CN101035529A - 新应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其金属衍生物在制备用于杀灭或减缓微生物生长的药物中的应用，杀灭或减缓微生物生长的方法不包括让该化合物暴露于光动力学治疗光源中或声动力学治疗超声波源中，其中式(I)的X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4和Z具有说明书中所给含义。优选该等微生物选自细菌、支原体、酵母、真菌和病毒。

Description

新应用
发明领域
本发明涉及卟啉化合物的新应用，具体而言，涉及此化合物在治疗或预防性治疗微生物定居和感染中的应用。
发明背景
越来越多的微生物产生抗生素抗性，这已被认为是世界性的健康问题(Tunger等，2000，Int.J.Microb.Agents 15：131-135；Jorgensen等，2000，Clin.Infect.Dis.30：799-808)。因此，迫切需要开发新的杀灭微生物的方法。
通过光动力学疗法(PDT)来治疗微生物感染，这代表了一种新近用于根除细菌的有价值的方法，因为其涉及的机理明显不同于大部分抗生素的典型机理。因此，PDT基于光敏分子的应用，光敏分子一旦通过光激活，则产生对包括细菌、支原体和酵母在内的大部分原核和真核细胞有毒的活性氧物质(Malik等，1990，J.Photochem.Photobiol.B Biol.5：281-293；Bertoloni等，1992，Microbios 71：33-46)。重要的是很多针对细菌的光能剂的光敏活性并不会因抗生素抗性而受到削弱，而是主要取决于其化学结构(Malik等，1992，J.Photochem.Photobiol.B Biol.14：262-266)。
各种类型的中性和阴离子光敏剂对革兰氏阳性菌表现出显著的光毒性。然而，除非通过用乙二胺四乙酸(EDTA)或聚阳离子处理改变外膜渗透性，否则此等光敏剂对革兰氏阴性菌不产生可感知的细胞毒活性(Bertoloni等，1990，FEMS Microbiol.Lett.71：149-156；Nitzan等，1992，Photochem.Photobiol.55：89-97)。革兰氏阴性菌的细胞膜比革兰氏阳性菌细胞膜更为复杂和更厚，据信这阻止光敏剂的有效结合，或拦由光敏剂光产生的细胞毒活性物质并使其失活(Ehrenberg等，1985，Photochem.Photobiol.41：429-435；Valduga等，1993，J.Photochem.Photobiol.B.Biol.21：81-86)。
与此相反，包括卟啉和酞菁在内的带正电荷(阳离子)光敏剂不需修饰细胞外膜的天然结构就可促进革兰氏阴性菌的有效失活(Merchat等，1996，J.Photochem.Photobiol.B.Biol.32：153-157；Minnock等，1996，J.Photochem.Photobiol.B.Biol.32：159-164)。似乎正电荷有助于光敏剂在关键细胞位点的结合，这些位点一旦通过暴露于光照受到损伤，将导致细胞生存能力丧失(Merchat等，1996，J.Photochem.Photobiol.B.Biol.35：149-157)。因此，已有报道，大肠杆菌(Escherichiacoli)在与阳离子性5，10，15，20-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩(T4MPyP)一起温育后可被可见光有效灭活(Valduga等，1999，Biochem.Biophys.Res.Commun.256：84-88)。该卟啉的光毒性主要是通过损伤外膜及细胞质膜二者的酶功能和运输功能而不是通过结合DNA来介导。
然而，由于已知基于卟啉的抗微生物剂对哺乳动物宿主组织细胞的毒性，即该等化合物不能区分目标微生物细胞和宿主细胞，其应用受到限制。另外，已知基于卟啉的抗微生物剂而因其对目标微生物细胞相对低的效力其应用进一步受到限制。
此外，并不是所有的微生物感染都适于用光动力学疗法来治疗，例如光线可能不能到达感染位点。
因此，需要杀灭和减缓微生物生长的新方法。
发明概述
本发明的第一个方面提供式I化合物在制备用下述方法杀灭或减缓微生物生长的药物中的应用，所述方法不包括让该化合物暴露于光动力学疗法的光源中或声动力学疗法的超声源中，
Figure A20058002859000121
其中：
X1、X2、X3和X4独自代表(即可相同或不同)氢原子、亲脂部分、苯基、低级烷基、烷芳基或芳烷基或下式阳离子基团；
-L-R1-N+(R2)(R3)R4
其中：
L为连接部分或不存在；
R1代表低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，其任选由选自低级烷基、低级亚烷基(任选由氧中断)、氟、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11和N+R12R13R14的一个或多个取代基所取代；和
