CN118056560A - 一种稳定的枸橼酸莫沙必利片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种枸橼酸莫沙必利片的制备方法，将莫沙必利分散于粘合剂溶液中，以喷雾形式加入流化床进行制粒，该工艺生产方便，可有效改善莫沙必利溶出结果，生产过程不使用有机溶剂，有利于环保，工艺重现性好，并且得到的产品稳定性好，特别有利于该品种的工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的枸橼酸莫沙必利片及其制备方法。
背景技术
枸橼酸莫沙必利的化学名称4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦。熔点143～145℃。易溶于二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95％乙醇，不溶于水或乙醚。
枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。与大脑突触膜上的多巴胺D2、5-HT4、5-HT2受体无亲和力，因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系的副作用，具有较高的用药安全性。
枸橼酸莫沙必利片由日本住友株式会社开发，1998年10月在日本上市，商品名为上市剂型包括片剂和散剂，5mg和2.5mg规格为片剂、10mg规格为散剂；原研枸橼酸莫沙必利片2003年在中国上市，商品名为/>目前在国内仅上市片剂，规格为5mg。枸橼酸莫沙必利片为消化道促动力剂，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状者。
枸橼酸莫沙必利为难溶性BCS2类药物，对于难溶性药物来说，溶出速率是影响药物吸收的关键限制性因素。
枸橼酸莫沙必利在水中的溶解度具有pH依赖性，其中在pH1.0盐酸介质中微溶，pH6.8磷酸盐缓冲液中几乎不溶。新药转正标准第49册枸橼酸莫沙必利片质量标准规定，使用pH1.0盐酸为溶出介质，枸橼酸莫沙必利在该介质中可快速溶出，对不同处方工艺的产品不具备区分力，人体内空腹、餐后在胃肠道不同部位的pH环境不同，造成原料溶解差异大，导致部分产品进入体内吸收较差。进口药品注册标准JX20080288规定在pH6.8的磷酸缓冲盐溶液中，枸橼酸莫沙必利45min溶出度不低于80％，提高了质量标准，在枸橼酸莫沙必利片的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题，因此如何提高枸橼酸莫沙必利的溶解性是一个难题。目前技术提高枸橼酸莫沙必利片溶出度的方法主要有：与亲水性辅料共研磨、制备固体分散体等。
中国专利CN104546686A公开了一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物，由枸橼酸莫沙必利与亲水性高分子辅料按质量比10-55％：90-45％共研磨而成，与其他辅料压片。枸橼酸莫沙必利需要控制粒径才能达到理想的增溶效果，对研磨时间与频率有要求，药物与载体紧密的黏附于研体，造成投料浪费与清理困难。共研磨过程中设备产热，枸橼酸莫沙必利本身属于热敏性化合物，有关物质增加，发生稳定性问题。
中国专利CN101816639A中公开了一种制备枸橼酸莫沙必利固体分散体的方法，包括：将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，加热溶解后加入水溶性载体材料搅拌使其溶解，用旋转蒸发仪挥干乙醇后再减压干燥3-6h，粉碎、过筛，即得。该方法需使用无水乙醇并在加热条件下进行，该方法工艺步骤复杂，需要控制的参数条件较多，不利于工业大生产中进行质量控制；且使用有机溶剂，成品需控制溶剂残留，成本较高。
现有技术中使用研磨法、溶剂法制备固体分散体，提高莫沙必利溶出。制备工艺较为复杂，批量难以放大。且固体分散体普遍存在的问题是稳定性差，储存过程中易吸湿转晶，导致溶出下降。生产工艺中使用有机溶剂，工业化生产存在一定问题与困难。鉴于此，针对现有技术的缺陷，发明人拟提供一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利片，并且制备过程不使用有机溶剂，制备工艺简单，特别有利于该品种的工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种枸橼酸莫沙必利片的制备方法，采用流化床制粒，生产工艺简单，在制粒后颗粒疏松，流动性好，压片过程无粘冲，生产过程避免使用毒性有机溶剂，并且得到的产品稳定性好。
本发明提供一种枸橼酸莫沙必利片的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制含原料药的羟丙基纤维素溶液：将羟丙基纤维素溶解与水中，加入枸橼酸莫沙必利原料药，搅拌至完全分散均匀；
(2)将填充剂、部分崩解剂置流化床中，混合，预热，用流化床将含药的羟丙基纤维素溶液喷入进行制粒，将制得颗粒置于流化床中干燥，干燥后整粒；
(3)加入崩解剂、润滑剂、助流剂，总混，压片，薄膜包衣，制得所述枸橼酸莫沙必利片。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述枸橼酸莫沙必利片由如下重量份的组分组成：
