio volumétrico ("VMD")] igual o inferior a un diámetro dado o que están dentro de un intervalo dado de tamaño de partículas significa que la media de todas las partículas de ziprasidona de la muestra tienen un volumen estimado, basado en el supuesto de forma esférica, menor o igual que el volumen calculado para una partícula esférica que tuviera un diámetro igual al diámetro dado. La distribución de tamaños de las partículas puede ser medida por dispersión de la luz de Malvern, conocida por los expertos en la materia y descrita y discutida adicionalmente más adelante. "Bioequivalente", tal como se emplea aquí, significa que si una forma de dosificación que comprende partículas cristalinas de ziprasidona y un vehículo farmacéuticamente aceptable, teniendo las citadas partículas un tamaño medio de partículas dado, se ensaya en un estudio cruzado (que comprende usualmente un grupo de por lo menos 10 o más pacientes humanos), el área de la superficie por debajo de la curva (AUC) y/o la Cma? medias para cada grupo cruzado son por lo menos el 80% de la AUC y/o de la Cmax medias (correspondientes) observadas cuando se administra al mismo grupo de pacientes una formulación equivalente que difiere sólo en que el tamaño de las partículas de ziprasidona es de 20 micrómetros (µm), preferiblemente con un Dgo de aproximadamente 40 µm. El tamaño de partículas de 20 µm es, en efecto, un estándar frente al que se comparan otras formulaciones diferentes. Las AUC son gráficas de concentración sérica de ziprasidona en ordenadas (eje Y) frente al tiempo en abscisas (eje X). Generalmente, los valores de AUC representan una serie de valores tomados de todos los sujetos de una población de pacientes y, por lo tanto, son valores medios de toda la población del ensayo. Cmax, el máximo observado en una gráfica de concentración sérica de ziprasidona (eje Y) frente al tiempo (eje X), es igualmente un valor medio. El uso de AUC, Cma? y estudios cruzados es, por supuesto, bien conocido en la técnica. En realidad la invención puede ser considerada en términos alternativos como una composición que comprende partículas cristalinas de ziprasidona que tienen un tamaño medio de partículas igual o inferior a aproximadamente 85 µm, medido por dispersión de la luz de Malvern, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, exhibiendo la citada composición una AUC media y/o una Cma? media que son por lo menos el 80% de los correspondientes valores medios de la AUC y/o de la Cmax exhibidos por una composición equivalente (esto es, en cuanto a ios excipientes empleados y a la cantidad de hidrocloruro de ziprasidona) pero que tiene un tamaño medio de partículas de ziprasidona de 20 µm. El uso del término "AUC" para los fines de esta invención implica el ensayo cruzado con un grupo de por lo menos 10 sujetos sanos para todas las composiciones ensayadas, incluida la composición "estándar" con un tamaño de partículas de 20 µm.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAINVENCION Como se ha indicado anteriormente, en esta invención se puede usar base libre de ziprasidona o hidrocloruro de ziprasidona en cualquier forma que cristalice, incluida la forma anhidra o, en el caso del hidrocloruro, el hidrocloruro de ziprasidona monohidrato. El hidrocloruro de ziprasidona empleado aquí, incluidos los ejemplos, fue hidrocloruro de ziprasidona monohidrato y en toda la Memoria se denomina simplemente hidrocloruro de ziprasidona por conveniencia. La propia base libre de ziprasidona cristalina se puede formar a partir del hidrocloruro añadiendo o valorando una base (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, como hidróxido sódico) a una suspensión acuosa de la sal por adición de ácido, usualmente agitando. La base se añade en una cantidad tal que el pH sube preferiblemente a por lo menos aproximadamente 5. Un intervalo preferido de pH en el que se realiza la neutralización es de aproximadamente 5 a aproximdamente 7. La reacción de neutralización puede durar hasta varias horas o más, dependiendo de la cantidad de hidrocloruro a neutralizar, volumen empleado, concentración de la base, etc. La base libre, al ser mucho menos soluble a pH próximo al neutro que la sal por adición de ácido, cristaliza de la solución a medida que la neutralización progresa hacia su finalización. El punto final de la neutralización ocurre cuando el pH no oscila más después de la adición de la base, lo cual indica que el ácido ha sido consumido. Si el tamaño medido de las partículas no es inferior a 85 µm, se puede triturar para dar material de tamaño de partículas intermedio o menor, como es sabido en la técnica. Como alternativa, la base libre de ziprasidona se puede obtener directamente mediante la síntesis descrita en la patente de los Estados Unidos 5.338.846, incorporada aquí como referencia. Los expertos en la técnica de producción de polvos deberán apreciar que hay numerosos procedimientos conocidos que se pueden aplicar para producir partículas cristalinas de hidrocloruro de ziprasidona que tienen un tamaño medio de partículas igual o inferior a aproximadamente 85 µm. Por ejemplo se puede hacer la sal hidrocloruro tratando la base libre con HCl acuoso, como se describe en general en la patente de los Estados Unidos 4.831.031. En particular, hay dos opciones preferidas de procedimientos de cristalización que se han utilizado para la producción de cristales de hidrocloruro de ziprasidona monohidrato para los estudios de bioequivalencia ejemplificados aquí. El procedimiento que da los tamaños de partículas más pequeños, típicamente un VMD de aproximadamente 5 a 30 µm, comprende suspender base libre de ziprasidona en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, en la que el componente principal de la mezcla de disolventes es agua, añadir HCl acuoso para formar el hidrocloruro y mantener a reflujo, usualmente durante varias horas, dependiendo de la escala (laboratorio o producción) que se está realizando. La relación (v/v) de agua a THF es típicamente 13-17 (agua) a 0-5 (THF). Este procedimiento ha sido descrito en la patente de los Estados Unidos 5.312.925, incorporada aquí como referencia. Debido a la baja solubilidad de la ziprasidona, este procedimiento origina la conversión de la base libre en la sal hidrocloruro sin obtener nunca una solución. La suspensión requiere un período sustancial de reflujo para formar la sal hidrocloruro. El reflujo prolongado junto con la baja solubilidad origina un tamaño de partículas más pequeño cuando se usa la opción de este procedimiento. Una segunda opción de un procedimiento para hacer partículas cristalinas grandes implica cristalizar hidrocloruro de ziprasidona monohidrato de una solución. Se prepara una solución de la base libre de ziprasidona en THF y agua a la temperatura de reflujo o próxima a ésta, en la que la mezcla de disolventes es predominantemente THF, siendo típicamente la relación volumétrica de THF a agua 22-35 (THF) a 1 ,5-8 (agua), preferiblemente 24-30 (THF) a 2-6 (agua). Se calienta después la mezcla, preferiblemente a una temperatura justo por debajo de la temperatura de reflujo para que se puede evitar la reducción mecánica de los cristales, y se añade una solución acuosa de HCl para formar la sal hidrocloruro monohidrato. Una vez comenzada la adición de la solución de HCl, se forman cristales y comienzan a precipitar de la solución. Como la temperatura de reflujo es usualmente aproximadamente 65°C, típicamente se emplea/mantiene una temperatura de 60-64°C. Aunque generalmente es deseable evitar reflujo para obtener tamaños de cristales grandes, se puede emplear una agitación lenta para igualar la temperatura en el recipiente de la reacción. También, la duración del calentamiento aplicado dependerá de la escala (por ejemplo, laboratorio o producción) que se está realizando, pero en cualquier caso es típicamente de unos pocos minutos a varias horas. Una vez completado el calentamiento, se enfría la reacción, preferiblemente lentamente, en un período típicamente de por lo menos 2 horas, preferiblemente de por lo menos cuatro horas a escala de producción, hasta alcanzar la temperatura ambiente. Este procedimiento se utilizó para preparar varios lotes de tamaño más grande de partículas. En general, enriqueciendo el disolvente en THF, se incrementará el tamaño de partículas de los cristales. Generalmente, por este procedimiento se pueden producir partículas grandes que tienen un VMD de 50-150 µm. Hay que indicar que si se obtiene un lote con tamaño grande de partículas que tienen un VMD superior a 85 µm, se puede triturar para dar material de tamaño de partículas intermedio o menor, y esto constituye también otro procedimiento de hacer cristales de hidrocloruro de ziprasidona en partículas adecuados para uso en la invención. Cuando los cristales crecen hacia el extremo del intervalo (85 µm) o hacia un tamaño mayor, para producir un tamaño grande de cristales son importantes una serie de factores. Primero, una gran pureza de la base libre de ziprasidona entrante es útil para el crecimiento de cristales mayores. También es útil, como se ha indicado, realizar la cristalización justo por debajo de la temperatura de reflujo y es posible que bajando la temperatura justo por debajo de la temperatura de reflujo disminuya la cantidad de tensiones en el cristal.