R2、R3和R4独自代表(即可相同或不同)H、芳基、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中后面三个任选由选自低级烷基、低级亚烷基(任选由氧中断)、芳基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11和N+R12R13R14的一个或多个取代基所取代。
Z为-CH或N；
Y1、Y2、Y3和Y4不存在或独自代表芳基、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中后面三个任选由选自低级烷基、低级亚烷基(任选由氧中断)、芳基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11和N+R12R13R14的一个或多个取代基所取代，或者和其所连接的吡咯环结合形成环基；和
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独自代表H或低级烷基；
前提条件为X1、X2、X3和X4中至少一个为如上所定义的阳离子基团，并且X1、X2、X3和X4中至少一个为氢原子、苯基、亲脂部分或低级烷基、烷芳基或芳烷基。
术语“低级烷基”意欲包括直链或支链、环状或无环C1-C20烷基，其可由氧中断(优选在每一烷基链中有不多于5个氧原子)。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14可代表的低级烷基包括C1-C18烷基、C1-C16烷基、C1-C14烷基、C1-C12烷基、C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基和C1-C2烷基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14可代表的优选低级烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15和C16烷基。
因此，任何一个或多个N+R2R3R4和/或N+R12R13R14可代表环胺/铵基，例如：
应该理解，环胺/铵基也可包含少于或多于6元环，举例而言，此等基团可包含4元环、5元环、7元环、8元环、9元环或10元环。
术语“低级亚烷基”应相应地解释。
术语“低级烯基”和“低级炔基”意欲分别包括直链或支链、环状或无环C2-C20烯基和炔基，其每一个皆可由氧中断(优选在每一烯链或炔链中有不多于5个氧原子)。
术语“低级烯基”也包括顺式和反式两种几何异构体。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14可代表的低级烯基包括C2-C18烯基、C2-C17烯基、C2-C16烯基、C2-C14烯基、C2-C12烯基、C2-C10烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基和C3-C4烯基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14可代表的优选低级烯基包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13和C14烯基。
术语“低级亚烯基”应相应地解释。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14可代表的“低级炔基”包括C2-C18炔基、C2-C16炔基、C2-C14炔基、C2-C12炔基、C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基和C3-C4炔基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14可代表的优选低级炔基包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13和C14炔基。
术语“低级亚炔基”应相应地解释。
术语“芳基”包括6到10元碳环芳香基团，例如苯基和萘基，其任选由选自氟、氰基、硝基、低级烷基(即烷芳基)、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9和NR10R11的一个或多个取代基所取代。
术语“芳烷基”包括通过低级烷基连接到卟啉环的芳基。
本发明的第二个方面提供式II化合物在制备用下述方法杀灭或减缓微生物生长的药物中的应用，所述方法不包括让该化合物暴露于光动力学疗法的光源中或声动力学疗法的超声源中，
Figure A20058002859000141
其中M为金属元素或准金属元素，而X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4和Z如上所定义。
