PARTÍCULAS CON REVESTI MI ENTO QUE OC ULTA EL SABOR, PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LAS MISMAS Y TABLETAS ORODISPERSABLES QUE CONTIEN EN DICHAS PARTÍC U LAS
REVESTIDAS
La presente invención se refiere a partículas con revestimiento que oculta el sabor de substancia activa, formulaciones orales incluyendo dichas partículas, particularmente, tabletas orodispersables, y un proceso para la preparación de dichas partículas y dichas tabletas. En el contexto de la presente invención, el término "tabletas orodispersables" significa tabletas que son capaces de desintegrarse en la cavidad bucal en menos de 60 segundos, preferentemente en menos de 40 segundos, al contacto con saliva mediante la formación de una suspensión fácil de tragar. Muchas substancias activas que se proponen para formulaciones orales presentan sabor no placentero, amargo o irritante. Tal sabor debe ocultarse para mejorar la palatabilidad de la formulación oral y, consecuentemente, la conformidad con el tratamiento. El revestimiento que oculta el sabor de tales substancias activas es un método bien utilizado para resolver dicho problema. Se han desarrollado polímeros específicos para conformarse a los requerimientos para ocultar el sabor. Dichos polímeros presentan un perfil de solubilidad de acuerdo al cual son insolubles en el pH de saliva, es decir, pH = 6-8 para prevenir que la substancia activa toque la lengua cuando la formulación está en la cavidad bucal, pero son solubles en el pH del estómago, es decir, pH= 1 -3, para permitir la liberación inmediata de la substancia activa y su absorción por la membrana mucosal gastrointestinal. El polímero se disuelve completamente y la substancia activa se libera cuando ambas condiciones se cumplen: el tiempo de residencia de las partículas revestidas en el estómago es suficientemente largo, - el pH del estómago es suficientemente ácido. En algunos casos, ambas condiciones no se cumplen. De hecho, el tiempo de residencia en el estómago puede ser muy corto. Esto es el caso cuando el paciente no ha comido nada y el estóm ago está vacío. Este también es el caso cuando el paciente bebe una gran cantidad de ag ua junto con el medicamento, debido a q ue la gran cantidad de agua causa la abertura instintiva de la esfínter pilórica y el vaciado temprano de los contenidos del estómago en el duodeno. En el caso donde la formulación consiste de numerosas partículas presentando un tamaño no mayor a unos pocos milímetros, el paso del píloro al duodeno (pH 5.5-6.5) y el yeyuno (pH 6-7) es muy rápido. Además, el pH del estómago puede variar dependiendo de si el paciente ha comido o no. La toma del antiácido también puede modificar el pH del estómago que se incrementa entonces grandemente y se acerca al pH neutral. En tales casos, las partículas revestidas están en un medio donde el polímero ya no es soluble, sino que solamente permeable. La liberación de la substancia activa depende entonces de la permeabilidad de la película y de su espesor. La liberación de la substancia activa se retrasa entonces. Para evitar o minimizar esta dificultad, se ha propuesto en la Solicitud de Patente Internacional WO91 /16043 revestir la substancia activa con una membrana de polímero que solamente es soluble a pH arriba de 5 y agregar un compuesto ácido para prevenir o limitar la disolución de la membrana de polímero en la cavidad bucal. Sin embargo, el uso de tal membrana de polímero con un compuesto ácido no es adecuado cuando la substancia activa debe liberarse inmediatamente, ya que los polímeros son polímeros entéricos que son insolubles en el pH del estómago y se utilizan comúnmente para proteger las substancias activas que pueden dañarse en el pH del estómago. La solución propuesta en WO91 /16043, de esta manera no es adecuada para una liberación completa e inmediata de substancias activas que necesitan un revestimiento que oculta el sabor. Hasta ahora, no existe ninguna formulación oral comprendiendo partículas que ocultan el sabor, las cuales liberan la substancia activa de cualquier valor de pH, es decir, a cualquier nivel en el tracto intestinal. De