Adicionalmente, usando una velocidad baja de agitación se reduce también la rotura de los cristales. El uso de una solución diluida de HCl en lugar de HCl concentrado incrementa el tamaño de los cristales. Dos factores que se ha encontrado son útiles para formar cristales grandes son (1) disminuir la velocidad de adición del ácido y (2) tener un período de agitación después de una carga inicial de ácido del 10%, por lo que sólo se genera una cantidad relativamente pequeña de cristales de siembra antes de cargar el HCl restante. En los ejemplos se presenta un procedimiento experimental detallado. Se cree que el procedimiento de preparar cristales grandes de hidrocloruro de ziprasidona presentado anteriormente es nuevo y, en consecuencia, se proporciona como una característica adicional de la invención. Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para preparar cristales grandes de hidrocloruro de ziprasidona monohidrato, que comprende las etapas de: 1) disolver base libre de ziprasidona en un disolvente que comprende THF y agua, en una relación volumétrica de aproximadamente 22-35 volúmenes de THF a aproximadamente 1 ,5-8 volúmenes de agua, 2) calentar la solución resultante de la etapa (1 ), 3) añadir HCl a la solución resultante de la etapa (2) y 4) enfriar la solución resultante de la etapa (3). Una vez enfriada la solución, los cristales se pueden recoger convencionalmente, por ejemplo, por filtración, y secar. Las composiciones que comprenden base libre de ziprasidona o hidrocloruro de ziprasidona que tienen un tamaño medio de partículas inferior a 85 µm se pueden formular en formas farmacéuticas de dosificación convencionales, usualmente secas, como comprimidos, polvos para suspensiones orales, bolsas de dosis unidad y cápsulas para administración oral, y dichas formas de dosificación se pueden hacer mediante metodología convencional. También se puede incorporar base libre de ziprasidona en una suspensión oral preconstituida, como se describe en el expediente Pfizer 10509JTJ, presentado provisionalmente en los Estados Unidos con la misma fecha que la presente invención, y que se incorpora aquí como referencia. Las composiciones pueden contener, además de base libre de ziprasidona o hidrocloruro de ziprasidona, excipientes convencionales, farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo: cargas y diluyentes, como almidones y azúcares; ligantes, como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y poli(vinilp¡rrol¡dona); agentes desintegrantes, como agar-agar, carbonato calcico, bicarbonato sódico, almidón pregelatinizado, croscaramelosa sódica, glicolato de almidón sódico y poli(vinilpirrolidona) reticulada; lubricantes, como talco, laurilsulfato sódico, ácido esteárico, estearato calcico y magnésico y polietilenglicoles sólidos. Algunos excipientes pueden desempeñar más de una función; por ejemplo, un desintegrante puede servir también como carga. En una realización preferida de un procedimiento de fabricación, primero se tamizan o trituran suavemente base libre de ziprasidona o hidrocloruro de ziprasidona monohidrato, lactosa monohidrato y almidón pregelatinizado, usando tamices o molinos mecánicos comunes de acero inoxidable, para asegurar que todos los componentes están desapelmazados. La combinación se mezcla después durante 30 minutos para asegurar una buena homogeneidad, por ejemplo, usando un tambor mezclador, como un mezclador en V o un mezclador de tolva. Después del mezclado, se añade estearato magnésico (0,75%, p/p) y se continúa mezclando durante cinco minutos más. La mezcla se añade después en una tolva de un compactador de rodillos y se compacta y tritura para formar un granulado. El granulado se mezcla después como se ha descrito antes durante 10 minutos. Después del mezclado, se añade lubricante adicional (estearato magnésico, 0,5% p/p) y se continúa mezclando durante cinco minutos adicionales. Después, si se desea, la mezcla se muestrea, por ejemplo, antes de encapsularla convencionalmente usando, por ejemplo, una máquina de encapsular H&K o Bosch. Se pueden hacer comprimidos mediante metodología convencional y empleando equipo convencional. La cantidad de base libre de ziprasidona o de hidrocloruro de ziprasidona contenida en un comprimido, cápsula u otra forma de dosificación que contenga una composición de esta invención será usualmente entre 5 y 100 mg, administrada usualmente por vía oral dos veces al día, aunque para uso en terapia también son admisibles cantidades fuera de este intervalo y frecuencias de administración diferentes. Como se ha mencionado anteriormente, dichas formas de dosificación son útiles, ¡nter alia, en el tratamiento de trastornos psicóticos, por ejemplo, del tipo esquizofrénico, como se describe en la patente de los Estados Unidos 4.831.031. Como se ha indicado, el tamaño