在本发明的第一个方面和第二个方面，优选药物用于通过不包括让该化合物暴露于激活抗微生物活性的刺激的方法来杀灭或减缓微生物生长。
“激活抗微生物活性的刺激”意即增加化合物杀灭或减缓微生物生长能力的刺激，例如用光动力学疗法光源或超声源照射。换言之，药物表现出先天抗微生物活性，即药物(具体而言为其中的活性化合物)具有固有活性。此活性可由本领域熟知方法来测定；举例而言，参见实施例B。
因此，所述药物用于通过光动力学疗法或声动力学疗法以外的方法杀灭或减缓微生物生长。然而，应该理解，并不排除其中药物暴露于正常环境光(即阳光或人工环境光)的用于杀灭或减缓微生物生长的方法。
优选药物暴露于小于10mW/cm2强度的光/辐射中，例如小于20mW/cm2、小于25mW/cm2、小于30mW/cm2(即小于300W/m2)、小于40mW/cm2、小于50mW/cm2、小于60mW/cm2、小于70mW/cm2、小于80mW/cm2、小于90mW/cm2或小于100mW/cm2。
有利的是，药物暴露于小于100J/cm2的光/辐射剂量，例如小于90J/cm2、小于80J/cm2、小于70J/cm2、小于60J/cm2、小于50J/cm2、小于40J/cm2、小于30J/cm2、小于20J/cm2或小于10J/cm2。
本领域技术人员应该进一步理，解药物可用于既利用其先天活性又利用其光动力学和/或声动力学活性的治疗方案中。举例而言，药物可首先在缺乏激活刺激时使用，如此可利用其先天抗微生物活性，随后与激活刺激接触，如此利用其光动力学和/或声动力学活性。
术语“金属元素”意欲包括二价或三价金属元素。优选金属元素为反磁性。更优选金属元素选自Zn(II)、Cu(II)、La(III)、Lu(III)、Y(III)、In(III)、Cd(II)、Mg(II)、Al(III)、Ru、Ni(II)、Mn(III)、Fe(III)和Pd(II)。最优选金属元素为Ni(II)、Mn(III)、Fe(III)或Pd(II)。
术语“准金属”意欲包括物理和化学性质(例如导电能力)介于金属和非金属二者之间的元素。术语“准金属元素”包括硅(Si)和锗(Ge)原子，其任选用一个或多个配体取代。
应该理解，术语金属元素和准金属元素包括具有正氧化态的金属元素或准金属元素，其皆可由选自氟、OH、OR15的一个或多个配体所取代，其中R15为如上所定义的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基或烷芳基(其中芳基和烷芳基为单取代)。
式I和式II化合物包含至少一个阳离子基团。因此，本发明化合物可携带净正电荷，例如+1、+2、+3、+4、+5、+6或更多的电荷。在优选实施方案中，化合物携带小于+4的净电荷，例如+1、+2或+3。在特别优选实施方案中，化合物携带+2净电荷。
本领域技术人员应该理解，式I和式II化合物可通过反阴离子来平衡。例示性反阴离子包括但不限于卤离子(例如氟离子、氯离子和溴离子)、硫酸根(例如癸基硫酸根)、硝酸根、高氯酸根、磺酸根(例如甲磺酸根)和三氟乙酸根。其他合适的反阴离子应为本领域技术人员所熟知。因此，配药学上可接受和/或兽医学上可接受式I和式II化合物的衍生物(例如盐和溶剂化物)也包括在本发明范围内。可提及的盐包括：酸加成盐，例如与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)形成的盐、与羧酸或与有机磺酸类形成的盐；碱加成盐；与碱形成的金属盐，例如钠盐和钾盐。
技术人员应该进一步理解式I化合物可表现出互变异构。所有互变异构形式和其混合物包括在本发明范围内。
式I和式II化合物也可含有一个或多个不对称碳原子，因此可表现出光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可用常规技术来分离，例如色谱或分步结晶。可通过用常规(例如分步结晶或HPLC)技术分离化合物的外消旋混合物或其他混合物来分离各种立体异构体。或者，可通过合适的旋光原材料在不引起外消旋或差向异构的条件下反应，或通过例如用同手性酸衍生接着通过常规手段(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映异构体酯，来制备所需光学异构体。所有立体异构体皆包括在本发明范围内。
在本发明的第一个方面和第二个方面的优选实施方案中，Z为CH。
本发明的第一个方面和第二个方面的区别特征为X1、X2、X3和X4取代基中至少一个为如上所定义的式-L-R1-N+(R2)(R3)R4的季铵阳离子基团。优选X1、X2、X3和X4中没有一个为苯胺或吡啶阳离子基团。
在优选实施方案中，R1为未取代的低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基。
有利的是，R1为下式直链低级亚烷基：
-(CH2)m-。
优选‘m’为1-20的整数。更优选‘m’为1-10的整数，例如1-6、1-5、1-4或1-3。R1可代表的优选直链低级亚烷基包括上式的基团，其中m为2、3、4、5、6、7、8、9或10。最优选‘m’为2或3。
