JP7423264B2 - シタグリプチン含有錠剤 - Google Patents
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本発明は、安定性を向上させたシタグリプチン含有錠剤に関する。
シタグリプチンは、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．により創製されたジペプチジルペプチターゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬であり、糖尿病用剤である。当該薬剤は、食後に消化管から分泌されるインクレチンの血糖降下作用に着目された薬剤であり、インクレチンは食後に消化管から分泌され、血糖依存的にインスリン分泌促進及びグルカゴン分泌抑制に働き、血糖が調節される（特許文献１）。
シタグリプチンリン酸塩水和物を有効成分として「ジャヌビア（登録商標）錠」（ＭＳＤ株式会社）、「グラクティブ（登録商標）錠」（小野薬品工業株式会社）がそれぞれ販売されている。同製品の医薬品添付文書には、効能又は効果として「２型糖尿病」、用法及び用量として「通常、成人にはシタグリプチンとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ１日１回まで増量することができる」ことが、記載されている。また、製剤の組成・成分として、２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ錠は「シタグリプチン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール４０００、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄」を含み、１２．５ｍｇ錠は「シタグリプチン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール４０００、タルク、 黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄」を含有する製剤であると記載されている（非特許文献１、非特許文献２）。
しかしながら、シタグリプチン含有製剤の安定性については、記載されていない。
添付文書「ジャヌビア錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ」、２０１９年１０月改訂（第１版）
添付文書「グラクティブ錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ」、２０１９年１０月改訂（第１版）
本発明の発明者らは、現在販売されているシタグリプチンを含有する医薬組成物において、製剤中に含まれるステアリン酸マグネシウムが、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼすことを見出した。
本発明は、化学的に安定性を向上させたシタグリプチンリン酸塩錠を提供する。また本発明は、熱湿度条件下におけるシタグリプチンリン酸塩の分解を抑制する製剤を提供する。更にまた、本発明は、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼさない添加剤を含有してなる医薬組成物を提供する。また、本発明は、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼす添加剤を使用する場合、外部滑沢方法等、安定性を向上した医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の発明者らは、安定性向上の観点から、滑沢剤としての機能を有する、特定の物質が、また特定の製造方法が、本発明の所望の効果を有する、シタグリプチン含有錠剤、またその製造方法を提供することができることを確認して、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである：
（１）シタグリプチン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上の滑沢剤とを含有してなる、錠剤、
（２）シタグリプチン、薬理学的に許容される塩、またはその水和物が、シタグリプチンリン酸塩である、前記（１）に記載の錠剤、
（３）シタグリプチン、薬理学的に許容される塩、またはその水和物が、シタグリプチンリン酸塩無水物である、前記（１）または（２）のいずれかに記載の錠剤、
（４）滑沢剤が、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上である、前記（１）～（３）のいずれかに記載の錠剤、
（５）滑沢剤の配合量が、錠剤全量あたり、０．５～４％である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）シタグリプチン含有錠剤を製造するための、外部滑沢法によるステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムの使用、
に関する。
（１）シタグリプチン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上の滑沢剤とを含有してなる、錠剤、
（２）シタグリプチン、薬理学的に許容される塩、またはその水和物が、シタグリプチンリン酸塩である、前記（１）に記載の錠剤、
（３）シタグリプチン、薬理学的に許容される塩、またはその水和物が、シタグリプチンリン酸塩無水物である、前記（１）または（２）のいずれかに記載の錠剤、
（４）滑沢剤が、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上である、前記（１）～（３）のいずれかに記載の錠剤、
（５）滑沢剤の配合量が、錠剤全量あたり、０．５～４％である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）シタグリプチン含有錠剤を製造するための、外部滑沢法によるステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムの使用、
に関する。
本発明によれば、安定性の向上した、シタグリプチン含有錠剤及びシタグリプチン含有錠剤の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、熱湿度条件下におけるシタグリプチンリン酸塩の分解を抑制した製剤を提供することができる
以下に本発明のシタグリプチンを含有する錠剤剤に関して説明する。
本明細書における「安定」とは、シタグリプチンの分解等に起因する類縁量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、熱湿度条件下、例えば、後記実施例に記載の苛酷試験条件下等に錠剤を保管した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出して、試験開始時の総類縁物質量と比較する等して、シタグリプチン含有錠剤の安定性を評価する。次に、評価基準は、例えば、熱湿度条件下、例えば６０℃７５％ＲＨ（相対湿度）に７日間保管するとき、総類縁量または未知物質（例えば、相対保持時間約４．４）の量として規定される。例えば、総類縁量について、ある態様として０％～０．５％、ある態様として０％～０．２％、また未知物質について、ある態様として０％～０．２％、ある態様として０％～０．１％と規定する。
本発明に用いられるシタグリプチンは、一般名（３Ｒ）－３－アミノ－１－［３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，５－α］－ピラジン－７－イル］－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタンと称し、特にシタグリプチンリン酸塩水和物は、既に医薬品として臨床で使用されていることから、水和物、無水物ともに容易に入手することができる。ある態様としてシタグリプチンリン酸塩無水物である。シタグリプチンリン酸塩の形態は、結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。
シタグリプチンの効能及び効果は、「２型糖尿病」である。用法及び用量は、上記効能及び効果に対して、通常、成人にはシタグリプチンとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ１日１回まで増量できる。
配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する製剤中のシタグリプチン量であれば、特に制限されない。例えば、錠剤全量あたり、ある態様として１０～５０％、ある態様として２０～４０％である。
本発明に用いられる滑沢剤としては、製薬学的に許容され、かつシタグリプチンの安定性に影響を及ぼさないか、安定性に影響があったとしても、安定性として許容される範囲内に収まるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上が挙げられる。
外部滑沢方法を採用する場合、更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムについても、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼさない範囲内に収まることから、本発明に用いられる滑沢剤として挙げることができる。
配合量は、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼさない量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、錠剤全量あたり、ある態様として０．５～４％、ある態様として１～３％である外部滑沢法を採用する場合、例えば、錠剤全量あたり、ある態様として微量である。微量とは、例えば０を超えて、０．１％以下である。
本発明のシタグリプチンを含有する錠剤には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が使用される。
賦形剤としては、例えば、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、デンプン、α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化デンプン、クロスポピドン等が挙げられる。
界面活性剤としては、界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等を挙げることができる。
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。
本発明のシタグリプチン含有錠剤に配合される上記医薬品添加物は、適宜組合せることができる。
配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。
本発明の錠剤は、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、コーティング等の工程を含む、自体公知の方法により、製造することができる。詳細には、本発明の錠剤は、（予め粉砕されてもよい）シタグリプチン（例えば、シタグリプチンリン酸塩無水物）、賦形剤（例えば、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等）を混合後、造粒し、当該造粒物を乾燥・整粒後に、当該造粒物に、崩壊剤（例えば、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルク等）を混合して、当該混合物を圧縮成形（例えば、打錠）し、素錠が製造される。造粒工程については、湿式造粒、または乾式造粒が採用される。また、造粒工程を含まず、前記混合物を直接打錠する工程も含まれる。更に、該素錠に対して、コーティング基剤（例えば、ヒプロメロース等）が被覆されることにより、フィルムコーティング錠が製造される。なお、シタグリプチンを配合する工程については、造粒工程では混合工程、結合剤溶液の調製工程、造粒物に崩壊剤、滑沢剤を添加・混合工程等、いずれでの工程であってよい。外部滑沢法は、本来滑沢剤が必要とされる錠剤と杵臼部分の接触部、すなわち錠剤の表面にのみ、滑沢剤を混合することなく添加する方法である。具体的には、例えば、打錠を行う際、臼や杵の表面に滑沢剤を直接噴霧する等して塗付することにより、被膜を形成させた後に、混合物を圧縮成形する方法である。
また本発明には、外部滑沢法により、シタグリプチン含有錠剤を製造するためのステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムの使用も含まれる。本発明における構成については、本発明の錠剤における当該説明をそのまま適用することができる。
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
《比較例１、２、及び実施例１～５》