medio de partículas puede ser determinado por dispersión de la luz de Malvern, una técnica de dispersión láser de la luz. En los ejemplos indicados más adelante, se midió el tamaño de partículas del fármaco hidrocloruro de ziprasidona monohidrato usando un analizador de tamaño de partículas modelo Malvern Mastersizer MS1 (de Malvern Instruments Inc., 10 Southville Rd., Southborough, MA 01772) con una unidad acoplada de recirculación de pequeño volumen. Se usaron una lente de 300RF mm y una longitud del haz de 2,4 mm. Se usó una velocidad de recirculación programada en posición de las 11 para asegurar que la muestra permanecía en suspensión. Las muestras para análisis se prepararon añadiendo una cantidad pesada de hidrocloruro de ziprasidona (500±10 mg) a un vial de vidrio de 16 ml. A este vial se añadieron 10 ml de un medio de suspensión, específicamente una mezcla preparada de hexanos (calidad reactivo ACS) que contenía 1% de Span 85. El hidrocioruro de ziprasidona se suspendió agitando bien durante aproximadamente 5 segundos. Si fuera necesario, se puede aplicar sonicación durante 60 segundos para romper eficazmente aglomerados y ayudar a suspender las partículas. Antes de analizar la muestra, se realizó un recuento de fondo llenando la celda de medición con 100 ml del medio de suspensión. Para el análisis de la muestra, se usó una pipeta Pasteur desechable para aspirar y descargar varias veces porciones de la suspensión para asegurar un muestreo representativo del contenido del vial de la muestra. Después se llenó la pipeta y se añadieron unas pocas gotas del contenido del vial al medio de suspensión en la celda de medición hasta obtener una valor de oscurecimiento de aproximadamente 20%. Este procedimiento de toma de muestra se realizó agitando continuamente el vial para evitar que la suspensión sedimentara durante la toma de muestra. Se obtuvieron distribuciones volumétricas y, para caracterización, se calcularon específicamente los valores Dio, D50, D50 y del diámetro medio volumétrico (VMD=D[4,3]) (NOTA: los valores del tamaño medio de partículas mencionados aquí se refieren a valores medidos del VMD). Después de haberse completado la medición, la celda de la muestra se vació, se limpió y se volvió a llenar con el medio de suspensión y se repitió el procedimiento de toma de muestra para un total de tres mediciones. Se puede ensayar una forma de dosificación para evaluar su perfil de disolución mediante el ensayo de disolución en un aparato USP-2. Como se ha descrito anteriormente, se dispone el aparato para contener 900 ml de tampón NaH2PO4 0,05M, pH 7,5, que contiene 2% (p/p) de dodeciisulfato sódico. Si la forma de dosificación a ensayar es una cápsula, se puede añadir 1% de pancreatina, como se ha indicado anteriormente. Se puede ajustar el pH usando, por ejemplo, NaOH 5N o ácido fosfórico concentrado, según sea apropiado. El aparato USP-2 está equipado con paletas que giran a 75 rpm. Se añade directamente la forma de dosificación (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) al medio acuoso de disolución. Si la forma de dosificación es una cápsula, se inserta en una pinza de plástico (del tipo disponible comercialmente como pieza n° T-1045-8, de Vankel) para mantener la cápsula en el fondo del recipiente durante la disolución inicial. El medio de disolución se mantiene típicamente a 37°C durante el ensayo. Una forma de dosificación está dentro del alcance de la invención si por lo menos el 70% del hidrocloruro de ziprasidona, preferiblemente el 75%, se disuelve en 45 minutos en la solución de fosfato. La cantidad de ziprasidona disuelta puede ser determinada convencionalmente por HPLC. Como ejemplo de un ensayo HPLC para determinar la solubilidad de la ziprasidona, se puede determinar la cantidad de ziprasidona disuelta usando una columna cromatográfica adecuada, como una columna Zorbax® Rx Cß Reliance (de Mac-Mod Analytical Inc., 127 Common Court, PO Box 2.600, Chadds Ford, PA 19317) de 4,0 x 80 mm con una fase móvil ¡socrática compuesta de 45% de acetonitrilo y 55% de tampón dihidrogenofosfato potásico 0,05M, pH 6,5, a un caudal de 1 ,0 ml/min a 40°C. La detección puede ser por absorción ultravioleta a una longitud de onda de 215 nm. La cuantificación se puede realizar fácilmente comparando la altura (o superficie) del pico de la HPLC con la altura (o superficie) tomada de una gráfica estándar de concentración frente a altura (o superficie) del pico para patrones de concentración conocida. Como es convencional, las concentraciones de los patrones de ziprasidona se seleccionan de modo que caigan dentro de un intervalo lineal de concentración frente a absorbancia para el detector ultravioleta empleado. La invención se ejemplifica y describe adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLO 1 Para ilustrar la