CN114699378B - 一种磷酸西格列汀药物制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种磷酸西格列汀药物制剂及制备方法，包含以重量百分比计的如下组分：磷酸西格列汀一水合物20~40%，填充剂50~70%，崩解剂1~5%，疏水性润滑剂0.5~2%和亲水性润滑剂1~4%；其中，所述崩解剂选自硅酸镁铝，偏硅酸镁铝和二氧化硅中的一种。本发明公开的西格列汀药物制剂，克服了磷酸西格列汀药物制剂制备工艺复杂，物料可压性差，以及原料稳定性的问题，得到了一种制备工艺简单，物料可压性好，原料稳定，释放速度快的磷酸西格列汀药物制剂。

Description

一种磷酸西格列汀药物制剂及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种磷酸西格列汀药物制剂及制备方法。

背景技术

磷酸西格列汀是一种有效和高度选择性的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素胰高糖素样多肽-1(GLP-l)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的水平而改善血糖控制。2006年默克公司开发了磷酸西格列汀片，临床上可以单独应用也可以与其他口服降糖药组成复方药物(如二甲双胍或噻唑烷二酮)来治疗2型糖尿病。

西格列汀(Sitagliptin，CAS No.486460-32-6)，化学名称为：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，其结构式如下式所示：

目前，已知制备磷酸西格列汀药物组合物的方法包括湿法制粒、直接压片法和干法制粒。

专利CN110559270A、专利CN109157522A等公开了几种西格列汀制剂的制备方法，采用直接压片法。虽然直压工艺简单，但由于磷酸西格列汀原料特性，压片时易造成黏冲现象，减小压力后，又产生片剂硬度偏小问题。实验研究表明，即便采用原研处方工艺，批量放大后，同样存在黏冲现象。

专利CN106176653A，CN104644578A等公开了几种西格列汀制剂的制备方法，采用了湿法制粒工艺克服磷酸西格列汀流动性差、易黏冲等问题。与粉末直压相比，湿法制粒生产工序复杂。另外，西格列汀制剂采用的原料药是磷酸西格列汀一水合物晶体，当采用湿法制粒工艺时，会生成一些非晶体结构物质，制备过程中原料有一定程度的降解，会造成原料稳定性的风险。

为了解决现有技术制备工艺复杂，物料可压性差，以及原料稳定性的问题，亟需开发一种新的磷酸西格列汀药物制剂，能解决或改善上述问题。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种磷酸西格列汀药物制剂及其制备方法，克服了磷酸西格列汀药物制剂制备工艺复杂，物料可压性差，以及原料稳定性的问题，得到了一种制备工艺简单，物料可压性好，原料稳定，释放速度快的磷酸西格列汀药物制剂。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

磷酸西格列汀药物制剂，包含以重量百分比计的如下组分：磷酸西格列汀一水合物20～40％，填充剂50～70％，崩解剂1～5％，疏水性润滑剂0.5～2％和亲水性润滑剂1～4％；其中，所述崩解剂选自硅酸镁铝，偏硅酸镁铝和二氧化硅中的一种。

所述崩解剂的黏度为250～400mPa·s；所述崩解剂的黏度是指崩解剂的质量百分比为5％的水溶液的黏度。

上文中的硅酸镁铝(Aluminium Magnesium Silicate)，也被通常称为铝硅酸镁或硅酸铝酸镁，收载于2020年版《中国药典》四部第734页；偏硅酸镁铝(MagnesiumAluminometasilicate)，收载于美国药典(USP32–NF27 Page 1268)。当硅酸镁铝，偏硅酸镁铝或二氧化硅分散在水中会形成胶态分散体，硅酸镁铝，偏硅酸镁铝或二氧化硅的质量百分比为5％的水溶液黏度范围通常在100～2000mPa·s。本发明经过大量研究，发现当选择质量百分比为5％的水溶液的黏度为250～400mPa·s的硅酸镁铝，偏硅酸镁铝或二氧化硅作为磷酸西格列汀药物制剂的崩解剂时，既能提供较好的溶出，同时也能改善直接压片法粉末的流动性和可压性。

在一些实施方案中，上述填充剂包括微晶纤维素和碱金属盐类填充剂。所述微晶纤维素和碱金属盐类填充剂的质量比为1:0.7～1.5。所述碱金属盐类填充剂选自硫酸钙，磷酸氢钙，碳酸钙和氧化镁中的一种或几种。

本发明公开的磷酸西格列汀药物制剂含有两种润滑剂，分别为疏水性润滑剂和亲水性润滑剂，相比于只含有单一润滑剂，本发明采用的疏水性润滑剂和亲水性润滑剂能够提高药物粉末的流动性。

上述疏水性润滑剂选自硬脂酸，硬脂酸镁和硬脂酸钙中的一种或几种。

上述亲水性润滑剂选自硬脂富马酸钠或硬脂富马酸镁。

上述药物制剂为任选的包含包衣层。当存在包衣时，所述固体制剂(例如片剂)可以包含片芯和包衣层。根据本发明示例性的实施方案，对于所述包衣层的组成没有特别限制，例如可采用商购可得的已知胃溶型薄膜包衣预混剂，或者根据已知的方法制备。所述薄膜衣材料可从商业购买如欧巴代胃溶型包衣系列、易释丽胃溶型包衣系列。优选的，包衣增重范围为2～4％。

优选地，上述磷酸西格列汀药物制剂通过直接压片法制备。

在一些实施例中，公开了上述磷酸西格列汀药物制剂的制备方法，包含以下步骤：

(1)总混：将磷酸西格列汀一水合物，填充剂和崩解剂先混合均匀，加入亲水性润滑剂混合均匀，再加入疏水性润滑剂混合均匀，得混合物；

(2)将步骤(1)得到的混合物直接压片。

在另外一些实施例中，步骤(2)中还包括对压片后得到的片剂包衣的步骤。

优选的，包衣增重范围为2～4％，包衣液为纯化水。包衣步骤可以通过本领域技术人员已知的适合方法将包衣层涂布于药物制剂或剂型上。例如，可以通过常规的适合的薄膜包衣机将薄膜包衣溶液或分散液涂布(例如喷雾)在药物制剂或剂型上。

磷酸西格列汀药物制剂在采用直接压片法制粒时，当采用硅酸镁铝，偏硅酸镁铝和二氧化硅中的一种作为崩解剂时，能够显著改善磷酸西格列汀药物制剂的质量，改善物料粉末的流动性，显著降低压片前物料粉末的休止角，以及制得磷酸西格列汀片剂的脆碎度，保证产品质量。

同时，按照本发明制得的磷酸西格列汀药物制剂，具有良好的溶出度，在60min时溶出99.5％以上，高于参比制剂的溶出，更趋近与完全溶出水平。此外，在高温稳定性测试中，按照本发明制得的磷酸西格列汀药物制剂具有良好的高温稳定性，去包材高温储存30天后，其单杂和总杂仍然在限度要求范围内(单杂≤0.2％，总杂≤0.2％)。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。

实施例1

处方组成：以下各组分是1500片的含量。

制备方法：

1、总混：将微晶纤维素、硅酸镁铝(黏度为400mPa·s)和磷酸西格列汀一水合物加入混合机中混合均匀，再将硬脂富马酸钠加到上述混合后的物料中混合均匀，加入硬脂酸混合均匀，得混合物。

2.压片：将上述混合物直接压片，压片过程顺畅，片面光洁，无黏冲现象。

实施例2

处方组成：以下各组分是1500片的含量。

制备方法：

1、总混：将微晶纤维素、无水磷酸氢钙、硅酸镁铝(黏度为250mPa·s)和磷酸西格列汀一水合物加入混合机中混合均匀，再将硬脂富马酸镁加到上述混合后的物料中混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，得混合物。

2.压片：将上述混合物直接压片，压片过程顺畅，片面光洁，无黏冲现象。

实施例3

处方组成：以下各组分是1500片的含量。

制备方法：

1、总混：将微晶纤维素、无水磷酸氢钙、硅酸镁铝(黏度为400mPa·s)和磷酸西格列汀一水合物加入混合机中混合均匀，再将硬脂富马酸镁加到上述混合后的物料中混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，得混合物。

2.压片：将上述混合物直接压片，压片过程顺畅，片面光洁，无黏冲现象。

实施例4

处方组成：以下各组分是1500片的含量。

制备方法：

1、总混：将微晶纤维素、碳酸钙、二氧化硅(黏度为250mPa·s)、磷酸西格列汀一水合物加入混合机中混合均匀，再将硬脂富马酸钠加到上述混合后的物料中混合均匀，加入硬脂酸钙混合均匀，得混合物。

2.压片：将上述混合物直接压片，压片过程顺畅，片面光洁，无黏冲现象。

实施例5

处方组成：以下各组分是1500片的含量。

制备方法：

1、总混：将微晶纤维素、硫酸钙、偏硅酸镁铝(黏度为250mPa·s)、磷酸西格列汀一水合物加入混合机中混合均匀，再将硬脂富马酸钠加到上述混合后的物料中混合均匀，加入硬脂酸钙混合均匀，得混合物。

2.压片：将上述混合物直接压片，压片过程顺畅，片面光洁，无黏冲现象。

实施例6

处方组成：以下各组分是1500片的含量。

制备方法：

1、总混：将微晶纤维素、氧化镁、磷酸氢钙、硅酸镁铝(黏度为300mPa·s)、磷酸西格列汀一水合物加入混合机中混合均匀，再将硬脂富马酸钠加到上述混合后的物料中混合均匀，加入硬脂酸钙和硬脂酸镁混合均匀，得混合物。

