JP7423264B2 - シタグリプチン含有錠剤 - Google Patents
シタグリプチン含有錠剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7423264B2 JP7423264B2 JP2019201049A JP2019201049A JP7423264B2 JP 7423264 B2 JP7423264 B2 JP 7423264B2 JP 2019201049 A JP2019201049 A JP 2019201049A JP 2019201049 A JP2019201049 A JP 2019201049A JP 7423264 B2 JP7423264 B2 JP 7423264B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sitagliptin
- tablets
- tablet
- present
- examples
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 title description 38
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 title description 34
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- -1 Sitagliptin phosphate anhydride Chemical class 0.000 claims description 15
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 claims description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 4
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、安定性を向上させたシタグリプチン含有錠剤に関する。
シタグリプチンは、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．により創製されたジペプチジルペプチターゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬であり、糖尿病用剤である。当該薬剤は、食後に消化管から分泌されるインクレチンの血糖降下作用に着目された薬剤であり、インクレチンは食後に消化管から分泌され、血糖依存的にインスリン分泌促進及びグルカゴン分泌抑制に働き、血糖が調節される（特許文献１）。
シタグリプチンリン酸塩水和物を有効成分として「ジャヌビア（登録商標）錠」（ＭＳＤ株式会社）、「グラクティブ（登録商標）錠」（小野薬品工業株式会社）がそれぞれ販売されている。同製品の医薬品添付文書には、効能又は効果として「２型糖尿病」、用法及び用量として「通常、成人にはシタグリプチンとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ１日１回まで増量することができる」ことが、記載されている。また、製剤の組成・成分として、２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ錠は「シタグリプチン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール４０００、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄」を含み、１２．５ｍｇ錠は「シタグリプチン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール４０００、タルク、 黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄」を含有する製剤であると記載されている（非特許文献１、非特許文献２）。
しかしながら、シタグリプチン含有製剤の安定性については、記載されていない。
添付文書「ジャヌビア錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ」、２０１９年１０月改訂（第１版）
添付文書「グラクティブ錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ」、２０１９年１０月改訂（第１版）
本発明の発明者らは、現在販売されているシタグリプチンを含有する医薬組成物において、製剤中に含まれるステアリン酸マグネシウムが、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼすことを見出した。
本発明は、化学的に安定性を向上させたシタグリプチンリン酸塩錠を提供する。また本発明は、熱湿度条件下におけるシタグリプチンリン酸塩の分解を抑制する製剤を提供する。更にまた、本発明は、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼさない添加剤を含有してなる医薬組成物を提供する。また、本発明は、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼす添加剤を使用する場合、外部滑沢方法等、安定性を向上した医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の発明者らは、安定性向上の観点から、滑沢剤としての機能を有する、特定の物質が、また特定の製造方法が、本発明の所望の効果を有する、シタグリプチン含有錠剤、またその製造方法を提供することができることを確認して、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである：
（１）シタグリプチン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上の滑沢剤とを含有してなる、錠剤、
（２）シタグリプチン、薬理学的に許容される塩、またはその水和物が、シタグリプチンリン酸塩である、前記（１）に記載の錠剤、
（３）シタグリプチン、薬理学的に許容される塩、またはその水和物が、シタグリプチンリン酸塩無水物である、前記（１）または（２）のいずれかに記載の錠剤、
（４）滑沢剤が、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上である、前記（１）～（３）のいずれかに記載の錠剤、
（５）滑沢剤の配合量が、錠剤全量あたり、０．５～４％である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）シタグリプチン含有錠剤を製造するための、外部滑沢法によるステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムの使用、
に関する。
（１）シタグリプチン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上の滑沢剤とを含有してなる、錠剤、
（２）シタグリプチン、薬理学的に許容される塩、またはその水和物が、シタグリプチンリン酸塩である、前記（１）に記載の錠剤、
（３）シタグリプチン、薬理学的に許容される塩、またはその水和物が、シタグリプチンリン酸塩無水物である、前記（１）または（２）のいずれかに記載の錠剤、
（４）滑沢剤が、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上である、前記（１）～（３）のいずれかに記載の錠剤、
（５）滑沢剤の配合量が、錠剤全量あたり、０．５～４％である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）シタグリプチン含有錠剤を製造するための、外部滑沢法によるステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムの使用、
に関する。
本発明によれば、安定性の向上した、シタグリプチン含有錠剤及びシタグリプチン含有錠剤の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、熱湿度条件下におけるシタグリプチンリン酸塩の分解を抑制した製剤を提供することができる
以下に本発明のシタグリプチンを含有する錠剤剤に関して説明する。