invención, se realizó un estudio cruzado farmacocinético abierto aleatorio de dos tratamientos, de tres períodos, con seres humanos, en condiciones estacionarias, sin período de lavado, en el que dos lotes de cápsulas de ziprasidona (de composiciones idénticas, identificadas en la Tabla 1 como Ejemplo 3), que comprendían cada una 20 mg de actividad de ziprasidona pero que tenían diferentes tamaños de partículas de hidrocloruro de ziprasidona, se administraron a un total de 14 sujetos sanos (11 hombres y 3 mujeres). Se administró oralmente a los sujetos dosis dos veces al día (1 cápsula de 20 mg cada 12 horas), inmediatamente después de tomar un desayuno idéntico o una cena idéntica. Las dosis se administraron con 50 ml de agua. Al tercer día de cada período (los días 3, 6 y 9), cada sujeto tomó un desayuno compuesto de dos huevos fritos en mantequilla, 2 tiras de "bacon", 170 gramos de patatas cocidas picadas, 2 rebanadas de pan tostado con 2 porciones de mantequilla y 227 gramos de leche entera. Inmediatamente después del desayuno, se administró 1 cápsula de 20 mg y se tomaron muestras de sangre en los siguientes tiempos: 0 (justo antes de la administración), 0,5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas. Se obtuvieron muestras adicionales de suero antes de la dosificación de la mañana los días 1 , 2, 4, 5, 7 y 8. Se determinó la concentración de ziprasidona en suero usando un ensayo de cromatografía líquida de alta resolución a lo largo de líneas descrito por Janiszewski et al., J. Chromatography B: Biomedical applications, 9 de junio de 1995, 668 (1 ), pág. 133-139 y que se puede describir como sigue: Se preparan muestras de suero mediante intercambio de acción débil en columnas de extracción de fase sólida (SPE). Después de acondicionar las columnas SEP con metanol y ácido acético acuoso, se añaden a cada columna partes alícuotas de 0,5 ml de suero y seguidamente un patrón interno, típicamente 20 ng por 50 µl en metanol/agua 50/50. Las muestras se aspiran a través de la columna aplicando un vacío y se lavan con cantidades pequeñas de reactivos, como ácido acético acuoso, metanol y trietilamina (TEA) al 0,25% en acetonitrilo. Las muestras se eluyen después en tubos de ensayo de vidrio silanizado con un único volumen de columna de disolvente, como TEA al 1 ,0% en acetonitrilo. Después de separar el disolvente por evaporación (a una temperatura de 40 a 60°C y bajo atmósfera de nitrógeno), los residuos sólidos se reconstituyen en 40 µl de fase móvil (agua desionizada/acetonitrilo 2:1 con 0,05% de ácido trifluoro-acético y 0,08% de trietilamina), para lo que el pH se ajusta a 0,5 usando HCl concentrado. Después de centrifugar, se analizan estas muestras usando una columna Supelcosil® LC-18-DB de paso estrecho, de Supelco, mantenida a 35°C usando un caudal de 0,27 ml/min y una absorción ultravioleta a 215 nm. El tamaño medio de las partículas empleadas en los dos lotes de cápsulas fue 20 y 46 µm. A partir de los datos experimentales se estimaron directamente las concentraciones máximas observadas de ziprasidona en suero (Cmax). Se anotó el Tmax (tiempo en el que ocurre la primera Cmax). Se estimó el área de la superficie por debajo de la curva concentración de ziprasidona en suero/tiempo usando aproximación trapezoidal lineal. La biodisponibilidad relativa se estimó de la relación de valores de la AUC0-12 media ajustada en régimen estacionario comparando el tamaño de partículas de 46 µm con el tamaño de partículas de 20 µm. La inspección visual de los datos indicó que se consiguieron exposiciones sistémicas estacionarias al tercer día. No se observaron diferencias aparentes en los parámetros farmacocinéticos entre hombres y mujeres. Se observó que sólo se podía hacer una valoración limitada de los efectos del sexo porque sólo tres de los 14 sujetos participantes en el estudio eran mujeres. Los valores del Tmax variaron de 0 a 12 horas; sin embargo, los valores medios variaron de 5 a 8 horas en todos los tratamientos. No se observó diferencia estadísticamente significativa de los Tmax entre los dos tratamientos (p=0,63) y los valores del Tmax medio ajustado fueron 6,8 y 6,3 horas, respectivamente. La exposición (AUC) fue similar en los dos tamaños de partículas y la biodisponibilidad relativa media para las cápsulas de 46 µm (comparada con la de las cápsulas de 20 µm) fue 100,2%. De modo similar, la relación de los valores de la Cmax media ajustada comparando el tamaño de partículas de 46 µm con el tamaño de partículas de 20 µm fue 96,6%. Los intervalos de 90% de confianza fueron AUC0-12 (89,1 %, 112,7%) y Cmax (86,0%, 108,5%). Por lo tanto, las cápsulas de 20 mg preparadas usando un tamaño mayor de partículas (46 µm) proporcionan exposiciones sistémicas equivalentes a ias cápsulas preparadas usando el tamaño menor de partículas (20 µm).