2.压片：将上述混合物直接压片，压片过程顺畅，片面光洁，无黏冲现象。

实施例1～6的片剂还经过包衣的步骤，包衣的步骤如下：

取纯化水，搅拌下加入薄膜包衣预混剂(胃溶型)，制备成固含量为20％(g/g)的包衣液，备用。按包衣机操作规程进行包衣，增重在3％左右。

对照例：

制备方法参照实施例2。

对照例1将实施例2中的崩解剂由硅酸镁铝替换成了交联羧甲基纤维素钠，对照例2和3将实施例2中的黏度为250mPa·S的硅酸镁铝分别替换成了黏度为200mPa·s的硅酸镁铝和黏度为500mPa·s的硅酸镁铝。对照例1和2在压片时无黏冲现象，对照例3在压片时出现了黏冲现象。

休止角实验

采用粉末颗粒流动性分析仪(型号FT-104BA)测定实施例1～6和对照例1～3压片前混合后物料的休止角，结果如表1所示。

表1实施例1～6和对照例1～3混合物料休止角汇总表

结果显示，实施例1～6和对照例2具有较小的休止角，粉末流动性优异；对照例1和3，用交联羧甲基纤维素钠和黏度为500mPa·s的硅酸镁铝作为崩解剂，物料具有较大的休止角，粉末流动性差。

脆碎度试验

为了评价片剂的脆碎度，将实施例1～6和对照例1～3的样品进行脆碎度试验，试验方法如下：

取样品若干片，使其总重约为6.5g，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置于脆碎度仪圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重。(脆碎度仪厂家：天津天大天发科技有限公司，型号FT-2000)。

计算公式：脆碎度(％)＝(W脆碎前-W脆碎后)/W脆碎前×100％

表2脆碎度测试结果

序号	脆碎度％
		实施例1	0.4
实施例2	0.4
		实施例3	0.6
实施例4	0.6
		实施例5	0.6
实施例6	0.5
		对照例1	1.1
对照例2	1.6
		对照例3	0.4

如表2中的数据所示，按照实施例1～6的配方和方法制备出磷酸西格列汀药物制剂具有优异的脆碎度，对照例1中以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的磷酸西格列汀药物制剂脆碎度稍差，对照例2中以黏度为200mPa·S的硅酸镁铝作为崩解剂的磷酸西格列汀药物制剂脆碎度差。

溶出试验

分别取按照实施例1～6、对照例1～3制备出的样品，按照中国药典2020年版第一法，采用溶出度测定法(附录XC第一法(篮法))的装置以水为溶出介质，溶出介质体积为900mL，转速50r/min，依法操作，分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取样1.5mL作为供试品溶液。各时间点的供试品溶液均采用高效液相色谱法检测。分别比较实施例1～6、对照例1～3制备的磷酸西格列汀样品和参比制剂中磷酸西格列汀在水中的溶出度，结果如表3所示。

表3自制和参比制剂溶出曲线对比结果(介质：水)

由上表可知，本发明实施例1～6溶出较高，在60min时溶出99.5％以上，而参比制剂，对照例1和对照例3的磷酸西格列汀药物制剂的60min溶出均不到98％。

稳定性测试

将所述实施例1～6样品(包衣片，去包材)在高温(60℃±2℃)条件下放置30天，在第5天，第10天和第30天对有关物质进行测试，有关物质情况汇总如表4所示。

表4磷酸西格列汀样品高温稳定性结果汇总表

结果表明，实施例1～6的磷酸西格列汀药物制剂在高温下杂质含量保持在较低水平，且杂质增长速度非常缓慢，表明本发明药物制剂的稳定性高。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种磷酸西格列汀药物制剂，其特征在于，由以下重量百分比计的组分组成：磷酸西格列汀一水合物20～40％，填充剂50～70％，崩解剂1～5％，疏水性润滑剂0 .5～2％和亲水性润滑剂1-4％；其中，所述崩解剂选自硅酸镁铝，偏硅酸镁铝和二氧化硅中的一种；所述崩解剂的黏度为250～400mPa•s，所述崩解剂的黏度是指崩解剂的质量百分比为5％的水溶液的黏度；所述填充剂为微晶纤维素和碱金属盐类填充剂。

2.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀药物制剂，其特征在于，所述微晶纤维素和碱金属盐类填充剂的质量比为1:0 .7～1 .5。

3.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀药物制剂，其特征在于，所述碱金属盐类填充剂选自硫酸钙，磷酸氢钙，碳酸钙和氧化镁中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀药物制剂，其特征在于，所述疏水性润滑剂选自硬脂酸，硬脂酸镁和硬脂酸钙中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀药物制剂，其特征在于，所述亲水性润滑剂选自硬脂富马酸钠或硬脂富马酸镁。

6.根据权利要求1所述的磷酸西格列汀药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包含包衣层。

7.权利要求1-5任一项所述磷酸西格列汀药物制剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1) 总混：将磷酸西格列汀一水合物，填充剂和崩解剂先混合均匀，加入亲水性润滑剂混合均匀，再加入疏水性润滑剂混合均匀，得混合物；

(2) 将步骤(1)得到的混合物直接压片。

8.根据权利要求7所述磷酸西格列汀药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中还包括包衣的步骤。