CN101175503A

CN101175503A - 一种调节并保持阴道菌群和阴道酸度正常的组合物与方法

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Publication number: CN101175503A
Application number: CNA2006800138176A
Authority: CN
Inventors: 曾忠铭; 周汝云
Original assignee: Hong Kong Funuo Health Technology Co ltd; Shenzhen Funuo Biological Technology Co ltd
Current assignee: Hong Kong Funuo Health Technology Co ltd; Shenzhen Funuo Biological Technology Co ltd
Priority date: 2005-04-27
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2008-05-07
Anticipated expiration: 2026-04-27
Also published as: EP1911454B1; US20080193428A1; CN101175503B; CA2609754A1; ATE540684T1; RU2007143977A; CA2609754C; US8586549B2; EP1911454A4; BRPI0612968A2; JP5065246B2; US20120263667A1; JP2008539176A; EP1911454A1; RU2409368C2; WO2006114061A1

Abstract

本发明涉及苯甲酸和/或其钠盐与糖相联合作为活性成分在制备用于阴道的、调节阴道菌群和阴道酸度、始终保持阴道分泌物pH值在3.5～4.5范围内的组合物中的用途；本发明还涉及用于阴道的组合物以及调节并保持阴道菌群和阴道酸度正常的方法。

Description

一种调节并保持阴道菌群和阴道酸度

正常的组合物与方法技术领域

本发明涉及苯甲酸和 /或其钠盐与糖相联合作为活性成分在制备调节阴道菌群和阴道酸度、从而始终保持阴道分泌物 pH值在 3. 5 - 4. 5范围内的阴道用组合物中的用途；本发明还涉及一种用于阴道的组合物，所述组合物可以为清洁护理品、除异味剂、化妆品、消毒剂组合物或药物组合物；本发明还特别涉及一种调节阴道菌群和阴道酸度、从而始终保持阴道分泌物 pH值在 3. 5 ~ 4. 5 范围内的方法。

背景技术

女性阴道黏膜表面适宜细菌、真菌等微生物栖居。健康状态下女性阴道黏膜表面栖居的细菌以粗大革兰氏阳性杆菌为优势菌，称为 "阴道正常菌群" 。此类粗大革兰氏阳性杆菌大多数属于乳酸杆菌的范畴，能代谢阴道黏膜上皮细胞中的糖原等物质产酸，使阴道酸度保持在 pH值 3. 5 ~ 4. 5的范围，具有抵御病菌感染的作用，对女性生殖道健康非常重要。阴道的这种正常菌群和酸度一旦发生异常改变，就会导致生殖道感染等一系列病征。

很多因素均可干扰阴道菌群和阴道酸度，使粗大革兰氏阳性杆菌减少，各种革兰氏阴性杆菌、球菌增多成为优势菌，阴道分泌物 pH值升高达 4. 8、甚至 5. 4以上，引起阴道外阴疼痛、瘙痒、性交痛、白带性状异常、腥臭味等不适，阴道抗御病菌感染的能力下降，性病和爱滋病的感染机会增加，诱发泌尿系统的感染，危害孕妇与胎儿健康，导致流产、早产、胎儿宫内发育迟緩等严重后果。

在各种阴道的感染性疾病中，真菌性阴道炎（ Candida l vagini t i s, ) 、细菌性阴道病 ( Bacter ia l vaginos i s, BV ) 、 2006/000826 乳酸杆菌性阴道病 ( Lactobaci l los i s , LB )和细胞溶解性阴道病 ( Cytolyt ic vaginos i s, CV )这四种疾病较为常见，它们的发病机理都与阴道菌群和阴道酸度的异常有关。

真菌性阴道炎一般认为是一种内源性感染，常与阴道内乳酸杆菌产酸形成酸性微环境使念珠菌得以过度生长并产生毒素有关。患者阴道分泌物中可查出念珠菌的菌丝或孢子，阴道分泌物的 pH值常低于 4. 5，临床症状有外阴瘙痒、灼痛，及尿痛、性交痛等，多以来月经前最突出，月经期及经后緩解，治疗方法是用各种抗真菌化学药或抗生素如酮康唑、制霉菌素等治疗。

乳酸杆菌阴道病与细胞溶解性阴道病二者较为接近，都与阴道乳酸杆菌过度产酸有关。取阴道分泌物检查可见粗、长的革兰氏阳性杆菌，但不能查见念珠菌菌丝或孢子。患者的阴道酸度通常过高，阴道分泌物 pH值大多数在 4· 0以下，临床症状与真菌性阴道炎类似，为外阴瘙痒、灼痛，及尿痛、性交痛等，来月经前症状最重，月经期及经后显著緩解，周期性发作。治疗方法主要为用碳酸氢钠碱性溶液坐盆清洗来中和阴道分泌物的高酸性，以及用抗生素奥格门丁 ( Augment in , Araoxici 11 in+Clavulani c acid )抑制乳酸杆菌。

细菌性阴道病亦是一种内源性感染，但疾病机理与前几个疾病相反，主要是阴道内乳酸杆菌减少、阴道酸度减弱，导致厌氧菌等多种微生物过度生长，引发各种病征，因而又称为 "多微生物综合征" （ Polymicrobial syndrome ) 。其阴道分泌物 pH值通常高于 4. 5，临床症状有瘙痒，白带呈均质状、有腥臭味等，于月经后加重、月经前减轻，治疗该疾病的药物国际上首选对厌氧菌作用强的抗菌药物甲硝唑、氯林可霉素等药物。

综上所述，虽然真菌性阴道炎、细菌性阴道病、乳酸杆菌性阴道病与细胞溶解性阴道病等疾病在病原学、疾病机理、诊断与治疗方法等诸方面各有特征，是不同的疾病，但都与阴道菌群和 2006/000826

阴道酸度有关：或者因乳酸杆菌过度产酸引起乳酸杆菌性阴道病、细胞溶解性阴道病和真菌性阴道炎，或者因阴道乳酸杆菌减少、阴道酸度减弱导致细菌性阴道病，可见阴道菌群和阴道酸度异常在这些阴道疾病的发生发展中起着关键性作用。

但目前的治疗主要针对直接引起病症的病原体，如真菌性阴道炎的治疗选用氟康唑、制霉菌素等抗真菌药物抑制杀灭真菌，细菌性阴道病的治疗选用甲硝唑等抗菌药物直接杀灭厌氧菌，乳酸杆菌性阴道病和细胞溶解性阴道病的治疗选用奥格门丁等抗菌药物抑制乳酸杆菌，等等，还没有涉及如何调节和保持阴道菌群和阴道酸度正常这一本质性问题。直接杀灭病原体的药物和治疗存在诸多弊端，如加剧阴道菌群和阴道酸度异常，致病情复杂化、反复发作，等等。

本发明人曾在中国发明专利 ZL98809508. 4、 ZL98809507. 6、美国发明专利 USP6632796 USP6440949等中公开了以糖为有效成分的促进阴道革兰氏阳性杆菌生长、增强阴道酸度的组合物和其用途，这些发明的組合物和用途很好地解决了有效地促进阴道乳酸杆菌生长这一问题，能有效地增强阴道酸度降低阴道分泌物 pH 值，可治疗阴道乳酸杆菌减少、阴道酸度减弱、细菌性阴道病和阴道菌群失调，但不能用于治疗已经有阴道乳酸杆菌过度产酸和阴道酸度过强的乳酸杆菌性阴道病、细胞溶解性阴道病以及真菌性阴道炎。