本明細書における「安定」とは、シタグリプチンの分解等に起因する類縁量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、熱湿度条件下、例えば、後記実施例に記載の苛酷試験条件下等に錠剤を保管した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出して、試験開始時の総類縁物質量と比較する等して、シタグリプチン含有錠剤の安定性を評価する。次に、評価基準は、例えば、熱湿度条件下、例えば６０℃７５％ＲＨ（相対湿度）に７日間保管するとき、総類縁量または未知物質（例えば、相対保持時間約４．４）の量として規定される。例えば、総類縁量について、ある態様として０％～０．５％、ある態様として０％～０．２％、また未知物質について、ある態様として０％～０．２％、ある態様として０％～０．１％と規定する。
本発明に用いられるシタグリプチンは、一般名（３Ｒ）－３－アミノ－１－［３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，５－α］－ピラジン－７－イル］－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタンと称し、特にシタグリプチンリン酸塩水和物は、既に医薬品として臨床で使用されていることから、水和物、無水物ともに容易に入手することができる。ある態様としてシタグリプチンリン酸塩無水物である。シタグリプチンリン酸塩の形態は、結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。
シタグリプチンの効能及び効果は、「２型糖尿病」である。用法及び用量は、上記効能及び効果に対して、通常、成人にはシタグリプチンとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ１日１回まで増量できる。
配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する製剤中のシタグリプチン量であれば、特に制限されない。例えば、錠剤全量あたり、ある態様として１０～５０％、ある態様として２０～４０％である。
本発明に用いられる滑沢剤としては、製薬学的に許容され、かつシタグリプチンの安定性に影響を及ぼさないか、安定性に影響があったとしても、安定性として許容される範囲内に収まるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上が挙げられる。
外部滑沢方法を採用する場合、更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムについても、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼさない範囲内に収まることから、本発明に用いられる滑沢剤として挙げることができる。
配合量は、シタグリプチンの安定性に影響を及ぼさない量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、錠剤全量あたり、ある態様として０．５～４％、ある態様として１～３％である外部滑沢法を採用する場合、例えば、錠剤全量あたり、ある態様として微量である。微量とは、例えば０を超えて、０．１％以下である。
本発明のシタグリプチンを含有する錠剤には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が使用される。
賦形剤としては、例えば、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、デンプン、α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化デンプン、クロスポピドン等が挙げられる。
界面活性剤としては、界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等を挙げることができる。
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。
本発明のシタグリプチン含有錠剤に配合される上記医薬品添加物は、適宜組合せることができる。
配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。
本発明の錠剤は、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、コーティング等の工程を含む、自体公知の方法により、製造することができる。詳細には、本発明の錠剤は、（予め粉砕されてもよい）シタグリプチン（例えば、シタグリプチンリン酸塩無水物）、賦形剤（例えば、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等）を混合後、造粒し、当該造粒物を乾燥・整粒後に、当該造粒物に、崩壊剤（例えば、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルク等）を混合して、当該混合物を圧縮成形（例えば、打錠）し、素錠が製造される。造粒工程については、湿式造粒、または乾式造粒が採用される。また、造粒工程を含まず、前記混合物を直接打錠する工程も含まれる。更に、該素錠に対して、コーティング基剤（例えば、ヒプロメロース等）が被覆されることにより、フィルムコーティング錠が製造される。なお、シタグリプチンを配合する工程については、造粒工程では混合工程、結合剤溶液の調製工程、造粒物に崩壊剤、滑沢剤を添加・混合工程等、いずれでの工程であってよい。外部滑沢法は、本来滑沢剤が必要とされる錠剤と杵臼部分の接触部、すなわち錠剤の表面にのみ、滑沢剤を混合することなく添加する方法である。具体的には、例えば、打錠を行う際、臼や杵の表面に滑沢剤を直接噴霧する等して塗付することにより、被膜を形成させた後に、混合物を圧縮成形する方法である。
また本発明には、外部滑沢法により、シタグリプチン含有錠剤を製造するためのステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムの使用も含まれる。本発明における構成については、本発明の錠剤における当該説明をそのまま適用することができる。
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
《比較例１、２、及び実施例１～５》
シタグリプチンリン酸塩無水物１５５１ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム１６５１．５ｍｇ、結晶セルロース１５９７．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇ、滑沢剤１００ｍｇを乳鉢にて混合し、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて１００ｍｇの錠剤を製した。滑沢剤に関しては、表１の１錠当たり配合量となる様、各成分量を調整し製造した。
シタグリプチンリン酸塩無水物１５５１ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム１６５１．５ｍｇ、結晶セルロース１５９７．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇ、滑沢剤１００ｍｇを乳鉢にて混合し、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて１００ｍｇの錠剤を製した。滑沢剤に関しては、表１の１錠当たり配合量となる様、各成分量を調整し製造した。
シタグリプチンリン酸塩無水物１５５１ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム１７５１．５ｍｇ、結晶セルロース１５９７．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇを乳鉢にて混合した。その後少量のステアリン酸マグネシウムを杵臼に薄く塗布した後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて１００ｍｇの錠剤を製した。
＜確認試験（類縁物質測定方法）＞