EJEMPLO 2 Este ejemplo es comparativo y demuestra también el efecto del tamaño de las partículas de hidrocloruro de ziprasidona sobre la exposición sistémica de ziprasidona administrada en forma de cápsula. Se fabricaron tres lotes de cápsulas de hidrocloruro de ziprasidona que contenían 20 mg de actividad (Ejemplo 3 de la Tabla 1), utilizando cada uno un lote diferente de hidrocloruro de ziprasidona que tenía un tamaño diferente de partículas, específicamente un tamaño medio de partículas (VMD) de 20, 84 ó 105 µm. Las cápsulas que contenían hidrocloruro de ziprasidona de 20 µm fueron del mismo lote de cápsulas descrito en el Ejemplo 3. El efecto del tamaño de las partículas sobre la biodisponibilidad de ziprasidona a partir de estas formas de dosificación se determinó usando un estudio farmacocinético humano cruzado, de dosis única, de tres tratamientos, de tres períodos, aleatorio abierto, sobre once sujetos sanos. Se administró oralmente a los sujetos (1 cápsula de 20 mg) los días 1 , 8 y 15, inmediatamente después de tomar un desayuno compuesto de dos huevos fritos en mantequilla, 2 tiras de "bacon", 57 gramos de patatas cocidas picadas, 2 rebanadas de pan tostado con 2 porciones de mantequilla y 227 gramos de leche entera. Cada dosis se administró con 50 ml de agua. Después se tomaron muestras de sangre en los siguientes tiempos: 0 (justo antes de la dosificación), 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 y 36 horas después de la administración del fármaco. Para cada sujeto, después de cada dosis se determinó el área de la superficie por debajo de la curva concentración de fármaco en suero/tiempo (AUCo-8) y las concentraciones máximas observadas de ziprasidona en suero (Cmax). Las relaciones de AUCo-8 y Cmax medias correspondientes a las cápsulas que contenían el hidrocloruro de ziprasidona de tamaño mayor (84 y 105 µm) con respecto a los valores medios obtenidos con las cápsulas que contenían el hidrocloruro de ziprasidona de tamaño menor (20 µm) se usaron como medida del efecto del tamaño de las partículas sobre la biodisponibilidad oral de ziprasidona. Las relaciones AUCo-8 (84 µmyAUCo-8 (20 µm) y Cmax (84 µm)/Cmax (20 µm) medias fueron 81% y 90%, respectivamente. Las relaciones AUCo-oo (105 µm)/AUCo-oo (20 µm) y Cma? (105 µm)/Cma? (20 µm) medias fueron 75% y 77%, respectivamente.