发明内容

本发明的目的是提供调节阴道菌群和阴道酸度、从而始终保持阴道分泌物 pH值在 3. 5 ~ 4. 5范围内的组合物，以及使用该组合物来清洁护理阴道，改善白带性状、消除或减轻白带腥臭味、以及消除或减轻阴道外阴疼痛、瘙痒等不适感觉，治疗乳酸杆菌性阴道病、细胞溶解性阴道病、真菌性阴道炎、细菌性阴道病、阴道菌群紊乱、或其它阴道疾病。为了寻求一种调节并保持阴道菌群和阴道酸度正常的組合物，本发明人进行了广泛、深入的研究，对现有技术方案的各种产品、药剂和治疗方法进行研究、实验，均未发现一种既能在乳酸杆菌过度产酸时起抑制作用、又能在乳酸杆菌稀少时起促进作用的产品和方法，也没有发现一种既能在阴道酸度过强时起减弱酸度的作用、又能在阴道酸度减弱时起增强酸度的作用、从而始终维护阴道 pH值在 3. 5 ~ 4. 5范围内的产品和方法。本发明人经反复试验、深入研究后意外地发现，苯甲酸和 /或其钠盐在 pH值较低时（如 pH值 <4. 0 ) 对乳酸杆菌生长、产酸的抑制作用较强，且 pH值越低、抑制作用越强；而在 pH值较高时（如 11值>4. 6 )其对乳酸杆菌生长、产酸的抑制作用较弱，且 pH值越高、抑制作用越弱。

尤其意外的是，当本发明人将苯甲酸和 /或其钠盐与糖配伍制备成新组合物时，发现这种新的组合物具有调节阴道菌群和阴道酸度的性能。当阴道内乳酸杆菌少，革兰氏阴性杆菌、球菌多，以及阴道分泌物 pH值高于正常范围时，苯甲酸和 /或其钠盐对乳酸杆菌的抑制作用减弱，乳酸杆菌在糖的刺激下生长、产酸，使阴道分泌物 pH值降低；而当乳酸杆菌过度产酸、阴道分泌物 pH值低于正常范围时，苯甲酸和 /或其钠盐对乳酸杆菌的抑制作用增强，乳酸杆菌产酸减少、阴道分泌物 pH值升高。所以无论原有阴道菌群与阴道酸度如何，本发明的组合物都能使乳酸杆菌成为阴道中的优势菌，并始终保持阴道分泌物 pH值在 3. 5 ~ 4. 5的范围内。

本发明的组合物和方法解决了如何调节和保持阴道菌群和阴道酸度正常这一本质性问题，具有清洁护理阴道，改善白带性状、消除或减轻白带腥臭味，以及消除或减轻阴道外阴疼痛、性交痛、阴部瘙痒等不适感的作用，既可用于治疗乳酸杆菌性阴道病、细胞溶解性阴道病、真菌性阴道炎，又可用于治疗细菌性阴道病、阴道菌群失调，完全不同于现有治疗理念、治疗模式和治疗方法，是治疗阴道感染性疾病的一条新途径。基于上述发现，通过进一 T N2006/000826

步研究本发明人完成了本发明。

本发明提供了苯甲酸和 /或其钠盐与糖相联合作为活性成分在制备调节阴道菌群和阴道酸度、从而始终保持阴道分泌物 pH 值在 3. 5 ~ 4. 5范围内的阴道用组合物中的用途。

根据本发明的制备用途，其中所述糖为葡萄糖、果糖、甘露糖、或能在体内或体外通过水解产生葡萄糖、果糖、和 /或甘露糖的寡糖或多糖，或上述糖的任意混合物，其中所述寡糖或多糖包括但不限于：蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、棉子糖、麦芽寡糖、异麦芽寡糖、低聚果糖、糊精、淀粉和糖原；优选所述糖为葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、麦芽寡糖、低聚果糖、糊精、淀粉或它们的混合物；更优选为葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖或它们的混合物。

葡萄糖、果糖和甘露糖三者分子结构相近，在稀碱的催化下，葡萄糖通过稀醇化可转化为果糖和甘露糖，甘露糖可转化为葡萄糖和果糖，果糖可转化为葡萄糖和甘露糖。阴道中的乳酸杆菌发酵单糖如葡萄糖、果糖产生酸，可经同型发酵途径或经异型发酵途径产生乳酸，或经双歧途径产生乙酸和乳酸。寡糖和淀粉、糖原等大分子多糖，被水解后可产生葡萄糖、果糖等单糖，再经发酵产酸。阴道酸度弱时，乳酸杆菌在糖的刺激下生长、产酸，使阴道恢复正常酸性环境，革兰氏阴性菌的生长受到抑制，乳酸杆菌成为优势菌，因而阴道菌群和阴道酸度都恢复正常。如果阴道酸度再继续增强，乳酸杆菌则将受到苯甲酸和 /或其钠盐的抑制作用，产酸减少。在糖与苯甲酸和 /或其钠盐的交替作用下，阴道酸度得以稳定在 3. 5 ~ 4. 5的范围内。

根据本发明的制备用途，可以单独用苯甲酸、或单独用其钠盐即苯甲酸钠、或按任意比例采用苯甲酸和苯甲酸钠的混合物。若使用苯甲酸，则应按照 1. 0克苯曱酸相当于 1. 18克苯甲酸钠的比例，将苯甲酸的量换算成为苯甲酸钠的量，再以此来计算组合 6 000826

物中苯甲酸钠的总含量。

本发明的制备用途可用于制备多种剂型的用于阴道的组合物，例如清洁护理品、除臭味剂、化妆品、消毒剂和药物（非处方药或处方药），包括但不限于如下的水溶性胶体剂、溶液剂、气雾剂、霜剂、软骨剂、胶嚢剂、微嚢剂、栓剂、片剂。优选水溶性胶体剂、胶嚢剂、片剂。制备工艺、方法和辅料的选择，都是本领域普通技术人员可以根据本发明的公开内容结合其背景知

• 可以想见的。

例如，在制备阴道用水溶性胶体组合物时，可按本领域技术人员已知的方法例如下述工艺流程制备：按比例定量取苯甲酸和 / 或其钠盐、糖、水溶性粘性胶体基质（例如黄原胶），混勾，定量加蒸镏水，搅拌使苯甲酸钠、糖溶解，水溶性粘性胶体基质溶胀呈均匀粘性胶体。若不用苯甲酸钠而使用苯甲酸，则应先用适量乙醇溶解，再添加到呈胶体的組合物中；用可药用的酸和 /或碱调组合物 pH值至 3. 5 ~ 7. 5的范围、特别是 4. 5 ~ 6. 5的范围；再灭菌处理，灭菌可选择如下工艺：辐射灭菌，或采用 110 ~ 115°C、 15 - 20 分钟的高温灭菌，或采用间歇灭菌（如先 70 ~ 80°C、 30 分钟处理，然后置 36°C、 5 ~ 10小时，再 70 ~ 80°C、 30分钟处理，再置 36°C、 5 ~ 10小时，最后再 70 ~ 80°C、 30分钟处理），或将苯甲酸和 /或其钠盐、糖組分单独配制成溶液后滤过除菌，再添加到经灭菌的水溶性胶状基质中。

如制备阴道片时，可按本领域技术人员已知的方法，将定量的苯甲酸和 /或其钠盐与糖混合均匀后直接压片，即得片剂；亦可加入辅料成分，如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂，混合均匀，压片。

制备阴道栓剂时，可按本领域技术人员已知的方法例如下述工艺流程制备：定量取苯甲酸和 /或其钠盐、糖与吐温 80，混合研匀，加热至 50°C左右，另将混合脂肪酸甘油酯（亦称固体脂肪 Sol id Fat ) 加热至 60^DC熔化，然后将苯甲酸和 /或其钠盐、糖与吐温 80的混合液加入熔化的基质中，边加入边搅拌，待混匀后，于 40°C左右（即凝固前）倾入模具中，稍冷后刮模，冷却，脱模，即得阴道栓。栓剂的基质除了混合脂肪酸甘油酯，亦可选用硬脂酸丙二醇酯、甘油明胶、吐温- 61 等。大量生产可采用自动化、机械化装置。

根据本发明的制备用途，其中制备水溶性胶体剂时糖的总含量应为 0. 1 ~ 20. 0% (w/v)，优选的总含量为 0. 5 ~ 12. 0% (w/v)；以苯甲酸钠计的苯甲酸和 /或其钠盐的总含量应为 0. 01 ~ 5. 0 (w/v) , 优选的含量为 0. 1 - 1. 0% (w/v) , 特别优选的含量为 0. 2 ~ 0. 5% (w/v) ₀