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述粘合剂为羟丙基纤维素。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述羟丙基纤维素溶液的浓度为3％-10％，优选为5％。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选为低取代羟丙基纤维素。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述助流剂为滑石粉、二氧化硅中的一种或几种，优选为二氧化硅。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述薄膜包衣预混剂组成为：二氧化钛、羟丙甲纤维素、聚乙二醇和滑石粉。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中枸橼酸莫沙必利原料粒径D90≤30μm，优选D90≤10μm。
根据本发明的枸橼酸莫沙必利片的制备方法，其中所述流化床的制粒温度为25～40℃，优选为30～35℃，制粒过程中控制水分小于3.0％。
本发明的优点：本发明的枸橼酸莫沙必利片剂的制备方法中，避免了使用有毒有害溶剂，工人操作安全性高，环境污染小。
本发明的制备方法可以有效改善溶出结果，同时产品的稳定性结果良好。
本发明的制备方法中，使用流化床制粒工艺集制粒、干燥于一体，操作方便，工艺简单。制得颗粒流动性良好，压片过程顺利，特别有利于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1
处方
| 名称 | 单剂量 |
| 枸橼酸莫沙必利(D90为3.7μm) | 5.3mg |
| 羟丙基纤维素 | 2.6mg |
| 乳糖 | 74.5mg |
| 玉米淀粉 | 19.7mg |
| 低取代羟丙纤维素 | 26.0mg |
| 硬脂酸镁 | 1.3mg |
| 二氧化硅 | 0.6mg |
| 薄膜包衣预混剂 | 5.2mg |
| 总计 | 135.2mg |
工艺
1)加水配制5％浓度羟丙纤维素溶液，将枸橼酸莫沙必利均匀分散于粘合剂溶液中。
2)制粒：将乳糖，淀粉，2/3处方量的低取代羟丙纤维素用流化床混合，预热。将含药粘合剂喷入进行制粒，制粒过程控制物料温度30～40℃。
3)干燥：将颗粒置于流化床中干燥，进风温度65℃，控制水分小于3％。
4)整粒：将干燥的颗粒过12目筛网整粒。
5)外加混合：外加辅料二氧化硅、1/3处方量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合。
6)压片：使用椭圆形冲模进行压片，片重130mg，硬度控制40-100N，压片过程顺利，片剂外观光洁符合规定。
7)包衣：设定进风温度65℃，用12％的包衣预混剂薄膜包衣，溶剂为水，控制片床温度35-45℃。
实施例2
处方
| 名称 | 单剂量 |
| 枸橼酸莫沙必利(D90为3.7μm) | 5.3mg |
| 羟丙基纤维素 | 5.2mg |
| 乳糖 | 70.0mg |
| 微晶纤维素 | 21.6mg |
| 低取代羟丙纤维素 | 20.0mg |
| 硬脂酸镁 | 0.6mg |
| 滑石粉 | 1.3mg |
| 薄膜包衣预混剂 | 5.2mg |
| 总计 | 129.2mg |
工艺
1)用水配制5％浓度羟丙纤维素溶液，将枸橼酸莫沙必利均匀分散于粘合剂溶液中。
2)制粒：将乳糖，微晶纤维素，1/2处方量的低取代羟丙纤维素用流化床混合，预热。将含药粘合剂喷入进行制粒，制粒过程控制物料温度25～40℃。
3)将颗粒置于流化床中干燥，进风温度65℃，控制水分小于3％，
4)将干燥的颗粒过12目筛网整粒。
5)外加辅料滑石粉、1/2处方量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合.
8)压片：使用椭圆形冲模进行压片，片重124mg，硬度控制40-100N，压片过程顺利，片剂外观光洁符合规定。
9)包衣：设定进风温度65℃，用12％的包衣预混剂薄膜包衣，溶剂为水，控制片床温度35-45℃。
对比例1(流化床制粒)
处方
工艺
1)制粒：将莫沙必利、乳糖，淀粉，2/3处方量的低取代羟丙纤维素、羟丙基纤维素用流化床混合，预热。将水喷入进行制粒，制粒过程控制物料温度30～40℃。
2)干燥：将颗粒置于流化床中干燥，进风温度65℃，控制水分小于3％。
3)整粒：将干燥的颗粒过12目筛网整粒。
4)外加混合：外加辅料二氧化硅、1/3处方量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合。
5)压片：使用椭圆形冲模进行压片，片重130mg，硬度控制40-100N，压片过程顺利，片剂外观光洁符合规定。
6)包衣：设定进风温度65℃，用12％的包衣预混剂薄膜包衣，溶剂为水，控制片床温度35-45℃。
实施例3
对比制剂基本性质
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 对比实施例1 |
| 颗粒休止角(°) | 35°，流动性好 | 38°，流动性较好 | 38°，流动性好 |
| 硬度(N) | 70-90 | 70-90 | 70-90 |
| 含量(％) | 98.6 | 98.9 | 93.4 |
实施例4制剂溶出实验
1)溶出曲线检测方法：
溶出条件：以磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转
供试品溶液：取溶出液适量，滤过，取续滤液。
对照品溶液：取枸橼酸莫沙必利对照品约14mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
测定法：精密量取供试品溶液及对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
2)参比制剂、实施例1、2与对比例1的溶出结果如下：
参比制剂信息：
商品名：
生产厂家：日本住友制药
| 时间 | 参比制剂 | 实施例1 | 实施例2 | 对比实施例1 |
| 5min | 46 | 48 | 42 | 40 |
| 10min | 70 | 70 | 69 | 63 |
| 15min | 78 | 77 | 76 | 72 |
| 30min | 88 | 89 | 88 | 80 |
| 45min | 91 | 93 | 93 | 86 |
| 60min | 93 | 95 | 95 | 88 |
3)参比制剂与实施例1稳定性6月的溶出结果对比结果如下：
从对比结果可以看出，实施例1，2采用枸橼酸莫沙必利混悬于粘合剂中，颗粒流动性好，片剂硬度高，颗粒可压性好，成品含量高，45min溶出优于参比制剂，且稳定性数据显示，该工艺溶出稳定性好；对比例1采用流化床制粒工艺，枸橼酸莫沙必利以固体形式内加入流化床，结果显示，颗粒流动性好，但是由于原料粒径小，易产生静电黏附于流化床侧壁和除尘袋表面，导致成品含量、溶出下降。
实施例5体内生物等效性对比
以为参比制剂，实施例1和对比实施例1作为受试制剂。选取18例健康受试者，采用随机、开放、三周期、交叉设计餐后吸收动力学试验。
给药方法：单剂餐后给药5mg，240mL温水送服；采集血样后离心、冷冻处理，采用液相色谱—串联质谱(LC-MS/MS)法测定莫沙必利的血浆浓度。
生物等效的接受标准：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax几何均值比值的90％置信区间数值应不低于80.00％，且不超过125.00％。
实施例1结果
| 药代动力学参数 | Geomean ratio(T/R) | CI90lower | CI90upper |
| Cmax | 98.22 | 85.32 | 113.06 |
| AUC0-t | 103.95 | 96.77 | 111.67 |
| AUC0-inf | 103.42 | 96.31 | 111.04 |
对比实施例1结果
由体内数据可见，实施例1和参比制剂的吸收速度(Cmax)和吸收程度(AUC0-t和AUC0-inf)的几何均值比值较理想，Cmax、AUC0-t和AUC0-inf均等效。
对比实施例1餐后Cmax不等效，受试制剂与对照制剂Cmax的几何均值比值为87.35％，90％置信区间下限74.52％低于等效区间下限80.00％。
上述数据表明，制剂的溶出速率和溶出终点对于体内吸收有较大影响。
实施例6原料药粒径对溶出结果的对比
本品为难溶性药物，原料粒径对药物溶出速率和体内的吸收速率均有较大影响。按照实施例1处方和制备工艺，使用不同粒径的原料药制备处方1，处方2和处方3，测定溶出曲线，结果如下表：
| 时间min | 参比制剂 | 处方1 | 处方2 | 处方3 |
| 原料粒径D90 | / | 3.7μm | 9.7μm | 27.8μm |
| 5min(％) | 46 | 47 | 45 | 40 |
| 10min(％) | 70 | 73 | 69 | 65 |
| 15min(％) | 78 | 81 | 78 | 73 |
| 30min(％) | 88 | 89 | 87 | 81 |
| 45min(％) | 91 | 93 | 89 | 84 |
| 60min(％) | 93 | 94 | 90 | 86 |
结论：根据溶出结果分析，粒径从到3.7μm到9.7μm溶出差异不明显，当粒径达到27.8μm时，溶出速率明显下降，从上述结果确定原料粒径范围优选D90≤10μm。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种枸橼酸莫沙必利片的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制含原料药的羟丙基纤维素溶液：将羟丙基纤维素溶解与水中，加入枸橼酸莫沙必利原料药，搅拌至完全分散均匀；
(2)将填充剂、部分崩解剂置流化床中，混合，预热，用流化床将含药的羟丙基纤维素溶液喷入进行制粒，将制得颗粒置于流化床中干燥，干燥后整粒；
(3)加入崩解剂、润滑剂、助流剂，总混，压片，薄膜包衣，制得所述枸橼酸莫沙必利片。
2.根据权利要求1的制备方法，其中所述枸橼酸莫沙必利片由如下重量份的组分组成：
3.根据权利要求1或2的制备方法，其中所述粘合剂为羟丙基纤维素。
4.根据权利要求1或2的制备方法，其中所述羟丙基纤维素溶液的浓度为3％-10％，优选为5％。
5.根据权利要求1或2的制备方法，其中所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；其中所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选为低取代羟丙基纤维素；其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或几种，优选为硬脂酸镁；其中所述助流剂为滑石粉、二氧化硅中的一种或几种，优选为二氧化硅。
6.根据权利要求1或2的制备方法，其中枸橼酸莫沙必利原料粒径D90≤30μm，优选D90≤10μm。
7.根据权利要求1或2的制备方法，其中所述薄膜包衣预混剂组成为：二氧化钛、羟丙甲纤维素、聚乙二醇和滑石粉。
8.根据权利要求1或2的制备方法，其中所述流化床的制粒温度为25～40℃，优选为30～35℃，制粒过程中控制水分小于3.0％。
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