シタグリプチンリン酸塩無水物１５５１ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム１６５１．５ｍｇ、結晶セルロース１５９７．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇ、滑沢剤１００ｍｇを乳鉢にて混合し、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて１００ｍｇの錠剤を製した。滑沢剤に関しては、表１の１錠当たり配合量となる様、各成分量を調整し製造した。
シタグリプチンリン酸塩無水物１５５１ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム１６５１．５ｍｇ、結晶セルロース１５９７．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇ、滑沢剤１００ｍｇを乳鉢にて混合し、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて１００ｍｇの錠剤を製した。滑沢剤に関しては、表１の１錠当たり配合量となる様、各成分量を調整し製造した。
シタグリプチンリン酸塩無水物１５５１ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム１７５１．５ｍｇ、結晶セルロース１５９７．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇを乳鉢にて混合した。その後少量のステアリン酸マグネシウムを杵臼に薄く塗布した後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて１００ｍｇの錠剤を製した。
＜確認試験（類縁物質測定方法）＞
本品１個をとり，希釈液を加えて正確に５０ｍＬとし、よくかき混ぜる。この液４ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に２５ｍＬとする。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とする。試料溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２０５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用シアノプロピルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水９００ｍＬに溶かす。リン酸を加えてｐＨ２．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液８５０ｍＬにアセトニトリル１５０ｍＬを加える。
希釈液：リン酸１ｍＬを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液１９００ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬを混和する。
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後約４０分まで
本品１個をとり，希釈液を加えて正確に５０ｍＬとし、よくかき混ぜる。この液４ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に２５ｍＬとする。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とする。試料溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２０５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用シアノプロピルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水９００ｍＬに溶かす。リン酸を加えてｐＨ２．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液８５０ｍＬにアセトニトリル１５０ｍＬを加える。
希釈液：リン酸１ｍＬを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液１９００ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬを混和する。
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後約４０分まで
＜苛酷試験＞
実施例、比較例で得られた錠剤及びジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇ（以後先発製剤と記載）及びジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇのフィルムコーティング部を剥いだ錠剤（以後先発素錠と記載）について、苛酷試験を実施した。それぞれの検体を、６０℃７５％ＲＨ条件下で７日間保存した後、類縁物質の含量を液体クロマトグラフ法により測定した。測定結果を表２、表３に示す。
実施例、比較例で得られた錠剤及びジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇ（以後先発製剤と記載）及びジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇのフィルムコーティング部を剥いだ錠剤（以後先発素錠と記載）について、苛酷試験を実施した。それぞれの検体を、６０℃７５％ＲＨ条件下で７日間保存した後、類縁物質の含量を液体クロマトグラフ法により測定した。測定結果を表２、表３に示す。
その結果、表２、表３に示す通り、滑沢剤としてステアリン酸（実施例１）、フマル酸ステアリルナトリウム（実施例２）、ショ糖脂肪酸エステル（実施例３）、硬化油（実施例４）、タルク（実施例５）を配合することにより、ステアリン酸マグネシウム（比較例１）、ステアリン酸カルシウム（比較例２）に比較して、総類縁量及び未知物質（特に相対保持時間約４．４）の増加が抑制されていた。またステアリン酸マグネシウムを杵臼に薄く塗布した錠剤（実施例６）についても同様に総類縁量及び未知物質の増加が抑制されていた。
Claims (2)
- シタグリプチンリン酸塩無水物と、ショ糖脂肪酸エステル、及び硬化油からなる群より選択される１種または２種の滑沢剤と、無水リン酸水素カルシウムと、結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムとを含有してなる、錠剤。
- 滑沢剤の配合量が、錠剤全量あたり、０．５～４％である、請求項１記載の錠剤。
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