本品１個をとり，希釈液を加えて正確に５０ｍＬとし、よくかき混ぜる。この液４ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に２５ｍＬとする。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とする。試料溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２０５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用シアノプロピルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水９００ｍＬに溶かす。リン酸を加えてｐＨ２．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液８５０ｍＬにアセトニトリル１５０ｍＬを加える。
希釈液：リン酸１ｍＬを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液１９００ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬを混和する。
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後約４０分まで
本品１個をとり，希釈液を加えて正確に５０ｍＬとし、よくかき混ぜる。この液４ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に２５ｍＬとする。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とする。試料溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２０５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用シアノプロピルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水９００ｍＬに溶かす。リン酸を加えてｐＨ２．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液８５０ｍＬにアセトニトリル１５０ｍＬを加える。
希釈液：リン酸１ｍＬを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液１９００ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬを混和する。
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後約４０分まで
＜苛酷試験＞
実施例、比較例で得られた錠剤及びジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇ（以後先発製剤と記載）及びジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇのフィルムコーティング部を剥いだ錠剤（以後先発素錠と記載）について、苛酷試験を実施した。それぞれの検体を、６０℃７５％ＲＨ条件下で７日間保存した後、類縁物質の含量を液体クロマトグラフ法により測定した。測定結果を表２、表３に示す。
実施例、比較例で得られた錠剤及びジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇ（以後先発製剤と記載）及びジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇのフィルムコーティング部を剥いだ錠剤（以後先発素錠と記載）について、苛酷試験を実施した。それぞれの検体を、６０℃７５％ＲＨ条件下で７日間保存した後、類縁物質の含量を液体クロマトグラフ法により測定した。測定結果を表２、表３に示す。
その結果、表２、表３に示す通り、滑沢剤としてステアリン酸（実施例１）、フマル酸ステアリルナトリウム（実施例２）、ショ糖脂肪酸エステル（実施例３）、硬化油（実施例４）、タルク（実施例５）を配合することにより、ステアリン酸マグネシウム（比較例１）、ステアリン酸カルシウム（比較例２）に比較して、総類縁量及び未知物質（特に相対保持時間約４．４）の増加が抑制されていた。またステアリン酸マグネシウムを杵臼に薄く塗布した錠剤（実施例６）についても同様に総類縁量及び未知物質の増加が抑制されていた。
Claims (2)
- シタグリプチンリン酸塩無水物と、ショ糖脂肪酸エステル、及び硬化油からなる群より選択される１種または２種の滑沢剤と、無水リン酸水素カルシウムと、結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムとを含有してなる、錠剤。
- 滑沢剤の配合量が、錠剤全量あたり、０．５～４％である、請求項１記載の錠剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019201049A JP7423264B2 (ja) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | シタグリプチン含有錠剤 |
| JP2024005574A JP2024028515A (ja) | 2019-10-17 | 2024-01-17 | シタグリプチン含有錠剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019201049A JP7423264B2 (ja) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | シタグリプチン含有錠剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024005574A Division JP2024028515A (ja) | 2019-10-17 | 2024-01-17 | シタグリプチン含有錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021066718A JP2021066718A (ja) | 2021-04-30 |
| JP7423264B2 true JP7423264B2 (ja) | 2024-01-29 |
Family
ID=75636684
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019201049A Active JP7423264B2 (ja) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | シタグリプチン含有錠剤 |
| JP2024005574A Pending JP2024028515A (ja) | 2019-10-17 | 2024-01-17 | シタグリプチン含有錠剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024005574A Pending JP2024028515A (ja) | 2019-10-17 | 2024-01-17 | シタグリプチン含有錠剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP7423264B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116082346A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-05-09 | 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 | 一种高流动性的磷酸西格列汀一水合物晶体及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4573542B2 (ja) | 2004-03-01 | 2010-11-04 | 塩野義製薬株式会社 | ビタミンｂ１誘導体組成物 |
| JP2013538814A (ja) | 2010-09-03 | 2013-10-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 水溶性抗酸化剤を使用する製剤 |
| WO2015114152A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Galenicum Health S.L. | Stable pharmaceutical compositions containing sitagliptin in the form of immediate release tablets |