esta manera es altamente deseable remediar esta situación y desarrollar partículas de substancia activa, que permiten una liberación completa e inmediata de la substancia activa aún fuera del rango de pH del estómago y que presentan propiedades satisfactorias que ocultan el sabor y que de esta manera pueden incluirse en las formulaciones orales, en particular, las tabletas orodispersables presentando una palatabilidad placentera. El Solicitante ahora ha encontrado sorprendentemente que estas características pueden obtenerse por partículas revestidas que comprenden un núcleo, dicho núcleo comprendiendo la substancia activa y un compuesto ácido, dicho núcleo revistiéndose con un revestimiento q ue oculta el sabor a base de un polímero que es sol uble en pH de 5 o menos, y q ue es permeable a pH arriba de 5. En el contexto de la presente invención, el término
"pol ímero soluble" se refiere a polímeros que tienen la habilidad de disolverse en un pH determinado, substancialmente independientemente de la cantidad aplicada cuando se revisten en substancia activa, y para liberar en una hora, al menos 80% (p/p) de la substancia activa que se habría liberado sin revestimiento, in vivo o in vitro. De acuerdo a la presente invención, a un pH arriba de 5, el polímero no es soluble, pero si permeable. En dicho pH , el compuesto ácido que está presente en el núcleo crea localmente un micro-ambiente muy ácido, que permite la rápida disolución de la pel ícula de polímero y consecuentemente la liberación de la substancia activa del núcleo. El compuesto ácido que se comprende en el núcleo de las partículas de acuerdo con la presente invención, es un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste de ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido ascórbico o mezclas de los mismos. De acuerdo con una modalidad ventajosa de las partículas de acuerdo a la invención, la cantidad de compuesto ácido varía de 0.5 a 20% (p/p), preferentemente de 5 a 15% (p/p) , y aún más preferentemente de 5 a 1 0% (p/p) con respecto al peso total de las partículas revestidas. El núcleo de las partículas revestidas de acuerdo a la invención comprende al menos una substancia activa seleccionada del grupo que comprende sedantes gastroentéricos, antiácidos, antálgicos, agentes antiinflamatorios, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos y cerebrales, agentes anti-infecciosos, antibióticos, antivirales, agentes antiparásitos, acarícidos, ansiolíticos, neurolépticos, estim u lantes del sistema nervioso central, antidepresivos, antihistam ínicos, agentes antidiarrea, laxantes, complementos nutricionales, inmunodepresores, hipocolesterolemiantes, hormonas, enzimas, antiespamódicos, medicamentos que actúan en el ritmo cardiaco , medicamentos utilizados para tratar hipertensión arterial, agentes antimigraña, anticoagulantes, antilépticos, miorelajantes, medicamentos utilizados para tratar diabetes, medicamentos utilizados para tratar disfunciones tiroidales, diuréticos, anorexígenos, atiasmáticos, expectorantes, antitos, mucoreguladores, descongestionantes, hipnóticos, agentes antináusea, hematopoyéticos, uricosúricos, extractos herbales, agentes de contraste o cualquier otra familia de compuestos, o mezclas de los mismos. La invención no es adecuada para substancias activas que son lábiles en medio ácido, tales como en el estómago o en el microambiente creado por el compuesto ácido, y que necesitan gastroprotección para administración oral, por ejemplo, omeprazola, lansoprazola, o substancias activas que irritan la membrana de la mucosidad estomacal, y que necesitan liberación sostenida debido a sus efectos ulcerosos, tales como diclofenac, eritromicina y sus derivados y doxiciclina. La substancia activa que está inicialmente en forma microcristalina o pulvurenta, se utiliza en el estado seco para preparar partículas, y en la forma de solución acuosa u orgánica o suspensión para colocarse en un vehículo inerte. En las partículas de acuerdo con la invención, el núcleo puede comprende además al menos uno de los componentes seleccionados del grupo que consiste de un vehículo inerte, un aglutinante, un agente diluyente o un agente antiestático y mezclas de los mismos. El vehículo inerte puede consistir de cualquier excipiente química y farmacéuticamente inerte que existe en particular, en forma cristalina o amorfa. Como ejemplos, los derivados de azúcar tales como lactosa, sucrosa, almidón hidrolizado (maltodextrinas), celulosas o mezclas de los mismos, pueden utilizarse. Las mezclas de sucrosa y almidón o mezclas en base a celulosa también se utilizan como vehículo inerte esférico. El tamaño de las partículas de vehículo inerte varía entre 50 y 500pm, preferentemente entre 90 y 1 50pm. La cantidad de aglutinante puede ser hasta 15% en peso, preferentemente hasta 10% en peso con respecto al peso de las partículas sin revestir. Dicho aglutinante se selecciona del grupo que comprende en particular polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, povidonas, copovidonas, polivinilalcoholes, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosas y sus derivados, goma guar, polietilenglicoles y mezclas de los mismos. La cantidad de agente diluyente puede ser hasta 95%, preferentemente hasta 50% en peso, con respecto al peso de las partículas sin revestir. Dicho agente diluyente se selecciona del grupo que consiste de derivados celulósicos, preferentemente celulosa microcristalina, polioles, preferentemente manitol, almidones, derivados de azúcar tal como lactosa. La cantidad de agente antiestático puede ser hasta 10% en peso, preferentemente hasta 3% en peso, con respecto al peso de las partículas sin revestir. Dicho agente antiestático se selecciona del grupo que consiste de sílice coloidal (Aerosil®), y preferentemente sílice precipitado, en particular sílice precipitado disponible bajo la marca comercial Syloi'd® FP244, talco micronizado o no micronizado, y mezclas de los mismos. De acuerdo a la presente invención, el núcleo que comprende la substancia activa y el compuesto ácido se reviste con un revestimiento que oculta el sabor en base a un polímero que es soluble a un pH de 5 o menos y que es permeable a un pH arriba de 5. De acuerdo a una modalidad ventajosa, dicho polímero es un polímero de ácido metacrílico o copolímero, preferentemente un copolímero de (butil metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato) 1 :2: 1 , presentando un peso promedio de aproximadamente 150,000 disponible de ROHM bajo la marca comercial EU DRAGIT®E100 o EUDRAGIT®EPO. El espesor de la película de revestimiento depende de la solubilidad de la substancia activa y el pH de saliva y el grado de su sabor no placentero. En general, dicho espesor varía de aproximadamente 5 a 75 micrones. La cantidad de polímero varía de 5 a 60%, preferentemente de 10 a 20% calculada como peso adicional con respecto al peso del núcleo a revestirse. De acuerdo a otra modalidad, el revestimiento comprende además al menos uno de los componentes seleccionados del grupo que consiste de un agente antiestático, un plastificante, agente tensoactivo, un lubricante, endulzante, agente de color, sabores y mezclas de los mismos. El plastificante se selecciona del grupo que consiste de triacetina, trietilcitrato, citrato de acetilbutilo, citrato de tributilo, dietlleftalato, polietiienglicoles, polisorbatos, glicéridos mono-, diacetilados, o mezclas de los mismos. El plastificante se utiliza en proporciones de a lo mucho aproximadamente 40%, preferentemente entre 15 y 30% en peso del polímero de revestimiento. El agente tensoactivo se selecciona del grupo que consiste de agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y anfotéricos. El agente tensoactivo se utiliza en proporciones de a lo mucho aproximadamente 20, preferentemente entre 5 y 15 por ciento en peso del polímero de revestimiento. El agente antiestático se selecciona del grupo que consiste de talco micronizado o no micronizado, sílice coloidal (Aerosil 200), sílice tratado (Aerosil R972), sílice precipitado (Sylo'i'd FP244) y mezclas de los mismos. El agente antiestético se utiliza en proporciones de a lo mucho aproximadamente 10%, preferentemente entre 0 y 3%, y aún más preferentemente, menos de 1 % en peso del polímero de revestimiento. El lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato de estearil sodio, polietiienglicoles micronizados, benzoato de sodio, y mezclas de los mismos. El lubricante se utiliza en proporciones de a lo mucho aproximadamente 1 0%, preferentemente entre 0 y 3%, y aún más preferentemente, menos de 1 % en peso del polímero de revestimiento. Ventajosamente, el tamaño de partícula de las partículas revestidas varía entre 100 y 800pm y preferentemente entre 200 y 500pm. Los tamaños de partícula se miden de acuerdo a métodos convencionales tales como mediante cribación o difracción de láser. La invención también se refiere a un proceso para preparar los g ránulos revestidos arriba descritos. El proceso comprende las etapas que consisten en : preparar partículas que contienen la substancia activa, y el compuesto ácido, y opcionalmente al menos un excipiente seleccionado del grupo q ue consiste en un vehículo inerte, un aglutinante, un agente antiestático, un agente diluyente, un agente permeabilizante y mezclas de los mismos, revestir las partículas al rociar en las mismas una composición de revestimiento en base a un polímero que es soluble a un pH de 5 o menos y q ue es permeable a un pH arriba de 5, secar los gránulos revestidos así obtenidos. En este proceso, las etapas de mezclado, granulación y revestimiento pueden real izarse en diferentes aparatos o en el mismo aparato, cada etapa realizándose en la presencia de una mezcla de excipientes que puede ser idéntica o diferente. En una modalidad ventajosa, cada etapa se realiza en un lecho de aire fluidizado, tales como por ejemplo, pero no limitándose a Glatt GPCG-1 , GPCG-5 o GPCG-120. De acuerdo a una modalidad ventajosa, el polímero utilizado para granulación y el polímero utilizado para revestimiento son idénticos. La etapa de granulación difiere de la etapa de revestimiento por los parámetros operacionales tales como flujo de rocío, presión de atomización de la mezcla de excipientes. Ventajosamente, de 10 a 30% de la mezcla de excipientes se rocían durante la etapa de granulación, el complemento a 100% siendo rociado durante la etapa de revestimiento. Para granulación, la granulación de rocío inferior, granulación de rocío tangencial, granulación de rocío superior, o granulación de alto efecto cortante pueden utilizarse, siendo preferida la granulación de rocío inferior. Para el revestimiento, los métodos de rocío inferior, superior y tangencial pueden utilizarse, así como el método de colocación en capas, siendo preferido el método de revestimiento de rocío inferior. De acuerdo a una primer modalidad, la preparación de las partículas comprende las siguientes etapas: mezclar en seco la substancia activa bajo forma pulverulenta o bajo forma cristalina, con el compuesto ácido y opcionalmente con un agente diluyente y un agente antiestático, granular la mezcla así obtenida con un aglutinante utilizado bajo forma húmeda o seca dependiendo del tipo de granulación, secar. Cuando se utiliza un aparato de aire fluidizado, una mezcla pulverulenta de substancia activa , y opcionalmente el agente diluyente y el agente antiestático se carga en el aparato, entonces una solución o una suspensión de excipientes comprendiendo al menos un aglutinante se rocía sobre el mismo. De acuerdo a una segunda modalidad, la preparación de las partículas consiste en las siguientes etapas: rociar sobre un vehículo inerte una sol ución o dispersión conteniendo la substancia activa y el compuesto ácido, ambos rociándose de manera simultánea o subsecuente, secar. De acuerdo a una tercer modalidad, la preparación de las partículas comprende las siguientes etapas: proporcionar partículas de substancia activa, rociar en las mismas una solución del compuesto ácido, secar. Las partículas obtenidas de acuerdo a los procesos arriba descritos se revisten entonces al rociar en las mismas una composición de revestimiento que contiene el polímero en solución , dispersión, dispersión coloidal o suspensión en un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes orgánicos tales como etanol, isopropanol, acetona