根据本发明的制备用途，其中制备水溶性胶体剂时还需选用非流动性、粘性、水溶性胶体基质，该基质使苯甲酸和 /或其钠盐、以及糖与阴道粘膜均勾接触并停留较长时间，从而发挥调节菌群和酸度等作用。该水溶性粘性胶体基质的选择和使用方法，在本领域普通技术人员的知识范围之内，根据本发明的制备用途，该基质包括但不限于黄原胶、多聚卡波菲（Polycarbophi l ) 。

根据本发明的制备用途制备的水溶性胶体剂，其 pH值应调至 3. 5 ~ 7. 5的范围，特别是 4. 5 ~ 6. 5的范围。调节本发明中所述組合物 pH值的酸或碱的种类和浓度的选择，在本领域普通技术人员的知识范围以内。

根据本发明制备用途制备的含苯甲酸和 /或其钠盐、糖的水溶性胶体剂应采用无菌、密封包装，优选单次剂量的无菌、密封包装。可采用本领域技术人员熟悉的无菌工艺技术，将经过灭菌或无菌化处理的组合物分装、密封于无菌包装中，或将制备好的组合物分装、密封好后进行灭菌处理，或将制备好的组合物分装于一次性阴道给药器中，用外包装袋密封后进行辐射灭菌，等等。

根据本发明的制备用途，还可选择性地使用一种或多种对细 T/CN2006/000826 菌和 /或真菌有效的抑菌剂和 /或杀菌剂于所述的制备用途。选择对真菌、革兰氏阴性厌氧菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阳性球菌等作用强，对革兰氏阳性杆菌作用弱的抑菌剂和 /或杀菌剂，能在赋予组合物的抗微生物活性的同时，不削弱本发明制备用途的组合物促进革兰氏阳性杆菌生长和产酸的作用。这类抑菌剂和 /或杀菌剂包括但不限于下列物质：山梨酸（己二烯酸）及其盐、维生素、维生素 κ₃、维生素 κ₄、丙酸及其盐、乙酸、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸酯类、过氧化氢、氟康唑、曲康唑、布康唑、咪康唑、克霉唑、制霉菌素、甲硝唑、林可霉素、阿莫西林、各种防御素和抗菌肽；其中优选所述抑菌剂和 /或杀菌剂为甲硝唑、氟康唑、克霉唑。上述各种抑菌剂和 /或杀菌剂在本发明制备用途中的选择和使用方法，在本领域普通专业人员的知识范围以内。

根据本发明优选的实施方案，还可选择性地使用乳酸杆菌活菌体用于制备同时含苯甲酸和 /或其钠盐、糖、乳酸杆菌活菌体的胶嚢剂、微嚢剂、片剂等，其中的乳酸杆菌活菌体用于直接补充患者阴道缺少的乳酸杆菌或用于替代患者阴道内原有的乳酸杆菌，糖用于促进该乳酸杆菌在阴道内生长、产酸，苯曱酸和 /或其钠盐则可防止该乳酸杆菌的过度产酸。因而根据本发明制备用途的含苯甲酸和 /或其钠盐、糖、乳酸杆菌活菌的组合物不但特别适合用于治疗阴道乳酸杆菌稀少、阴道酸度减弱、细菌性阴道病和阴道菌群失调，也可用于治疗阴道酸度异常增强、细胞溶解性阴道病、乳酸杆菌性阴道病和真菌性阴道炎。乳酸杆菌活菌体的制备和在本发明的制备用途中的使用方法，在本领域普通专业人员的知识范围以内。

根据本发明的制备用途，还可选择性地使用雌激素类药物于所述的制备用途，用于制备同时含苯甲酸和 /或其钠盐、糖、雌激素类药物的组合物。其中所述雌激素类药物包括但不限于己烯雌酚、雌二醇、雌三醇。雌激素类药物可促进阴道黏膜血管新生、阴道黏膜上皮角化和阴道上皮损伤愈合，因而可进一步增强本发明的制备用途中的组合物的疗效。上述各种雌激素类药物在本发明制备用途中的选择和使用方法，在本领域普通专业人员的知识范围以内。

本发明还特别提供一种用于阴道的组合物，所述组合物可以为清洁护理品、除异味剂、化妆品、消毒剂组合物或药物组合物，其特征在于：（1 )含有苯甲酸和 /或其钠盐、以及糖作为活性成分；（2 )含有一种或多种适用于人体阴道的非活性辅料成分。其中所述糖为葡萄糖、果糖、甘露糖、或能通过水解产生葡萄糖、果糖、和 /或甘露糖的寡糖或多糖，或上述糖的任意混合物，其中所述寡糖或多糖包括但不限于：蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、棉子糖、麦芽寡糖、异麦芽寡糖、低聚果糖、糊精、淀粉和糖原；优选所述糖为葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、麦芽寡糖、低聚果糖、糊精、淀粉或它们的混合物；更优选为葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖或它们的混合物。

根据本发明的阴道用组合物可以是清洁护理品、除异味剂、化妆品、消毒剂或药物（非处方药或处方药），其剂型包括但不限于下列剂型：水溶性胶体剂、溶液剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、胶嚢剂、微嚢剂、栓剂或片剂，优选为水溶性胶体剂、胶嚢剂或片剂。

根据本发明的组合物优选为阴道用水溶性胶体组合物，其特征在于：（1 ) 其中活性成分苯甲酸和 /或其钠盐总含量以苯甲酸钠计为 0. 01 ~ 5. 0 % (w/v)，优选为 0. 1 ~ 1. 0 % (w/v) , 特别优选为 0. 2 ~ 0. 5% (w/v)； ( 2 )其中所述糖在水溶性胶体组合物中的总含量为 0. 1 ~ 20% (w/v)，优选为 0. 5 ~ 12% (w/v) ; ( 3 ) 其中所述非活性辅料成分为非流动性、粘性、水溶性胶体基质；其中所述胶体基质优选为黄原胶、多聚卡波菲；（ 4 )可选择性地含有一种或多种抑菌剂和 /或杀菌剂；当所述抑菌剂和 /或杀菌剂为甲硝唑时，甲硝唑的浓度为 0. 0001 ~ 0. 1% (w/v)，优选浓度为 0. 001 ~ 0. 01% (w/v) ; ( 5 )还可选择性地含有一种或多种雌激素类物质； ( 6 )采用无菌密封包装，优选单次剂量的无菌、密封包装；不含任何活的细菌、霉菌及其它微生物。本发明还特别涉及一种调节阴道菌群和阴道酸度、从而始终保持阴道分泌物 PH值在 3· 5 ~ 4. 5 范围内的方法，其中包括于有此需要的妇女阴道内给予有效量的根据本发明的制备用途制备的阴道用组合物。根据本发明的方法，其中所述组合物的使用方法是施用于有此需要的女性阴道内，使以苯甲酸钠的苯甲酸和 /或其钠盐的每日总用量为 0. 1 ~ 750 毫克，优选 1 ~ 150亳克，特别优选的每日总用量为 2. 5 ~ 75亳克；糖的每日总用量为 1 ~ 3000亳克，优选 5 ~ 1800亳克，更优选优选 50 ~ 180亳克，可将每日总用量分为 1 ~ 3次给予。

本发明的方法很好地解决了如何恢复和保持阴道菌群与阴道酸度正常这一难题，可用于阴道清洁护理，改善白带性状、消除或减轻白带腥臭味，以及消除或减轻阴道外阴瘙痒、疼痛等不适感觉；还可用以治疗乳酸杆菌性阴道病、细胞溶解性阴道病、或真菌性阴道炎，或用以治疗细菌性阴道病、或阴道菌群失调。

采用本发明的治疗方法治疗前述几种阴道疾病，可使患者的临床症状迅速緩解、阴道酸度恢复并维持正常，因而是阴道感染性疾病治疗领域的突破。具体实施方式

组合物实施例

实施例 1

按如下方法制备组合物：将苯甲酸钠 0. 7克、蔗糖 9. 0克与黄原胶 2. 5克混勾，加入蒸馏水 100毫升，搅拌、混勾，使苯甲酸钠与蔗糖溶解，黄原胶溶胀呈均勾粘性胶体；调 pH值至 6. 0; 112. 6°C、 20分钟灭菌，即得本发明的水溶性胶体组合物。

实施例按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：蔗糖 9. 0克，苯甲酸钠 0. 4克，黄原胶 2. 5克，蒸馏水 100亳升， pH 7. 0。灭菌，单次剂量密封包装，每支 4. 0克。

实施例 3

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：蔗糖 12. 0克，苯甲酸钠 0. 35克，黄原胶 2. 5克，蒸馏水 100亳升， pH 6. 5。

实施例 4

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：蔗糖 9. 0克，苯曱酸钠 0. 5克，黄原胶 3. 5克，蒸馏水 10G亳升， pH6. 5

实施例 5

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：蔗糖 9. 0克，苯甲酸钠 0. 25克，黄原胶 2. 5克，蒸馏水 100亳升， pH6. 5。

实施例 6

按下述配比称取原料，蔗糖 45. 0克，低聚果糖 441克，苯甲酸钠 3. 5克，嗜酸乳杆菌菌粉 10克（含低聚果糖与活菌 5 X 10¹⁰ CFU ) ；将以上成分充分混合均勾，分装胶嚢 1000粒，每粒胶嚢含蔗糖 45亳克、低聚果糖 451亳克、苯甲酸钠 3. 5亳克、嗜酸乳杆菌 5 X 10⁷ CFUo

实施例 7

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：蔗糖 9. 0克，苯甲酸钠 0. 5克，雌三醇 0. 1克，黄原胶 3. 0克，水 87. 4克， pH 5. 5。

实施例 8

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：果糖 0. 1克，苯甲酸钠 1. 5克，黄原胶 3. 0克，蒸馏水 100毫升， H 5.0。

实施例 9

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：甘露糖 5.0克，苯甲酸钠 0.5克，黄原胶 3.5克，蒸馏水 100毫升， H 6.5。

实施例 10

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：葡萄糖 2.0克，苯甲酸钠 0.7克，黄原胶 1.5克，蒸馏水 94.8 克， H 6.5。

实施例 11

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：麦芽糖 1.5克，苯甲酸钠 0.3克，黄原胶 3.5克，蒸馏水 100毫升， pH 7.2。

实施例 12

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：蔗糖 8.0克，苯甲酸 0.5克，黄原胶 3.5克，蒸馏水 88克， pH 7.2。实施例 13

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：乳糖 9.0克，苯甲酸钠 0.2克，氟康唑 0.2克，黄原胶 3.0克，蒸馏水 87克， pH 6.5。

实施例 14

按下述配比称取原料：淀粉 20.0克，苯甲酸钠 0.2克，甲硝唑 0.005克，黄原胶 1.5克，蒸馏水 100亳升。

先将淀粉、苯甲酸钠、黄原胶混合均匀，加蒸镏水 90毫升，搅拌，加热并搅拌至沸腾，灭菌；加入无菌曱硝唑液 10毫升（含曱硝唑 0.005克），调 pH 7.0并混合均匀。

实施例 15

按下述配比称取原料：葡萄糖 5克、乳糖 30克，低聚果糖 63克，苯甲酸钠 1.0克，甲硝唑 0.01克，克霉唑 0.01克，硬脂酸鎂 1克，混合均匀，压片，每片 0.5克；每片含葡萄糖 25亳克，乳糖 150亳克，低聚果糖 315亳克，苯曱酸钠 5毫克，甲硝唑 0.05 亳克，克霉唑 0.05亳克，硬脂酸镁 5亳克。

实施例 16

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：乳糖 10克，苯甲酸 0.05克，多聚卡波菲（Polycarbophil ) 2.0 克，蒸馏水 100亳升， pH 4.0

实施例 17

按下述配比称取原料，基本按实施例 1的方法制备了组合物：苯甲酸 0.15克，葡萄糖 3.0克，蔗糖 9.0克，氟康唑 0.15克，黄原胶 2.5克，蒸馏水 100克， pH 6.4。

实施例 18

按下述配比和方法制备水溶液组合物：称取麦芽糖 12 克，苯甲酸钠 0.4克，加入蒸馏水 100 亳升中，搅拌；溶解，调 pH 值 7.0，灭菌，即得水溶液组合物。

以下参照下列实验实施例说明本发明的制备用途和方法的有益效果。

实验实施例 1:

1、实验目的：

观察本发明的组合物对恒河猴阴道分泌物 pH 值和阴道菌群的影响。

2、试验方法:

( 1 )准备三种凝胶剂：选用苯甲酸钠、蔗糖、黄原胶，按照前述制备方法，准备下述組合物，

a. 实施例 1所制备的凝胶制剂：含苯甲酸钠 0.7克，蔗糖 9.0 克，黄原胶 2.5克，蒸馏水 10Qml，调 pH6.0

b.蔗糖 9.0克，黄原胶 2.5克，蒸馏水 100ml, 调 pH6.0; c.苯甲酸钠 0.7克，黄原胶 2· 5克，蒸馏水 100ml，调 ρΗ6.0。上述三种凝胶剂经 112.6。 (、 20分钟灭菌处理备用，其中 a 为本发明的凝胶剂， b和 c为对照凝胶剂。

(2) 动物：按如下标准选择实验用雌性恒河猴，

a. 阴道分泌物 pH>4.6;

b. 阴道拭子涂片革兰氏染色镜检， Nugent评分 >7;

选择符合上述标准、体重为 4 - 8公斤的雌性恒河猴 12只，分为三组、每組 4只。

( 3)试验步驟：三组猴分别阴道给药前述 a、 b、 c三种凝胶，每次 0· 5ml, 每天给药 2次，连续给药 7天。于疗程笫 5天及停药笫 3天取阴道拭子，测阴道分泌物 pH值和涂片、革兰氏染色，镜检观察菌群并按照阴道菌群的 Nugent评分法，进行 Nugent评分。阴道分泌物的 pH值以精密 pH试纸测定。

3、实验结果：见表 1、 2。

( 1) 用药前 12例恒河猴的阴道分泌物 pH值均 >4.6, 阴道菌群 Nugent评分均 >7分。

(2) 用药对恒河猴阴道分泌物 pH值的影响：

第一组（a凝胶）： 4只恒河猴阴道分泌物 pH值于疗程笫 5 天降至 3.8、 3.8-4.1, 显著低于用药前；停药第 3天， 4例恒河猴中的 3例其阴道分泌物 pH值低于 4.6， 1例为 5.4。

第二组（b凝胶）： 4只恒河猴阴道分泌物 pH值于疗程笫 5 天降至 3.8以下、 3.8及 3.8 ~ 4.1，下降幅度略大于笫一組；停药第 3天， 4例恒河猴的阴道分泌物 pH值均低于 4.6。

第三组（c凝胶）： 4只恒河猴用药后其阴道分泌物 pH值无显著变化，仍为 4.8~5.4。表 1. 不同凝胶剂对阴道病猕猴阴道分泌物 pH值的影响组别采样时间

给药前疗程第 5天停药第 3天

第一组 >5.4 3.8 4.1-4.4

a凝股 5.4 3.8 4.1-4.4

>5.4 3.8 ~ 4.1 5.4

>5.4 3.8-4.1 3.8 第二组 >5.4 3.8 4.1

b凝胶 5.4 3.8-4.1 4.1 ~ 4.4

>5.4 <3.8* 3.8*

5.4 <3.8 4.4 第三组 5.4 4.8 5.4

c凝胶 5.4 5.4 5.4

>5.4 5.4 >5.4

5.4 5.4 >5.4

*: 阴道拭子涂片染色镜检见真菌孢子和菌丝。

( 3) 用药对恒河猴阴道菌群 Nugent评分的影响：

第一组（a凝胶）： 4例恒河猴的阴道菌群 Nugent评分于疗程第 5天降至 2 ~ 3分，显著低于用药前；停药第 3天为 3~ 5分，仍低于用药前。

笫二组（b凝胶）： 4例恒河猴阴道菌群 Nugent评分于疗程第 5天降至 2~ 3分，显著低于用药前；停药第 3天为 3~ 5分，仍低于用药前。其中一例恒河猴两次检查阴道分泌物均见真菌孢子和菌丝。

笫三组（c凝胶）： 4例恒河猴的阴道菌群 Nugent评分于用药后无显著变化，仍为 6 ~ 10分。表 2. 不同凝胶剂对恒河猴阴道菌群的影响

~~ 采样时间 ~~

给药前给药第 5天停药第 3天

笫一組 8 2 4

a凝胶 7 3 3

8 2 5

9 3 3 第二组 8 3 3

b凝胶 8 3 4

7 2** 3*

8 2 5 第三组 9 10 10

c凝胶 7 8 7

7 9 9

8 6 7

*Nugent 评分： 0 ~ 3 分: 正常阴道菌群，以粗大革兰氏阳性杆菌为主； >7 分：细菌性阴道病菌群，以革兰氏阴性或染色不定之小杆菌、弯杆菌、或阴性球菌等为主； 4 ~ 6 分：中间型菌群，阳性杆菌显著减少，阴性或染色不定之小杆菌、弯杆菌等显著增多。

* * : 阴道拭子涂片染色镜检见真菌孢子和菌丝。

4、结论：

恒河猴的阴道菌群类似细菌性阴道病患者的阴道菌群，粗大革兰氏阳性杆菌少，以多种革兰氏阴性杆菌等为主，且阴道分泌物 pH值亦高于 4. 6，类似于细菌性阴道病人的阴道 pH值。

本试验结果显示：实施例 1 制备的含 "苯甲酸钠 +蔗糖" 的 a 凝胶剂使恒河猴阴道菌群的 Nugent评分由 7 ~ 8分降至 2 ~ 3分，显示 "苯曱酸钠 +蔗糖" 组合物有效地促进了阴道乳酸杆菌生长，并使以革兰氏阴性杆菌为优势菌的阴道菌群转变为以粗大革兰氏阳性杆菌为优势菌的阴道菌群；产酸增加、阴道酸度增强，恒河猴阴道分泌物 pH值由用药前的 5. 4或以上，下降至 3. 8、 3. 8 - 4. 1₀ 单纯含蔗糖的 b凝胶使恒河猴阴道 pH值由 5. 4 或以上降至 3. 8 , 3. 8 - 4. 1 , 和 3. 8以下；阴道菌群 Nugent评分亦由 7 ~ 8分降至 2 ~ 3分，其中有一只恒河猴阴道分泌物中出现真菌，提示单纯含蔗糖的组合物可能致阴道酸度过强，并继发了真菌过度生长。

综上所述， "苯曱酸钠 +蔗糖" 組合物和单纯含蔗糖的组合物均具有增强阴道酸度、促进阴道乳酸杆菌生长的作用。二者的区别在于含 "苯甲酸钠 +蔗糖，，的 a凝胶使用后阴道分泌物 pH值降至 3. 8 , 没有继发真菌生长；而单纯含蔗糖的 b凝胶使用后阴道分泌物 pH 值降低至 3. 8以下，继发真了菌生长。显示以苯甲酸钠和蔗糖为活性成分的組合物，较单纯以蔗糖为活性成分的组合物，更适合用于有此需要的妇女。而单独含苯甲酸钠的组合物没有显示有促进阴道乳酸杆菌生长和降低恒河猴阴道分泌物 pH值的作用。

实验实施例 2: 本发明的组合物对妇女阴道菌群和酸度的影响

1、材料与方法

( 1 ) 准备组合物：实施例 2所制备的凝胶 -A

( 2 )入组病人：共 12例， 26 ~ 49岁，每例均符合如下入组标准：

a. 白带呈稀薄均质状、灰白色，有腥臭味或 Whiff试验阳性； b. 外阴瘙痒或疼痛；

c 阴道分泌物涂片、革兰氏染色，显微镜检查：粗大革兰氏阳性杆菌数量少，革兰氏阴性杆菌数量多或球菌数量多；线索细胞 > 20%;

d. 阴道分泌物 pH值〉 4. 5。

2、治疗和随访

阴道内给药，给予凝胶 -A 4. 0克，一天两次，连续 5天。治疗期间病人每日到门诊复诊，医生检查病人，做各种试验，记录症状和副作用，等等，给病人用药一次。病人另带一支药回家，睡前用。疗程结束后随访三次。

入组的病人在治疗和随访期间不得做阴道沖洗，不得用任何抗菌药物。不同房。如果病人做了阴道沖洗或使用了抗菌药物，该例病人将排除出试验。有一名病人没能完成试验。

3、结果：

如表 3所示，凝胶- A对妇女阴道菌群和阴道酸度有显著影响，使其保持在正常范围内。表 3. 凝胶 -A对妇女阴道菌群和阴道酸度的影响外阴瘙痒或疼痛白带性状和臭状阴道分泌物 pH值线索细胞 Nugent评分病例 1 ++ - - + - - 5. 4 4. 1 4. 1 + - - 8 5 3 病例 2 ++ - ― + - 一 5. 1 4. 4 4, 4 + ― - 8 3 3 病例 3 ++ - ― + - - 5. 4 4. 4 4. 1 + ― - 9 5 1 病例 4 ++ - ― + - - 4. 6 4. 4 4. 1 + - - 8 4 4 病例 5 ++ ++ ― + + - 4. 6 3. 8 4. 1 + - - 8 3 1 病例 6 ++ + ― + + - 4. 6 4. 4 4. 4 + ― - 7 2 2 病例 7 ++ + ― + - - 4. 6 4. 1 4. 1 + ― - 7 1 1 病例 8 ++ + - + - - 4. 6 4. 1 4. 1 + - - 7 1 1 病例 9 ++ - ― + ― - 5. 4 3. 8 3. 8 + ― - 7 0 0 病例： 10 ++ - ― + - - 5. 4 4. 4 4. 1 + ― - 9 4 3 病例 11 + - - + 一 - 5. 4 4. 1 3. 8 + ― - 8 5 2 病例 12 + - ― + - - 5, 1 4. 1 3. 8 + ― - 9 5 0 注一、观察时点： V。：用凝胶制剂 A前； V,: 用凝胶制剂 A三天； V_s: 用凝胶制剂 A五天；

注二、不适感： + + : 有显箸外阴瘙瘁或疼痛； + : 有轻微外阴瘙痒或疼痛； -：无外阴瘙痒或疼痛：注三、白带性状： + : 白带呈稀薄均质状，有腥臭味或 Whiff 试验阳性； - : 白带粘稠，白色浑浊或蛋清样，无腥臭味、 Whiff 试验阴性；

注四、 Nugent评分，即阴道分泌物涂片、革兰氏染色、显微镜下观察细菌种类和数量、评分： 0 ~ 3分，以粗大革兰氏阳性杆菌为优势菌，为阴道正常菌群； 4 - 6 分，粗大革兰氏阳性杆菌数量减少，球菌、阴性杆菌数量增多，为菌群异常； 7 - 9分，粗大革兰氏阳性杆菌数量极少或消失，以革兰氏阴性杆菌、球菌为优势菌

( 1 )用药治疗 3天： 12例妇女中的 2例所有指标均恢复正常，白带粘稠，无腥臭味， "Whiff 试验" 阴性，外阴瘙痒、疼痛等不适感觉消失，且阴道菌群转变为以粗大革兰氏阳性杆菌为主，线索细

-18- 更正页（细则第 91条) 胞阴性，阴道分泌物 pH值保持在 3. ⁸ ~ 4. ⁴范围内，均 <4· ⁵。

( 2 )用药治疗 5天： 12例妇女中的 11例所有指标恢复正常，白带粘稠，腥臭味消失， "Whiff试验" 阴性，外阴瘙痒、疼痛等不适感觉消失，且阴道菌群转变为以粗大革兰氏阳性杆菌为主，线索细胞阴性，阴道分泌物 pH值保持在 3. 8 ~ 4. 4范围内，均 <4. 5。

4、结论

本实施例的观察对象，全部为阴道菌群异常和阴道酸度减弱、阴道分泌物 pH值升高的妇女，其白带较稀薄、有腥臭味以及外阴瘙痒、疼痛等不适感，阴道菌群检查革兰氏阴性杆菌及球菌数量大而粗大革兰氏阳性杆菌少或消失，已达到细菌性阴道病的诊断标准。

本实施例的治疗结果显示：阴道内给予 4. 0克实施例 2所制备的凝胶，每日两次连续五天，可使大多数（11八 2 )妇女阴道内的菌群由以革兰氏阴性杆菌或球菌为主，转变以粗大革兰氏阳性杆菌为主；使妇女阴道分泌物 pH值由 4. 5以上，下降至 3. 5 ~ 4. 5的范围内；且这些妇女的白带性状改善，腥臭味消失，外阴瘙痒、疼痛等不适感觉显著减轻或消失。实验实施例 3

女， 36岁，无外阴瘙痒、灼痛或其它不适，白带无腥臭味，月经正常，既往无泌尿生殖道感染史。取阴道拭子测阴道分泌物 pH值为 4. 1，分泌物涂片、革兰氏染色、镜检观察，见菌体粗长的革兰氏阳性杆菌，其它形态的细菌少，阴道黏膜上皮细胞形态完整，白细胞偶见，显示该名妇女的阴道菌群与阴道酸度均正常。阴道给予实施例 3所制备的凝胶，每次 4克、每日一次，连续三天，该妇女未诉任何不适或不良反应，再采阴道拭子测阴道分泌物 pH值，仍为 4. 1 , 涂片染色镜检观察菌群，仍为粗大革兰氏阳性杆菌，但菌体较短，其它形态的细菌仍很少，白细胞仍偶见。本实施例显示本发明的组合物对妇女阴道的正常菌群和正常酸度无显著影响。

实验实施例 4 26 女， 29岁，反复阴部瘙痒、白带多伴腥臭味一年，以月经后为重，曾用多种抗菌药物、洗液等治疗，用药时不适感緩解、停药后复发。经本发明人取阴道拭子检查，测分泌物 pH 值 4. 8 , 涂片革兰氏染色后显微镜检查，见阴道黏膜上皮细胞形态结构完整，阴道菌群为大量染色不定的小杆菌及革兰氏阳性球菌等，粗大革兰氏阳性杆菌极少见，未见酵母样真菌孢子。诊断为 "细菌性阴道病" ，先给予含 "蔗糖 9. 0克、黄原胶 3. 5克、蒸馏水 100亳升，，的組合物，阴道局部用药每次 5克、每日两次，连续 3天，病人白带显著减少且腥臭味消失，但仍有外阴瘙痒，再取阴道拭子复查，测阴道分泌物 pH值 3. 5，阴道菌群以粗大革兰氏阳性杆菌为主，染色不定的小杆菌和革兰氏阳性球菌很少。遂改用实施例 4所制备的凝胶，阴道局部用药每次 5克、每日 2次，连续 2 天，病人阴部瘙痒症状亦消失，再查阴道拭子，测阴道分泌物 pH 值为 3. 8，阴道菌群仍以粗大革兰氏阳性杆菌为主。本实施例显示单纯以蔗糖为活性成分的组合物可促进革兰氏阳性杆菌生长、使阴道分泌物 pH值降至 3. 5; 而以苯甲酸钠和蔗糖为活性成分的本发明的组合物亦促进阴道粗大革兰氏阳性杆菌生长，使阴道分泌物 pH值降至 3. 8，消除妇女白带的腥臭味和外阴部瘙痒，既可治疗阴道酸度减弱、阴道革兰氏阳性杆菌减少、细菌性阴道病，又不会导致阴道酸度过强的不良反应。

实驗实施例 5

女， 39岁，反复阴部瘙痒、性交痛 3月，伴白带异味。经本发明人检测，其阴道分泌物 pH值为 5. 4 , 分泌物涂片、革兰氏染色、镜检，见大量革兰氏阴性杆菌、球菌、及阳性球菌，未见粗大革兰氏阳性杆菌，白细胞少见。诊断为 "阴道菌群失调" 、 "细菌性阴道病" ，给予实施例 5所制备的凝胶，阴道局部用每次 4 克、每日 2次，连续 5天，病人阴部瘙痒和白带臭味消失，再查阴道分泌物 pH值为 3. 5，阴道细菌以粗大革兰氏阳性杆菌为主，其它细菌极少。显示本发明的组合物可消除妇女阴部瘙痒和白带异味，促进阴道革兰氏阳性杆菌生长、增强阴道酸度，对阴道菌群失调和细菌性阴道病有治疗作用。

实验实施例 6

女， 41岁，反复外阴瘙痒、性交痛、白带增多伴腥臭味半年多。经本发明人取阴道拭子检查，测分泌物 pH值高于 5, 4，分泌物涂片革兰氏染色、显微镜检查，见阴道黏膜上皮细胞形态结构完整，偶见白细胞，阴道菌群为大量多种形态的革兰氏阴性小杆菌，粗大革兰氏阳性杆菌少见，诊断为 "细菌性阴道病" ，给予实施例 6制备所的胶嚢，阴道局部用药每次一粒、每日 1次，连续 5 日，该妇女白带显著减少且臭味消失，外阴瘙痒和性交痛消失，再取阴道拭子复查，分泌物 pH值为 4. 1 , 阴道菌群以粗大革、兰氏阳性杆菌为主，革兰氏阴性小杆菌显著减少。显示以苯甲酸钠、蔗糖、低聚果糖和乳杆菌为活性成分的本发明的組合物可调节阴道菌群和阴道酸度，消除妇女外阴瘙痒、性交痛和白带臭味，可治疗阴道酸度减弱和细菌性阴道病。

实验实施例 7

患者，女， 54岁，白带增多伴外阴瘙痒、灼痛二年多，白带多呈水样，偶为黄绿色，有时出现尿频、尿痛。经本发明人取阴道拭子检查，测分泌物 pH值，高于 5. 4 , 分泌物涂片革兰氏染色，显微镜检查，查见较多黏膜上皮低层细胞，细菌较少，查见少数革兰氏阳性球菌，未见真菌孢子、滴虫等，诊断为 "阴道酸度减弱" 、 "阴道乳酸杆菌减少" 和 "老年性阴道炎" ，给予实施例 7所制备的凝胶，阴道局部用药每次 5克、每日一次，连续七天，病人白带显著减少，外阴瘙痒和灼痛等显箸緩解，再取阴道拭子复查，分泌物 pH 值为 4. 1 , 阴道菌群为较多粗大革兰氏阳性杆菌，阴道黏膜上皮细胞中低层细胞减少、表层细胞增多，显示以苯甲酸钠、蔗糖和雌三醇为活性成分的本发明的制备用途和治疗方法的组合物可消除或減轻妇女的外阴瘙痒和灼痛、改善白带性状，增强阴道酸度、恢复阴道乳酸杆菌，使老年性阴道炎患者的症状和病情得到有效控制。

实验实施例 8

女， 35岁，外阴瘙痒、灼痛五月，以月经前为著。测阴道分泌物 pH值低于 3. 5，分泌物涂片、革兰氏染色、镜检，见粗大革兰氏阳性杆菌，未见酵母样真菌孢子和菌丝，阴道黏膜上皮细胞形态不完整，有碎裂，可见棵核，诊断为 "阴道酸度过强"和 "细胞溶解性阴道病" ，给予实施例 8所制备的凝胶，阴道局部用药每次 4克、每日 2次，连续 5天，该妇女外阴瘙痒与灼痛消失，再取阴道拭子复查，测分泌物 pH值为 4. 4，阴道菌群仍为粗大革兰氏阳性杆菌，阴道黏膜上皮细胞形态完整，未见碎裂、棵核。

实验实施例 9

女， 35岁。反复阴部瘙痒、灼痛伴白带增多一年，多次在医院诊断为真菌性阴道炎，用抗真菌药物达克宁栓等治疗可緩解症状，但常于停药后复发。经本发明人检测，其阴道分泌物 pH值为 3. 5，涂片革兰氏染色后显微镜检查，见阴道菌群为粗大革兰氏阳性杆菌，菌体长，未见酵母样真菌孢子和菌丝，偶见上皮细胞碎片，诊断为 "阴道酸度过强" 、 "乳酸杆菌性阴道病" ，给予实施例 9所制备的凝胶，阴道局部用药每次 3克、每日 1次，连续 5 天，该妇女阴部瘙痒和灼痛消失，白带显著减少，再取阴道拭子复查，测分泌物 pH值为 4. 1，阴道菌群仍为粗大革兰氏阳性杆菌，但菌体短，未见酵母样真菌孢子。结果显示：以苯曱酸钠和甘露糖为活性成分的本发明的组合物可消除妇女阴部瘙痒、灼痛等不适，调节并保持阴道酸度正常，对阴道酸度过强和乳酸杆菌性阴道病有治疗效果。

实验实施例 10

患者，女， 31岁，白带增多伴外阴瘙痒一年，多次诊断为 "真菌性阴道炎" 并用抗真菌药物制霉菌素泡腾片、达克宁栓等治疗，用药时症状可緩解，但停药后常复发。经本发明人检测阴道分泌物 pH值，为 3. 8，涂片革兰氏染色后显微镜检查，阴道菌群为菌体粗、长的革兰氏阳性杆菌，未见其它形态的细菌，亦未见酵母样真菌。诊断为 "乳酸杆菌性阴道病" ，给予实施例 1 0所制备的凝胶，阴道局部用药每次 5克、每日两次，连续 3天，白带减少、阴部不适症状消失，再取阴道拭子复查，测分泌物 pH值，约为 3. 8 ~ 4. 1，阴道菌群仍为粗大革兰氏阳性杆菌，但显著变短，未见形态结构不完整之上皮细胞和棵核。结果显示：以苯甲酸钠和葡萄糖为活性成分的本发明的组合物，能消除妇女白带增多与外阴瘙痒等不适，可治疗阴道乳酸杆菌过度生长和乳酸杆菌性阴道病。

实验实施例 11

女， 33岁，反复阴部瘙痒、白带增多 3月，用抗真菌药物治疗效果欠佳。测阴道分泌物 pH值为 3. 0 , 涂片革兰氏染色后显微镜检查，见形态结构不完整之碎裂阴道黏膜上皮细胞，查见散在上皮细胞棵核；阴道菌群为粗大革兰氏阳性杆菌，未见酵母样真菌孢子。诊断为 "阴道酸度过强" 和 "细胞溶解性阴道病" ，给予实施例 11所制备的凝胶，阴道局部用药每次 5克、每日 3次、连续 3天，该妇女阴部瘙痒消失、白带明显减少，再取阴道拭子复查，测分泌物 pH值为 3. 8 ,阴道菌群仍为粗大革兰氏阳性杆菌。继续治疗两天，复查阴道分泌物 pH值仍为 3. 8 , 菌群仍为粗大革兰氏阳性杆菌，且黏膜上皮细胞形态完整，未见碎裂的上皮细胞和棵核。显示以苯甲酸钠和麦芽糖为活性成分的本发明的组合物，可调节并保持阴道酸度的正常，消除妇女外阴瘙痒等不适，可治疗阴道酸度过强和细胞溶解性阴道病。

实验实施例 12

女， 40岁，反复阴部灼痛伴白带增多一年。曾用抗真菌药物治疗，用药时症状可緩解。经本发明人取阴道拭子检查，测分泌物 pH值，低于 3. 8，涂片革兰氏染色后显微镜检查，见较多阴道黏膜上皮细胞碎片和上皮细胞的裸核；阴道菌群为粗大革兰氏阳性杆菌，未见酵母样真菌孢子。诊断为 "阴道酸度过强" 和 "细胞溶解性阴道病" ，给予实施例 I ²制备的凝胶，阴道局部用药每次 3克、每日 2次，连续 3天，病人外阴部灼痛消失、白带减少，再取阴道拭子复查，测分泌物 pH值，为 4. 1，阴道菌群仍为粗大革兰氏阳性杆菌。再继续治疗两天复查，阴道分泌物 pH 值仍为 4. 1，菌群为粗大革兰氏阳性杆菌，未见形态结构不完整之上皮细胞和裸核，显示以苯甲酸和蔗糖为活性成分的本发明的组合物可消除妇女外阴灼痛，改善白带性状，调节阴道酸度，可治疗阴道酸度过强和细胞溶解性阴道病。

实猃实施例 13

女， 28岁，外阴瘙痒、灼痛伴白带增多二月。测阴道分泌物 pH值为 4. 1，分泌物涂片、革兰氏染色、显微镜检查，未查见溶解碎裂的阴道黏膜上皮细胞及棵核，见较多粗大革兰氏阳性杆菌、及革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌，且查见酵母样真菌孢子和菌丝，诊断为 "真菌性阴道炎" ，给予实施例 13所制备的凝胶，阴道局部用药每次 4克、每日两次，连续 5天，病人白带显著减少，外阴瘙痒和灼痛等症状消失，再测阴道分泌物 pH值为 4. 1 , 查阴道菌群以粗大革兰氏阳性杆菌为主，革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性小杆菌显著减少，未查见酵母样真菌孢子、菌丝，显示以苯甲酸钠、乳糖和氟康唑为活性成分的本发明的组合物可治疗真菌性阴道炎、调节阴道菌群，可保持革兰氏阳性杆菌为优势群，同时使革兰氏阳性球菌和阴性杆菌减少。

实验实施例 14

女， 35岁，外阴瘙痒、白带增多伴腥臭味二年。经本发明人取阴道拭子检查，测阴道分泌物 pH值为 5. 4，阴道分泌物涂片、革兰氏染色、显微镜检查，见阴道黏膜上皮细胞形态结构完整，大量革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性小杆菌，而粗大革兰氏阳性杆菌极少，诊断为 "阴道菌群失调" 、 "细菌性阴道病" ，给予实施例 14所制备的凝胶，阴道局部用每次 4克、每日 2次，连续 3天，病人白带显著减少、腥臭味消失，外阴瘙痒消失，再取阴道拭子复查，分泌物 pH值为 4. 1，阴道菌群以粗大革兰氏阳性杆菌为主，革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性小杆菌极少。显示本以苯甲酸钠、甲硝唑和淀

阴道酸度减弱、阴道菌群失调和细菌性阴道病。

实验实施例 15

女， 27 岁，阴部瘙痒伴白带腥臭味 2 月。测阴道分泌物 pH 值为 4. 8，取阴道拭子，涂片、革兰氏染色，显微镜观察，见大量多种形态的革兰氏阴性杆菌、球菌，以及多种形态的革兰氏阳性球菌，可见酵母样菌，但未见粗大革兰氏阳性杆菌，有少量白细胞，诊断为 "细菌性阴道病" 合并 "真菌性阴道炎" 。给予实施例 15所制备的片剂，每次一片、每日两次，连续五天，病人外阴瘙痒消失，白带无腥臭味；再测阴道分泌物 pH值为 4. 4 , 阴道分泌物涂片、革兰氏染色、镜检，菌群以粗大革兰氏阳性杆菌为主，其它形态的细菌少见，未见酵母样菌，白细胞减少。