EJEMPLOS 3-9 Las siguientes son formulaciones representativas dentro del alcance de la invención. Todas las formulaciones se hicieron por el procedimiento de fabricación preferido descrito anteriormente, usando partículas de hidrocloruro de ziprasidona que tenían un tamaño medio de partículas entre 20 y 85 µm. Todas las formulaciones se usaron rellenas en una cápsula.

CUADRO 1 (mq/cápsula) ? Notas en la página siguiente Notas a el cuadro 1 : (a) Fabricado por el procedimiento de granulación en seco (b) Fabricado por el procedimiento de llenado directo (c) Basado en un factor teórico de potencia de 88,3% (d) Se ajustó el peso de lactosa monohidrato de acuerdo con los pequeños cambios de potencia del hidrocloruro de ziprasidona (f) Si fuera necesario, se puede cambiar el color de la envoltura de la cápsula y no influye en el comportamiento de la cápsula Código de colores: A: azul; B: blanco; N: negro EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra un procedimiento para hacer cristales grandes de hidrocloruro de ziprasidona monohidrato. Para este procedimiento, se seleccionó base libre ziprasidona cristalizada dos veces. El lote tenía una pureza de 99,7%. Se cargó un reactor recubierto de vidrio, limpio y seco, con 180 I de THF, 18 I de agua desionizada y 6,0 kg de base libre de ziprasidona. Se calentó a reflujo la suspensión, dando una solución clara. En un depósito de carga distinto, se preparó una solución de HCl con 16 I de agua desionizada y 1 ,8 I de HCl concentrado. El agitador del depósito se accionó a velocidad lenta. Se enfrió el reactor justo por debajo de la temperatura de reflujo (60-62°C; la temperatura de reflujo del THF es aproximadamente 64°C) y se añadió una carga inicial de 2 kg de la solución de HCl. Esto llevó la cristalización ai punto de turbiedad. La mezcla de cristalización se mantuvo a 62°C durante 30 minutos, con lo que se permitió desarrollar cristales de siembra. Después del período de agitación, se añadió el resto de la solución de HCl durante un período adicional de 45 minutos. Cuando se hubo completado la adición, se enfrió lentamente la suspensión de 62 a 13°C para completar la cristalización. El producto, hidrocloruro de ziprasidona monohidrato, se recogió en un filtro de presión cerrado, recubierto de vidrio, y la torta se lavó con 6 I de THF nuevo frío. El producto se secó bajo vacío a una temperatura de 25 a 35°C, obteniéndose el monohidrato deseado (contenido de agua determinado por el procedimiento de Karl Fischer = 3,9 a 4,5%). Se obtuvieron 6,6 kg de producto; rendimiento 97%. En el análisis por HPLC, el producto mostró un pico único (LOQ<0,05%), que estaba de acuerdo con el tiempo de retención del patrón. El tamaño de los cristales obtenidos fue 105 µm, indicándose que este tamaño grande de cristales puede reducirse a tamaños menores que tienen un tamaño medio de partículas inferior a 85 µm.

EJEMPLO 11 Se preparó una suspensión calentando 733,31 g de agua a 70°C y añadiendo después 1 ,36 g de metilparabeno y 0,17 g de propilparabeno, agitando a aproximadamente 200 rpm con un agitador vertical. Después de haberse disuelto completamente los parabenos, se bajó la temperatura a aproximadamente 30°C. Después se añadieron los siguientes componentes en el orden indicado: 2,78 g de goma de xantano, 333,90 de xilitol, 1 ,13 g de ácido cítrico anhidro, 1 ,21 g de citrato trisódico dihidrato, 0,55 g de polisorbato 80, 11 ,13 g de NaCI, 11 ,33 g de hidrocloruro de ziprasidona monohidrato que tenía un tamaño nominal de partículas de 38 µm, 11,13 g de dióxido de silicio coloidal y 5,0 g de saboreante con sabor a cerezas. Se ajustó el pH a 4,0 usando hidróxido sódico acuoso y/o ácido clorhídrico, según se necesitara.

EJEMPLO 12 Este ejemplo describe un procedimiento para hacer una suspensión de base libre de ziprasidona. En un vaso de 2 litros se pesaron 812,9 g de agua que estaba agitada usando un agitador vertical a una velocidad de aproximadamente 200 rpm. Se calentó el agua a 70°C. Una vez alcanzada la temperatura de 70°C, se añadieron 1,36 g de metilparabeno y 0,17 g de propilparabeno. Cuando se hubieron disuelto completamente los parabenos, se bajó la temperatura a 40°C. A la solución se añadieron lentamente 3,27 g de un agente de viscosidad, resina Carbopol® 974P (de Union Carbide Corporation, Danbury, CT), procurando evitar grumos grandes e incrementando la velocidad de agitación si fuera necesario. Se mantuvo la agitación hasta que se disolvió y/o dispersó completamente el agente de viscosidad. A la solución se añadieron 218 g de sacarosa. Después de disolver la sacarosa, se bajó la temperatura a 30°C. A la solución se añadieron 2,94 g de citrato trisódico. A la solución se añadieron 0,544 g de polisorbato 80. A la solución se añadieron lentamente 11 ,325 g de base libre de ziprasidona. Se usó una solución de NaOH del 10% para ajustar el pH de la formulación a 5,7. Después de haber equilibrado el pH, se añadieron 1 ,09 g de dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil®, de Cabot Corporation).

Claims (34)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende partículas de base libre de ziprasidona cristalina o de hidrocloruro de ziprasidona cristalino que tienen un tamaño medio de partículas igual o inferior a aproximadamente 85 µm, y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

2.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que la citada composición comprende hidrocloruro de ziprasidona monohidrato.

3.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el citado tamaño medio de partículas es igual o inferior a 50 µm.

4.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 50 µm.

5.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 40 µm.

6.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 30 µm.