y mezclas de los mismos, y después secar. Preferentemente las diferentes etapas se realizan en un aparato de aire fluidizado, en donde tanto la posición como la orientación de la salida de rocío de dicho aparato puede seleccionarse. Esta selección resulta en la posibilidad de verificar la velocidad de crecimiento de las partículas y evitar el fenómeno de unión debido a la naturaleza de la substancia activa, composición de revestimiento o unión, y los diferentes parámetros del proceso. Las partículas revestidas de acuerdo a la invención pueden utilizarse en cualquier formulación oral, y son particularmente adecuadas para formulaciones en las cuales las partículas revestidas están en contacto con saliva. Otro objeto de la invención es una formulación oral que contiene dichas partículas revestidas. Dicha formulación oral puede ser un polvo farmacéutica empacado en una bolsa de unidosis, o suspensiones que se pueden beber, las cuales se presentan en forma líquida o como preparaciones extemporáneas a las cuales necesita agregarse agua antes de utilizarse, o tabletas que son orodispersables o dispersables en una cantidad más pequeña de agua. De acuerdo a una modalidad ventajosa, la formulación oral de acuerdo a la invención es una tableta orodispersable propuesta para desintegrarse o disolverse en la cavidad bucal en contacto con saliva en menos de 60 segundos, preferentemente en menos de 40 segundos, por formación de una suspensión fácil de tragar de partículas revestidas. El tiempo de desintegración corresponde al tiempo entre el momento cuando la tableta se coloca en la cavidad bucal en contacto con saliva y el momento cuando la suspensión que resulta de la desintegración sin mascar la tableta, se traga. Las tabletas de múltiples partículas desintegrables, orales por ejemplo, ya se han descrito en EP 548356, EP 636364, EP 1 003484, EP 1058538, WO 98/4621 5, WO 00/06126, WO 00/27357 y WO00/51 568, los contenidos de las cuales se incorporan en la presente para referencia. El ingrediente activo está en la forma de microcristales revestidos o microgránulos revestidos. Las partículas revestidas se liberan en la cavidad bucal cuando la tableta se desintegra o disuelve en la presencia de saliva. Entonces, se tragan y liberan la substancia activa cuando están en el tracto gastroentérico (estómago, duodeno), es decir. , independientemente del pH circundante. Las tabletas orodispersables de acuerdo a la presente invención contienen los gránulos revestidos descritos arriba, y una mezcla de excipientes comprendiendo al menos un agente desintegrante, un agente d iluyente soluble, un lubricante y opcionalmente un agente entumecedor, un agente permeabilizante, un agente antiestático, endulzantes, agentes saborizantes y colorantes.
De acuerdo a una modalidad ventajosa de las tabletas orodispersables, la proporción de la mezcla de excipientes a los gránulos revestidos es 0.4 a 10, preferentemente 1 a 5 partes en peso. Los agentes desintegrantes se seleccionan del grupo que consiste de croscarmelosa, crospovidona y mezclas de los mismos. La proporción de agentes desintegrantes siendo de 1 a 20% en peso, preferentemente 5 a 15% en peso, en el caso de una mezcla, cada agente desintegrante comprendido entre 0.5 y 15% en peso, preferentemente 5 a 10% en peso, y la proporción de agente sol uble siendo 20 a 90% en peso, preferentemente 30 a 50% en peso, en base en cada caso al peso de la tableta. El agente diluyente se selecciona del grupo que comprende en particular lactosa, derivados celulósicos, preferentemente celulosa microcristalina, y agentes solubles con propiedades de unión, preferentemente polioles teniendo menos de 13 átomos de carbono. El poliol teniendo menos de 13 átomos de carbono, se selecciona preferentemente del grupo que consiste de manitol, xilitol, sorbitol y maltitol. El agente diluyente está en la forma de un producto directamente comprimible con un tamaño de partícula promedio de 100 a 500 pm, o en la forma de un polvo con un tamaño de partícula promedio menor a 1 00 pm, el polvo utilizándose solo o en mezcla con el producto directamente comprimible.
De acuerdo a una modalidad preferida, el poliol se utiliza en la forma de un producto directamente comprimible. En una segunda modalidad preferida, una mezcla de un poliol directamente comprimible y un poliol en forma de polvo se utiliza. En este caso, los polioles pueden ser idénticos o diferentes, la proporción de poliol directamente comprimible a poliol en polvo siendo de 99/1 a 20/80, preferentemente de 80/20 a 20/80. El lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato de estearil sodio, polioxietilenglicoles micronizados, benzoato de sodio y mezclas de los mismos. La cantidad de lubricante es de 0.02 a 2 por ciento, preferentemente de 0.5 a 1 por ciento (peso del lubricante/peso total de la tableta). El lubricante puede dispersarse dentro de la mezcla de excipientes, o de acuerdo con la modalidad ventajosa, puede dispersarse en la superficie de la tableta. El agente entumecedor se selecciona del grupo que consiste de celulosa microcristalina, almidones, almidones modificados, y mezclas de los mismos. La proporción de agente entumecedor está entre 1 .0 y 15% en peso, en base al peso de la tableta. El agente antiestático se selecciona del grupo que consiste de sílice coloidal, sílice precipitado, talco micronizado o no micronizado, y mezclas de los mismos. La proporción de agente antiestático es entre 0.5% y 5% en peso con respecto al peso de la tableta. El agente permeabilizante utilizado es un compuesto seleccionado del grupo que comprende sílices con alta afinidad para solventes acuosos, tales como sílice precipitado, mejor conocido por la marca Sylóid®, maltodextrinas, ß-ciclodextrinas y mezclas de los mismos. El agente permeabilizante permite !a creación de una red hidrofílica que facilita la penetración de saliva y por lo tanto ayuda a la desintegración de la tableta. La proporción de agente permeabilizante es entre 0.5 y 5% en peso, en base al peso de la tableta. Un end ulzante y opcionalmente un saborizante y un colorante tam bién se incluyen en la mezcla de excipientes formando parte de la composición de las tabletas de acuerdo a la invención. El endulzante puede seleccionarse del grupo que comprende aspartamo, acesulfamo de potasio , sacarinato de sodio, dihidrocalcona de nohesperid ina, sucraloa , glicirrhizinato de monoamonio, y mezclas de los mismos. Los saborizantes y colorantes son aq uellos convencionalmente utilizados en el campo farmacéutico para la preparación de tabletas. De acuerdo a una modalidad ventajosa, la mezcla de excipientes comprende: de 1 a 25% , preferentemente de 5 a 1 0% en peso de agente desintegrante y/o entumecedor; de 30 a 90%, preferentemente de 40 a 70% en peso de agente diluyente; de 0.02 a 2% en peso, preferentemente de 0.5 a 1 % en peso de lubricante, de 0.5 a 5% en peso de agente permeabilizante. los porcentajes calculándose con respecto al peso de la tableta. La invención también se refiere al proceso para preparar tableas orodispersables, comprendiendo las partículas revestidas. El proceso de acuerdo a la invención comprende las siguientes etapas consistiendo en: mezclar en seco las partículas revestidas obtenidas de acuerdo con el proceso arriba descrito con una mezcla de excipientes q ue comprenden al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un lubricante y opcionalmente un agente entumecedor, un agente permeabilizante, endulzantes, agentes saborizantes y colorantes; someter a la mezcla al proceso de formación de tabletas para obtener una tableta. La etapa de formación de tabletas puede realizarse en una prensa alterna o giratoria. La resistencia utilizada d urante la etapa de formación de tabletas varía de 5kN a 50kN , preferentemente de 5kN a 15kN. La dureza de las tabletas orodispersables varía de 1 a 10kp, preferentemente de 1 a 5kp, tal como se mide de acuerdo con el método descrito en la Farmacopea Europea (2.9.8), 1 kp siendo 9.8N . La dureza de las tabletas es tal que: la tabletas presentan una friabilidad como se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea menor al 2%, el perfil de disolución de las tabletas es idéntico al perfil de disolución de las partículas revestidas contenidas en las mismas; y - el tiempo de desintegración de tabletas orodispersables en la cavidad bucal es 60 segundos o menos, preferentemente, 40 segundos o menos. Las tabletas pueden tener un diámetro de 6 a 1 7 mm. Pueden ser redondas, ovalas, oblongas; pueden tener presente una superficie exterior q ue es plana o cóncava, y opcionalmente pueden venderse al público. En el caso de tabletas orodispersables, punzones de polo pueden utilizarse ventajosamente. Dependiendo de la dosificación , las tabletas tienen un peso de 0.1 a 2.0 gramos. La invención se ilustra en más detalle en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son solamente ilustrativos y no limitativos. EJEMPLOS En los ejemplos de abajo, los sig uientes productos se utilizan:
HPMC: hidroxipropilmetilcelulosa vendida por SH IN- ETSU bajo la marca comercial Pharmacoat® 603; Mannitol.Pearlitol® 200SD vendido por ROQUETE; Celulosa microcristalina: Av¡cel®PH102 vendido por FMC; Sílice coloidal : Sylóid244FP vendido por BASF; Copolímero de metacrilato: Eudragit® E 1 00 vendido por Rohm ; Sucralosa; vendido por SPLENDA
EJEMPLO 1 : Partículas revestidas de HCI fexofenadina En un GPCG1 G LATT de lecho fluidizado, con un Würster buse (rociador inferior), una solución hidroalchólica conteniendo 1 000g de HCI fexofenadina, 300g de H PMC como aglutinante (30% en peso con respecto a fexofenad ina) y 1 00g de ácido cítrico (1 0% en peso con respecto a fexofenadina) se rocían sobre 1 00 gramos de cristales de sucrosa con un tamaño entre 80 y 150 pm . 2400 g de los n úcleos obtenidos en la etapa precedente se revisten en un GPCG3 GLATT de lecho fluidizado equipado con un Würster buse, al rociar en los mismos una solución alcohólica de Eudragit®E100 que comprende 1 0% en peso con respecto al peso de polímero seco, de sílice coloidal. La cantidad de Eudragit®E100 fue 30% calculada como peso adicional con respecto al peso de los núcleos. La fórm ula final de las partículas revestidas se da en la Tabla 1 de abajo: Tabla 1
EJ EMPLO 2: Tabletas orodispersables de HCI fexofenadina de 30 mq Las partículas obtenidas en el ejem plo 1 se mezclan con excipientes, de acuerdo a la tabla 2. La mezcla así obtenida se forma entonces en tabletas con una prensa SVIAC PR6 equipada con 6 punzones giratorios de 12mm de diámetro para obtener una dosis única de aproximadamente 30 mg .
Tabla 2
Las tabletas presentan las características mencionadas en la Tabla 3 abajo: Tabla 3
EJEMPLO 3: Tabletas orod ispersables de HCI fexofenadina de 180 mq Las partículas obtenidas en el ejemplo 1 se mezcla con excipientes, de acuerdo a la Tabla 4. La mezcla así obtenida se forma entonces en tabletas con una prensa SVIAC PR6 equipada con 6 punzones giratorios de 16 mm de diámetro, para obtener una dosis única de aproximadamente 180 mg. Tabla 4
Las tabletas presentan las características mencionadas en la Tabla 5 abajo: Tabla 5
Peso (mg) 1276 Dureza (kP) 3.5 Friabilidad (%) 1 .4 Desintegración(es) bucal(es) 30 EJEMPLO 4: Ejemplo comparativo Las partículas revestidas se preparan de acuerdo con el ejemplo 1 , sin adición de ácido cítrico. La fórmulas de las partículas revestidas se dan en la Tabla 6 abajo: Tabla 6
Las tabletas orodispersables de acuerdo al ejemplo 3 de arriba se preparan entonces. La composición de las tabletas orodispersables se dan en de la Tabla 7 abajo:
Tabla 7
Las tabletas presentan las características mencionadas en la Tabla 8 abajo: Tabla 8
EJEMPLO 5: Perfiles de disolución com parativos a pH 3 y pH6.8: El perfil de disolución se hace con las tabletas orodispersables del ejemplo 3 y el ejemplo 4, en pH=3 y en pH=6.8.
Las condiciones de disolución son las siguientes: Aparato: USP tipo II Velocidad de rotación: 100rpm Volumen: 900ml Temperatura: 37.0°C+0.5°C Detección. Espectrometría UV directa a 220nm Medio de disolución: o a pH=3: HCI 0.001N o a pH=6.8, regulador de fosfato pH=6.8. Los resultados se dan en las tablas 9 y 10 abajo: Tabla 9 Medio pH 3 % de Fexofenadina liberada (p/p)
Tiempo (minutos) Ejemplo 3 Ejemplo 4
2.5 49 51
00 100
100 100
60 100 100
Tabla 1 0
En un medio que presenta un equivalente de pH al pH del estómago, el ácido orgánico no tiene influencia en la liberación de la fexofenadina. A pH=6.8, la presencia del ácido orgánico en el núcleo de las partículas revestidas ayuda a la solubilización de la película de revestimiento y permite la liberación del equivalente de fexofenadina a la liberación de fexofenadina en el medio presentando el pH del estómago, mientras la liberación de la fexofenadina del ejemplo comparativo (sin ácido orgánico en el núcleo) se retrasa.