实验实施例 16

女， 33岁，反复白带腥臭味伴性交痛 5月。测阴道分泌物 pH 值高于 5. 4，取阴道分泌物涂片、染色查阴道菌群，为大量染色不定弯杆菌；诊断为 "细菌性阴道病" 。给予实施例 16所制备的凝胶，每日一次、连续 3天，白带腥臭味消失，再测阴道分泌物 pH值为 4. 0，阴道分泌物涂片、染色查菌群，为粗大革兰氏阳性杆菌，其它形态的细菌少。

实验实施例 17

女， 35岁，反复阴部瘙痒、灼痛半年。测阴道分泌物 pH值低于 3. 5，取阴道拭子涂片、染色、镜检，见菌群以粗大革兰氏阳性杆菌为主，可见真菌孢子和菌丝、上皮细胞碎片和棵核，白细胞较多。诊断为 "真菌性阴道炎"合并 "细胞溶解性阴道病" ，给予实施例 17所制备的凝胶，每日两次、连续五天，症状消失，测阴道分泌物 pH值为 4. 1，阴道分泌物涂片未见真菌孢子和菌丝，亦未见上皮细胞碎片和棵核，白细胞显著减少。

实验实施例 18

女， 44岁。反复白带增多伴阴部瘙痒 2年。测阴道分泌物 pH 值为 5. 4，取阴道分泌物涂片、染色，查阴道菌群为大量染色不定小杆菌，诊断为 "细菌性阴道病" 。用棉球浸透实施例 18所制备的溶液，放置于该妇女阴道内，每日一次、连续 3天，白带显著减少，阴部瘙痒消失，再测阴道分泌物 pH值为 4. 1，阴道分泌物涂片、染色查菌群，为粗大革兰氏阳性杆菌，其它形态的细菌少。

Claims

权利要求

1. 苯甲酸和 /或其钠盐与糖相联合作为活性成分在制备调节阴道菌群和阴道酸度、从而始终保持阴道分泌物 pH值在 3. 5 ~ 4· 5 范围内的阴道用组合物中的用途。
2. 根据权利要求 1的用途，其中所述组合物适用于在阴道中的革兰氏阳性杆菌数量稀少、阴道酸度过弱时促进革兰氏阳性杆菌生长与产酸，而在阴道中的革兰氏阳性杆菌数量多、阴道酸度过强时抑制革兰氏阳性杆菌产酸。
3. 根据权利要求 1的用途，其中所述组合物适用于清洁护理阴道、消除或减轻阴道分泌物异味、消除或减轻阴道外阴瘙痒、疼痛、或性交痛等不适感。
4. 根据权利要求 1的用途，其中所述组合物适用于治疗乳酸杆菌性阴道病、或细胞溶解性阴道病、或真菌性阴道炎、或细菌性阴道病、或阴道菌群紊乱。
5. 根据权利要求 1 ~ 4 任一项的用途，其中所述组合物包括但不限于下列阴道用剂型：水溶性胶体剂、溶液剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、胶嚢剂、微嚢剂、栓剂或片剂，优选为水溶性胶体剂、胶嚢剂或片剂。
6. 根据权利要求 1 ~ 5任一项的用途，其中所述糖为葡萄糖、果糖、甘露糖，或能在体内或体外通过水解产生葡萄糖、果糖、和 /或甘露糖的寡糖或多糖，或上述糖的任意混合物，其中所述寡糖或多糖包括但不限于：蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、棉子糖、麦芽寡糖、异麦芽寡糖、低聚果糖、糊精、淀粉和糖原；优选所述糖为葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、麦芽寡糖、低聚果糖、糊精、淀粉或它们的混合物；更优选为葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖或它们的混合物。
7. 根据权利要求 1 ~ 6 任一项的用途，其中所述组合物还可选择性地含有一种或多种对细菌和 /或真菌有效的抑菌剂和 /或杀菌剂、抗菌药物或抗生素，包括但不限于山梨酸及其盐、维生素 Β,, 维生素 Κ3、维生素 Κ4、丙酸及其盐、乙酸、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸酯类、过氧化氢、氟康唑、曲康唑、布康唑、咪康唑、克霉唑、制霉菌素、甲硝唑、林可霉素、阿莫西林和 /或各种防御素与抗菌肽；其中优选所述抗菌药物为曱硝唑、氟康唑、克霉唑。
8. 根据权利要求 1 ~ 7 任一项的用途，其中所述组合物还可选择性地含有雌激素类药物，包括但不限于己烯雌酚、雌二醇和 / 或雌三醇。
9. 才据权利要求 1 ~ 8 的用途，其中所述组合物还可选择性地含有乳杆菌活菌和 /或其它乳酸杆菌活菌。
10. 一种用于阴道的组合物，其特征在于：

( 1 ) 含有苯曱酸和 /或其钠盐、以及糖作为活性成分；

( 2 ) 含有一种或多种适用于人体阴道的非活性辅料成分；其中所述糖为葡萄糖、果糖、甘露糖，或能在体内或体外通过水解产生葡萄糖、果糖、和 /或甘露糖的寡糖或多糖，或上述糖的任意混合物，其中所述寡糖或多糖包括但不限于：蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、棉子糖、麦芽寡糖、异麦芽寡糖、低聚果糖、糊精、淀粉和糖原；优选所述糖为葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、蜜二糖、麦芽寡糖、低聚果糖、糊精、淀粉或它们的混合物；更优选为葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖或它们的混合物，

所述组合物为清洁护理品、除异味剂、化妆品、消毒剂组合物或药物组合物，包括但不限于下列阴道用剂型：水溶性胶体剂、溶液剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、胶嚢剂、微嚢剂、栓剂或片剂，优选为水溶性胶体剂、胶嚢剂或片剂。
11. 根据权利要求 10的组合物，其中所述组合物为非流动性、粘性、水溶性胶体剂，其特征在于：

( 1 ) 其中活性成分苯甲酸和 /或其钠盐总含量以苯甲酸钠计为 0.01 ~ 5.0%(w/v) , 优选为 0.1~ 1.0% (w/v) , 特别优选为 0.2~ 0.5% (w/v)；

( 2) 其中所述糖在水溶性胶体组合物中的总含量为 0· 1 ~ 20% (w/v)，优选为 0.5 ~ 12% (w/v)；

( 3) 其中所述非活性辅料成为非流动性、粘性、水溶性胶体基质；其中所述胶体基质优选为黄原胶、多聚卡波菲；

( 4 ) 所述制剂不含活的细菌、霉菌或其它微生物；

优选所述胶体剂型采用单次剂量、无菌、密封包装。
12. 根据权利要求 10或 11 的组合物，其中所述组合物还可选择性地含有一种或多种对细菌和 /或真菌有效的抑菌剂和 /或杀菌剂、抗菌药物或抗生素，包括但不限于山梨酸及其盐、维生素 Bi、维生素 K3、维生素 Κ4、丙酸及其盐、乙酸、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸酯类、过氧化氢、氟康唑、曲康唑、布康唑、咪康唑、克霉唑、制霉菌素、甲硝唑、林可霉素、阿莫西林、各种防御素与抗菌肽；其中优选所述抗菌药物为甲硝唑、氟康唑、克霉唑。
13. 根据权利要求 10 ~ 12的任一项的組合物，其中所述組合物还可选择性地含有雌激素类药物，包括但不限于己烯雌酚、雌二醇、雌三醇。
14. 才艮据权利要求 10的组合物，其中所述组合物还可选择性地含有乳杆菌活菌和 /或其它乳酸杆菌活菌。
15. 一种调节阴道菌群和阴道酸度、从而始终保持阴道分泌物 ρΗ值在 3.5~ 4.5范围内的方法，其中所述方法包括向有此需要的女性阴道内给予有效量的、权利要求 10 14任一项所述的组合物；其中所述组合物能够在阴道中的革兰氏阳性杆菌数量稀少、阴道酸度过弱时促进革兰氏阳性杆菌生长与产酸，而在阴道中的革兰氏阳性杆菌数量多、阴道酸度过强时抑制革兰氏阳性杆菌产酸。