7.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , que exhibe una AUC y/o una Cmax que son por lo menos el 80% de la AUC y/o de la Cmax medias observadas en una formulación equivalente que difiere sólo en que el tamaño medio de las partículas de hidrocloruro de ziprasidona es de 20 µm.

8.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que, cuando una cantidad de la citada forma de dosificación equivalente a 100 mgA o menos de ziprasidona se coloca en un aparato USP-2 que contiene 900 ml de tampón NaH2P?4 acuoso, pH 7,5, que contiene 2% (p/p) de dodeciisulfato y equipado con paletas que giran a 75 rpm, por lo menos el 70% de la ziprasidona se disuelve en 45 minutos.

9.- El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una psicosis en un paciente.

10.- El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la citada composición comprende hidrocloruro de ziprasidona monohidrato.

11.- El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el tamaño medio de partículas del hidrocloruro de ziprasidona de la copmposición es igual o inferior a 50 µm.

12.- El uso de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 50 µm.

13.- El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 40 µm.

14.- El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 30 µm.

15.- El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la citada composición exhibe una AUC y/o una Cmax que son por lo menos el 80% de la AUC y/o de la Cmax medias observadas en una composición equivalente que difiere sólo en que el tamaño de las partículas de hidrocloruro de ziprasidona es de 20 µm.

16.- El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que, cuando una cantidad de la citada composición equivalente a 100 mgA o menos de ziprasidona se coloca en un aparato USP-2 que contiene 900 ml de tampón NaH2P?4 acuoso, pH 7,5, que contiene 2% (p/p) de dodeciisulfato sódico y equipado con paletas que giran a 75 rpm, por lo menos el 70% de la ziprasidona se disuelve en 45 minutos.

17.- Una composición que comprende partículas de base libre de ziprasidona cristalina o de hidrocloruro de ziprasidona cristalino que tienen un tamaño medio de partículas igual o inferior a aproximadamente 85 µm, medido por dispersión de la luz de Malvern, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, exhibiendo la citada composición una AUC y/o una Cmax medias que son por lo menos el 80% de la AUC y de la Cmax medias exhibidas por una composición equivalente pero que difiere sólo en que tiene un tamaño medio de las partículas de hidrocloruro de ziprasidona cristalino de 20 µm.

18.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende hidrocioruro de ziprasidona monohidrato cristalino.

19.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el citado tamaño medio de partículas es igual o inferior a 50 µm.

20.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 50 µm.

21.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 40 µm.

22.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 21 , en la que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 30 µm.

23.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, en la que, cuando una cantidad de la citada composición equivalente a 100 mgA o menos de ziprasidona se coloca en un aparato USP-2 que contiene 900 ml de tampón NaH2P04 acuoso, pH 7,5, que contiene 2% (p/p) de dodeciisulfato sódico y equipado con paletas que giran a 75 rpm, por lo menos el 70% del hidrocloruro de ziprasidona se disuelve en 45 minutos.

24.- El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 17 para la fabricación de un medicamento para tratar una psicosis en un paciente.

25.- El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha comprende hidrocloruro de ziprasidona monohidrato.

26.- El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que tamaño medio de partículas del hídrocloruro de ziparasidona de la composición es igual o inferior a 50 µm.

27.- El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 50 µm.

28.- El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 40 µm.

29.- El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el citado tamaño medio de partículas es de 5 a 30 µm.

30.- El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que, cuando una cantidad de la citada composición equivalente a 100 mgA o menos de ziprasidona se coloca en un aparato USP-2 que contiene 900 ml de tampón NaH2PÜ4 acuoso, pH 7,5, que contiene 2% (p/p) de dodeciisulfato sódico y equipado con paletas que giran a 75 rpm, por lo menos el 70% de la ziprasidona se disuelve en 45 minutos.

31.- Un procedimiento para preparar cristales grandes de hidrocloruro de ziprasidona monohidrato, que comprende las etapas de: 1 ) disolver base libre de ziprasidona en un disolvente que comprende THF y agua, en una relación volumétrica de aproximadamente 22-35 unidades de volumen de THF a aproximadamente 1 ,5-8 unidades de volumen de agua, 2) calentar la solución resultante de la etapa (1 ), 3) añadir HCl a la solución resultante de la etapa (2) y 4) enfriar la solución resultante de la etapa (3).

32.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31 , en el que la relación volumétrica de THF a agua en el citado disolvente es de 24-30 a 2-6.

33.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31 , en el que, en la citada etapa (3), la temperatura de la citada solución se mantiene por debajo de la temperatura de reflujo.

34.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 33, en el que la citada temperatura es 60-64°C.