| US20150374688A1 (en) | 2013-03-26 | 2015-12-31 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and sitagliptin or salts thereof. |
| JP2019172672A (ja) | 2018-03-28 | 2019-10-10 | 大原薬品工業株式会社 | シタグリプチン又は其の塩を含有する固形製剤 |
| JP2020121950A (ja) | 2019-01-31 | 2020-08-13 | 大原薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
-
2019
- 2019-10-17 JP JP2019201049A patent/JP7423264B2/ja active Active
-
2024
- 2024-01-17 JP JP2024005574A patent/JP2024028515A/ja active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4573542B2 (ja) | 2004-03-01 | 2010-11-04 | 塩野義製薬株式会社 | ビタミンｂ１誘導体組成物 |
| JP2013538814A (ja) | 2010-09-03 | 2013-10-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 水溶性抗酸化剤を使用する製剤 |
| US20150374688A1 (en) | 2013-03-26 | 2015-12-31 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and sitagliptin or salts thereof. |
| WO2015114152A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Galenicum Health S.L. | Stable pharmaceutical compositions containing sitagliptin in the form of immediate release tablets |
| JP2019172672A (ja) | 2018-03-28 | 2019-10-10 | 大原薬品工業株式会社 | シタグリプチン又は其の塩を含有する固形製剤 |
| JP2020121950A (ja) | 2019-01-31 | 2020-08-13 | 大原薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021066718A (ja) | 2021-04-30 |
| JP2024028515A (ja) | 2024-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4989733B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| RU2672573C2 (ru) | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин | |
| JP2024028515A (ja) | シタグリプチン含有錠剤 | |
| JPWO2008072534A1 (ja) | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 | |
| JPWO2013122134A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| Tayel et al. | Comparative study between different ready-made orally disintegrating platforms for the formulation of sumatriptan succinate sublingual tablets | |
| RU2480240C2 (ru) | Композиция с контролируемым высвобождением для производства препарата замедленного высвобождения, содержащего уденафил | |
| KR102206104B1 (ko) | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 | |
| EP3453384B1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine | |
| JPWO2005099698A1 (ja) | 安定化された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物 | |
| JP2016079102A (ja) | ソリフェナシン含有製剤 | |
| WO2016175230A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| JP6062693B2 (ja) | オランザピン含有製剤 | |
| JP7461735B2 (ja) | ビルダグリプチン含有錠剤 | |
| EP3470062B1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate | |
| JPWO2020045607A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| JP2021098671A (ja) | レベチラセタム含有医薬組成物 | |
| JP7210794B2 (ja) | リナグリプチン含有製剤及びリナグリプチン含有口腔内崩壊性錠剤 | |
| JP2021104988A (ja) | ビルダグリプチンとメトホルミンを含有する錠剤 | |
| JP5791817B2 (ja) | 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物 | |
| JP2022171508A (ja) | 安定性及び均一性に優れたリナグリプチン含有製剤の製造方法 | |
| JP2022171507A (ja) | 安定性に優れたリナグリプチン含有製剤 | |
| JP2003073270A (ja) | 安定性および溶出性の良好なプラバスタチンナトリウム錠 | |
| EP3641735B1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler | |
| JP2024067030A (ja) | ミラベグロン含有放出制御医薬組成物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220929 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230721 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230725 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230922 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20230922 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230925 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231219 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240117 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7423264 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |