CN101214246A - 一种黄藤素纳米粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄藤素纳米粒制剂,该制剂是将黄藤素3份~5份加到适量蒸馏水中,在恒温水浴中加热使其充分溶解配成A液;将表面活性剂4份~8份加入剩余的蒸馏水配成B液;将A液和B液分别用盐酸调pH至酸性,在恒温搅拌条件下将氰基丙烯酸烷酯(ACA)2份~6份缓慢滴入B液中,搅拌数分钟后再将A液逐步加入;在电磁搅拌器上长时间搅拌后加入附加剂3份~9份,继续搅拌数小时;用氢氧化钠溶液调pH终止反应;用微孔滤膜抽滤,低温超速离心后得沉淀物,用蒸馏水分散稀释沉淀物,即得黄藤素纳米粒制剂。其毒副作用低、疗效显著、具有缓释和靶向作用。
Description
技术领域
本发明属医药领域,涉及一种黄藤素的新型制剂,特别涉及一种黄藤素纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术
黄藤素(Fibrauretin)为防己科植物黄藤的干燥茎中提取得到的生物碱,其有效化学成分为盐酸巴马汀(C21H22NO4HCL),具有广谱抑菌、抗病毒、明显增加白细胞吞噬细菌、良好的抗炎和增强机体免疫力等多重药理作用。由于本品具有毒副作用小、耐药性低等优势已成为近年抗菌消炎药物研发的热点,常用于妇科炎症如阴道炎、呼吸道感染如肺炎、消化道感染如菌痢和肠炎、外科感染及眼结膜炎等的治疗。
黄藤素无臭,味极苦,略溶于水,在热水中易溶;在整个胃肠道的吸收较差(吸收速率小于10%),严重影响其临床应用的效果。目前国内已研制的黄藤素制剂有黄藤素注射液、黄藤素片、黄藤素滴丸、黄藤素胶囊、黄藤素软胶囊、黄藤素凝胶、黄藤素泡腾片和黄藤素分散片等常规剂型。在这些普通剂型中,片剂崩解时间长,吸收差,生物利用度低,辅料用量大,患者依从性差;不同国家对中药滴丸制剂所选用的辅料(如聚乙二醇)认同不同,尤其是工业发达的欧洲,对医用辅料更为严格;胶囊制剂虽可以改善口感和减少刺激,但崩解速度延长,不利于药物迅速起效。由于妇科炎症均为慢性病,如果用常规剂型,疗程较长,易引起病人胃纳不适,而且存在夜间服药间隔时间过长而不能维持有效的血药浓度,出现治疗上的盲区。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷与不足,本发明的目的在于提供一种毒副作用低、疗效显著、缓释和靶向、适应工业化生产的黄藤素纳米粒制剂。
实现上述发明目的的技术方案是一种黄藤素纳米粒制剂,其特征在于,该纳米粒制剂的粒径在10~100nm之间,其原料及其质量百分比为:黄藤素3份~5份、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)2份~6份、表面活性剂4份~8份、附加剂3份~9份、蒸馏水300份~600份。
本发明的优选配比中各原料及其质量百分比为:
黄藤素3.5份~4.5份
聚氰基丙烯酸烷酯PACA 3份~5份
表面活性剂5份~7份
附加剂4份~7份
蒸馏水400份~500份
所述的聚氰基丙烯酸烷酯是聚氰基丙烯酸乙酯PECA、聚氰基丙烯酸正丁酯PBCA、聚氰基丙烯酸异丁酯PIBCA中的一种。本类载体具有良好的生物相容性,不引起血象的任何变化;具有良好的生物降解性,释放完药物后经体内代谢变成无毒物质排除体外;具有较大的载药能力,能增加药物的稳定性和降低其毒副作用。
所述的表面活性剂是右旋糖苷D-70、泊洛沙姆F-68、吐温T-80中的一种或多种。本类表面活性剂乳化性能强,利于氰基丙烯酸烷酯单体的高度分散;毒性和溶血作用较小;化学性质稳定,不易受溶液PH值影响;能与大多数药物配伍。
所述的附加剂是NaCl、KCl、Na2S2O5中的一种或多种。本类附加剂的吸附能力强,能改变纳米粒表面的Z电位。
本发明另一的目的是提供上述黄藤素纳米粒制剂的制备方法,原理:将氰基丙烯酸烷酯单体通过表面活性剂的增溶作用,形成高度分散的O/W微乳;然后在水溶液OH-的引发下,O/W微乳内相的氰基丙烯酸烷酯单体开始聚合;单体的快速扩散使聚合物的链不断延长,同时将药物包裹制成纳米粒;用氢氧化钠终止反应,避免大颗粒的产生。表面活性剂对纳米粒颗粒起防止聚集的稳定作用;附加剂通过改变纳米粒表面的电荷性质及数量,来增加纳米粒的载药量。具体包括下列步骤:
1)称取黄藤素原料药、氰基丙烯酸烷酯、表面活性剂、附加剂、蒸馏水适量,备用;
2)将所述量的黄藤素原料药加到适量蒸馏水中,在35℃恒温水浴中加热使其充分溶解配成A液;
3)将所述量的表面活性剂加入剩余的蒸馏水配成B液;
4)A液和B液分别用0.01mol/L~0.1mol/L盐酸调pH至2.0~5.0,在20℃~40℃,600r/m~1000r/m范围内恒温恒速的搅拌条件下,将氰基丙烯酸烷酯ACA缓慢滴入B液中,搅拌10min~30min后再将A液逐步加入;
5)在恒温恒速磁力搅拌器上搅拌6h~10h后加入附加剂,继续搅拌2h~4h;
6)用0.1mol/L~1mol/L氢氧化钠溶液调pH至5.0~7.0,用孔径为0.45μm微孔滤膜抽滤;在4℃,25000r/m的条件下低温超速离心150min后得沉淀物,用蒸馏水分散稀释沉淀物,即得黄藤素纳米粒溶液。
本发明将黄藤素制备成纳米粒是因为可以改善药物的体内过程,当药物进入血液循环系统时,经典的药物剂型(如片剂、胶囊、注射剂)不能调整药物在体内的行为(吸收、分布、代谢和消除),此时药物根据其化学结构决定其理化特性从而影响其生物特性(膜受体亲和力、组织和血浆蛋白亲和性及对酶生物转化的敏感性等);当药物与纳米粒载体结合后,可隐藏药物的理化特性,故其分布过程转而依赖于载体的理化特性,从而使纳米粒具有许多优越性:可增加难溶性药物的吸收,从而提高药物的生物利用度;可缓慢释放药物,从而延长药物作用时间;可靶向输送药物,即在保证药物作用的前提下,减少给药剂量,从而减轻或避免毒副反应;可提高药物的稳定性,有利于储存。用纳米粒作为黄藤素的载体,药物可按与微生物类似的途径(融合、内吞)进入胞内,从而增强黄藤素在胃肠道的吸收达到提高生物利用度的目的;纳米粒通过亲水性的外表减少血浆蛋白的吸附,使吞噬细胞系统对药物的清理作用下降,从而延长药物在血液中的循环时间达到缓释作用;纳米粒选择性滞留于毛细血管通透性高的感染区域,从而发挥被动靶向作用。
本发明所制备的纳米粒适用于各种敏感菌引起的全身性菌毒感染及各种炎症等的治疗,常用于各种急慢性气管炎、肺炎等呼吸系统疾病;急慢性肠炎、腹泻、痢疾等消化道疾病;子宫内膜炎、尿道感染等泌尿生殖系统疾病。一般按0.2g纳米粒沉淀物加水10mL分散后饮用,剂量为10ml/次,3次/d,重症加量。
本发明的黄藤素纳米粒制剂可用于多种给药途径包括口服、注射、涂抹和冲洗。
与现有技术相比,本发明具有如下效果:
1.药物纳米化后,抗菌活性不但没有下降而且有升高的趋势,不表现出普通制剂辅料对主药活性的弱化影响,有利于药效的进一步发挥。
2.药物的突释效应可使黄藤素快速起效,缓释效应可使血药浓度维持较长时间,不像常规制剂那样下降快,避免了普通制剂频繁给药所出现的峰谷现象,提高了药物的安全性和有效性,降低了长期服用黄藤素产生的胃肠道刺激。
3.黄藤素纳米粒选择性滞留于毛细血管通透性高的感染区域,从而发挥被动靶向作用,这是一般制剂不具有的。
4.可减少用药的总剂量,用最小的剂量达到最大的效果,减少给药次数、大大提高了病人的顺应性;原料价格昂贵,制成本制剂后可节约成本促进黄藤素的临床应用。
5.产品稳定性好,工艺重现性好及机械化程度高,可用于大量生产。
附图说明
图1纳米粒的电镜图;
图2纳米粒的粒径分布图;
图3黄藤素纳米粒体外释药曲线图。
具体实施方式
以下给出黄藤素纳米粒的制备方法实施例,但它不是对本发明的限定。用体外抑菌试验、体外释药试验和小鼠急性毒性试验试验来进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
精确称取黄藤素0.15g加到20mL蒸馏水中,在37℃恒温水浴中加热溶解配成A液。准确称取表面活性剂右旋糖酐D-70 0.4g分散在80mL蒸馏水配成B液。A液和B液分别用0.1mol/L盐酸调pH至2.0,在恒温搅拌条件下(25℃,800r/m)将单体氰基丙烯酸丙酯(ECA)0.1g缓慢滴入B液中,搅拌20min后再将A液逐步加入,在电磁搅拌器上搅拌7h,加入附加剂NaCl 0.3g后继续搅拌3h。用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至5.0,用孔径为0.45μm微孔滤膜抽滤,低温超速离心(4℃,25000r/m,150min)后得沉淀物,用蒸馏水分散稀释沉淀物,即得黄藤素纳米粒制剂。本发明的纳米粒的形态为圆整的类球型实心粒子(见图1,图中白色的小圆点表示纳米粒)),粒径分布10nm-100nm之间,均匀60nm~100nm(见图2),载药量为36%~68%,包封率为52%~87%。
实施例2
将黄藤素4份原料药加到100份蒸馏水中,在35℃恒温水浴中加热使其充分溶解配成A液;将4份泊洛沙姆F-68加入350份的蒸馏水配成B液;将A液和B液分别用0.05mol/L盐酸调pH至3.0,在30℃,800r/m范围内恒温恒速的搅拌条件下,将氰基丙烯酸烷酯ACA缓慢滴入B液中,搅拌20min后再将A液逐步加入;在恒温恒速磁力搅拌器上搅拌6h后加入附加剂,继续搅拌3h;用0.5mol/L氢氧化钠溶液调pH至6.0,用孔径为0.45μm微孔滤膜抽滤;在4℃,25000r/m的条件下低温超速离心150min后得沉淀物,用蒸馏水分散稀释沉淀物,即得黄藤素纳米粒溶液。
实施例3
将5份黄藤素原料药加到150份蒸馏水中,在35℃恒温水浴中加热使其充分溶解配成A液;将4份吐温T-80加入450的蒸馏水配成B液;A液和B液分别用0.1mol/L盐酸调pH至5.0,在20℃~0℃,1000r/m范围内恒温恒速的搅拌条件下,将氰基丙烯酸烷酯ACA缓慢滴入B液中,搅拌30min后再将A液逐步加入;在恒温恒速磁力搅拌器上搅拌10h后加入附加剂,继续搅拌4h;用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.0,用孔径为0.45μm微孔滤膜抽滤;在4℃,25000r/m的条件下低温超速离心150min后得沉淀物,用蒸馏水分散稀释沉淀物,即得黄藤素纳米粒溶液。
实施例4
黄藤素 3份
氰基丙烯酸丙酯(ECA) 6份
表面活性剂右旋糖苷D-70+泊洛沙姆F-68 6份
附加剂NaCl+KCl 3份
蒸馏水 300份
制备方法和结果同实施例1。
实施例5
黄藤素 4份
氰基丙烯酸正丁酯(BCA) 6份
表面活性剂泊洛沙姆F-68+吐温T-80 6份
附加剂KCl 3份
蒸馏水 450份
制备方法和结果同实施例1。
实施例6
黄藤素 3份
氰基丙烯酸正丁酯(BCA) 4份
表面活性剂泊洛沙姆F-68 8份
附加剂NaCl 6份
蒸馏水 300份
制备方法和结果同实施例1。
实施例7
黄藤素 4份
氰基丙烯酸正丁酯(BCA) 2份
表面活性剂吐温T-80 6份
附加剂NaCl+Na2S2O5 3份
蒸馏水 450份
制备方法和结果同实施例1。
实施例8
黄藤素 5份
氰基丙烯酸正丁酯(BCA) 4份
表面活性剂右旋糖苷D-70 4份
附加剂Na2S2O5 6份
蒸馏水 600份
制备方法和结果同实施例1。
实施例9
黄藤素 4份
氰基丙烯酸异丁酯(IBCA) 4份
表面活性剂吐温T-80 4份
附加剂KCl+Na2S2O5 9份
蒸馏水 600份
制备方法和结果同实施例1。
实施例10
黄藤素 5份
氰基丙烯酸异丁酯(IBCA) 6份
表面活性剂右旋糖苷D-70+吐温T-80 6份
附加剂KCl 3份
蒸馏水 600份
制备方法和结果同实施例1。
实施例11
黄藤素 5份
氰基丙烯酸异丁酯(IBCA) 6份
表面活性剂右旋糖苷D-70 8份
附加剂NaCl 6份
蒸馏水 300份
制备方法和结果同实施例1。
实施例12
黄藤素 3份
氰基丙烯酸异丁酯(IBCA) 2份
表面活性剂泊洛沙姆F-68 8份
附加剂Na2S2O5 9份
蒸馏水 450份
制备方法和结果同实施例1。
试验例1小鼠急性毒性试验
1试验方法
取清洁小鼠分成四组即生理盐水组、0.2%黄藤素水溶液组、空白纳米粒组、黄藤素纳米粒组。在正式试验前,先用少量小鼠进行致死剂量摸索的预试验。用最高浓度对小鼠做一次性灌胃,找出小鼠在24h内全部死亡的最高剂量Dmax和在24h内无死亡的最低剂量Dmin。根据预试验结果即24h内未出现死亡,故按Dmax剂量连续给药7d。
2评判标准
对照啮齿类动物急性中毒症状观察项目,每天上午和下午分别观察两次,连续观察7d并记录观察中毒结果及动物死亡情况。按照每组动物的死亡数计算半数致死量(LD50)。
3试验结果
用最高浓度最大体积对小鼠做一次性灌胃后,小鼠开始兴奋、呼吸加速、抓口鼻、被毛竖立、呼吸急促、轻微痉挛、仰头、伸颈、侧卧,然后精神萎靡、眼睛紧闭、身体蜷缩呈现昏迷状态;但24h内均未出现死亡。根据7d内各组动物的死亡数,利用寇氏简化法计算各组的半数致死量:黄藤素水溶液LD50=320mg/kg、空白纳米粒LD50=120g/kg、黄藤素纳米粒LD50=6300mg/kg,故根据新药标准(LD50>500mg/kg为无毒),黄藤素纳米粒属于无毒级药物。
试验例2体外抑菌试验
1试验方法
在制备好的牛肉膏汤培养基加入琼脂,高压蒸气15磅灭菌15min,待肉汤琼脂冷至50~60℃时,加入5%~10%的脱纤维绵羊血清,以无菌技术倾入灭菌的空培养皿内,冷后4℃保存。用麦氏比浊法分别把金黄色葡萄球菌、大肠杆菌稀释成3×106cfu/mL细菌悬浮液,将直径为6mm的纸片分成6份(生理盐水组,黄藤素水溶液组,黄藤素片剂组,黄藤素胶囊组,空白纳米粒组,黄藤素纳米粒组,每组5个重复)浸泡2min,浸泡后的纸片置于60℃的干燥箱中烘干(20min左右)。在无菌操作下,按20uL/皿加入菌悬液并涂布,然后将烘干好的纸片分别置于含有金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的培养皿中,放在37℃恒温培养箱中培养24h。
2评判标准
在37℃恒温培养箱中培养24h后量取抑菌圈直径(mm),用SPSS软件进行统计分析。
3试验结果
从表1可看出,传统的片剂、胶囊、水溶液对细菌均具有一定的抑制作用,抑菌圈的直径>10mm;生理盐水对照组和空白纳米粒组对所选择的2种细菌均无抑制作用;黄藤素纳米粒的抗菌活性与其他制剂之间的差异不显著(P<0.05),可知黄藤素纳米化后的抗菌活性没有下降而且有升高的趋势,这可能源于表面活性剂微弱的毒性作用。由于黄藤素普通制剂在胃肠道吸收速率小于10%(周玥等报道),而载药纳米粒不但吸收好(80%左右)而且消除半衰期成倍延长(李慧金等报道),这说明在黄藤素药效不变的条件下,纳米粒制剂可以大幅度的减少使用剂量,从而减少副作用和耐药性。
表2黄藤素纳米粒体外抑菌活性结果(单位:mm,n=5)
组别 | 金黄色葡萄球菌 | 大肠杆菌 |
生理盐水对照组黄藤素水溶液组黄藤素片剂组黄藤素胶囊组空白纳米粒组黄藤素纳米粒组 | -(0)+(11.2±0.2)a+(11.7±0.6)a+(12.1±0.5)a-(0)+(12.2±0.3)a | -(0)+(10.0±0.3)b+(10.1±0.4)b+(10.2±0.1)b-(0)+(10.3±0.7)b |
备注:“-”表示抑菌圈直径<10mm,对细菌无抑制作用;“+”表示抑菌圈直径为10~20mm,对细菌有抑制作用。“a,b”字母分别代表药物的不同制剂在同一菌种间两两比较的结果,字母相同的表明差异不显著(P<0.05)。
试验例3体外释药试验
1试验方法
将透析膜固定于Franz扩散池的给药室与接受室间。接受液为磷酸盐缓冲液(PBS),分别将黄藤素片、黄藤素胶囊、黄藤素纳米粒置于供给室中并将其顶部用保鲜膜密封,以免药液损失。待水浴槽温度达到(37±0.5)℃时,将玻璃扩散池放入水箱上部相应槽孔内,调节磁力搅拌转速至100r/min,即可试验。试验开始时刻为0时刻,分别于0.17,0.33,0.5,1,2,4,6,8,10,12h于接受室取样1mL待测(同时补加同温同体积的PBS液)。
2评判标准
将1mL的取样液用PBS液稀释后用紫外分光度计在273nm测定其吸收度,计算各时间的累积释放百分率Ft(%),以Ft(%)对t作图(图3),绘制累积释放曲线。
3试验结果
由图3可知,黄藤素片剂由于辅料溶蚀的限制,释药速率出现明显的阶段性变化即先缓再快后平,血药浓度波动大;黄藤素胶囊和纳米粒的释药虽然都较平缓,但纳米粒作为药物载体可以改善药物的体内过程,即载药纳米粒在体内的吸收依赖于载体的理化特性而与药物无关,载药聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒的缓释可长达50h,故黄藤素纳米比胶囊有更高的生物利用度和缓释效果。吸附在黄藤素纳米粒表面的药物快速扩散进入介质产生突释现象,使血药浓度迅速达到有效值故起效快;接着药物被进入聚合物的水溶解后,经其中的孔隙向外扩散平稳释药;最后聚合物经材料经水或酶的分解,成为体内代谢产物,使药物释放出来发挥缓释作用。
Claims (6)
1.一种黄藤素纳米粒制剂,其特征在于,该纳米粒制剂的粒径在10~100nm之间,其原料及其质量百分比为:
黄藤素3份~5份
聚氰基丙烯酸烷酯PACA 2份~6份
表面活性剂4份~8份
附加剂3份~9份
蒸馏水300份~600份
所述的聚氰基丙烯酸烷酯是聚氰基丙烯酸乙酯PECA、聚氰基丙烯酸正丁酯PBCA、聚氰基丙烯酸异丁酯PIBCA中的一种;
所述的表面活性剂是右旋糖苷D-70、泊洛沙姆F-68、吐温T-80中的一种或多种;
所述的附加剂是NaCl、KCl、Na2S2O5中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的黄藤素纳米粒制剂,其特征在于,各原料及其质量百分比为:
黄藤素3.5份~4.5份
聚氰基丙烯酸烷酯PACA 3份~5份
表面活性剂5份~7份
附加剂4份~7份
蒸馏水400份~500份
3.根据权利要求1或2所述的黄藤素纳米粒制剂,其特征在于,所述的聚氰基丙烯酸烷酯为聚氰基丙烯酸正丁酯PBCA。
4.根据权利要求1或2所述的黄藤素纳米粒制剂,其特征在于,所述的表面活性剂是右旋糖酐D-70和泊洛沙姆F-68中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的黄藤素纳米粒制剂,其特征在于,所述的附加剂是Na2S2O5。
6.权利要求1所述的黄藤素纳米粒制剂的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:
1)称取黄藤素原料药、氰基丙烯酸烷酯、表面活性剂、附加剂、蒸馏水,备用;
2)将所述量的黄藤素原料药加到适量蒸馏水中,在35℃恒温水浴中加热使其充分溶解配成A液;
3)将所述量的表面活性剂加入剩余的蒸馏水配成B液;
4)A液和B液分别用0.01mol/L~0.1mol/L盐酸调pH至2.0~5.0,在20℃~40℃,600r/m~1000r/m范围内恒温恒速的搅拌条件下,将氰基丙烯酸烷酯ACA缓慢滴入B液中,搅拌10min~30min后再将A液逐步加入;
5)在恒温恒速磁力搅拌器上搅拌6h~10h后加入附加剂,继续搅拌2h~4h;
6)用0.1mol/L~1mol/L氢氧化钠溶液调pH至5.0~7.0,用孔径为0.45μm微孔滤膜抽滤;在4℃,25000r/m的条件下低温超速离心150min后得沉淀物,用蒸馏水分散稀释沉淀物,即得黄藤素纳米粒溶液。
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