季铵部分其余的三个取代基即R2、R3和R4可相同或不同，并且选自H、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中后面三个任选由选自低级烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11和N+R12R13R14的一个或多个取代基所取代。
在优选实施方案中，R2、R3和/或R4为低级烷基、低级烯基或低级炔基。
优选R2、R3和/或R4为未取代的低级烷基。
任选R2、R3和R4中至少之一为用伯胺基、仲胺基、叔胺基或季铵基取代的烷基。
在本发明的第一个方面和第二个方面的优选实施方案中，R1为-(CH2)3-，R2和R3为CH3，而R4为-(CH2)3-N(CH3)2。
在可供选择的本发明的第一个方面和第二个方面的优选实施方案中，R1为-(CH2)3-，而R2、R3和R4各为CH3。
在另外可供选择的本发明的第一个方面和第二个方面的优选实施方案中，R1为-(CH2)3-，而R2、R3和R4各为C2H5。
有利情况为X1、X2、X3和X4中的至少一个为如上所定义的阳离子基团，X1、X2、X3和X4中的至少一个为氢原子。
优选X1、X2、X3和X4中的每一个皆为氢原子或如上所定义的阳离子基团。
方便的是，任何伯胺、仲胺、叔胺基团(若存在于本发明化合物中)的pK值大于8，以确保在生理环境下该基团质子化。季铵阳离子基团任选通过连接部分L连接到卟啉环。
优选连接部分L包括苯氧基、亚苯基、磺酰胺基、氨磺酰基、磺酰亚胺基、苯基磺酰胺基、苯基-氨磺酰基、脲、尿烷和氨基甲酸酯连接部分。
在优选实施方案中，季铵阳离子基团通过苯氧基接头连接到卟啉环。
因此，X1、X2、X3和/或X4可具有下式：
Figure A20058002859000181
其中R为如上所定义的R1-N+(R2)(R3)R4，而‘n’为1-3的整数。
在可供选择的优选实施方案中，季铵阳离子基团通过亚苯基接头连接到卟啉环。
因此，X1、X2、X3和/或X4可具有下式：
Figure A20058002859000182
其中R为如上所定义的R1-N+(R2)(R3)R4，而‘m’为1-3的整数。优选‘m’为2，而最优选为1。
在可供选择的优选实施方案中，X1、X2、X3和/或X4可具有下式：
Figure A20058002859000191
其中R为如上所定义的R1-N+(R2)(R3)R4，‘n’和‘m’如上所定义，而‘n+m’为1-3。
有利情况为，L包含在对位单取代的苯环(例如苯氧基、亚苯基、苯基磺酰氨基或苯基氨磺酰基)。或者，L可在间位或邻位被单取代或双取代。L也可在对位和邻位都被取代。
在可供选择的优选实施方案中，季铵阳离子基团直接连接到卟啉环，即L不存在。
在本发明的第一个方面和第二个方面的优选实施方案中，化合物包含两个如上所定义的位于卟啉环的对边(即环的5位和15位或环的10位和20位)的阳离子基团。举例而言，X1和X3可为氢原子、亲脂部分、苯基、低级烷基、烷芳基或芳烷基，而X2和X4可为阳离子基团，或正好相反。优选X1和X3二者都为氢原子，而X2和X4二者都为阳离子基团，或正好相反。
或者，化合物可包含两个如上所定义的位于卟啉环的邻位(即环的5位和10位或环的15位和20位或环的20位和5位)的阳离子基团。举例而言，X1和X2可为氢，而X3和X4可为阳离子基团，或X2和X3可为氢，而X4和X1可为阳离子基团等等。
本领域技术人员应该理解，当Z代表氮时，产生另外异构体结构的可能性。此等可能性包括在本发明范围内。
在本发明的第一个方面和第二个方面的其它优选实施方案中，化合物可在其组成吡咯环的一个或多个位置被取代。因此，Y1、Y2、Y3和Y4可不存在或独自代表芳基、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中后面三个任选由选自低级烷基、低级亚烷基(任选由氧中断)、芳基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11和N+R12R13R14的一个或多个取代基所取代。技术人员应该理解Y1、Y2、Y3和/或Y4可包含环状基团，其可为饱和环或芳香环。举例而言，一个或多个吡咯环可被取代形成异吲哚基，即Y1、Y2、Y3和/或Y4连同其连接的吡咯环可为环状。
在本发明的第一个方面和第二个方面的可供选择的优选实施方案中，不存在Y1、Y2、Y3和Y4。因此，优选卟啉环仅在5、10、15或20位中的一处或多处被取代。
在本发明的第一个方面和第二个方面的另外优选实施方案中，X1、X2、X3和X4中至少一个为或包含亲脂部分。
“亲脂部分”包括在生理pH和25℃时具有在1-正辛醇与水之间的分配系数以log P表示大于1.0的部分。
方便的是，亲脂部分为式-(CH2)pCH3的饱和直链烷基，或式-(CH2)P-的等同亚烷基，其中‘p’为1-22的整数，例如1-18。优选‘p’为1-18，更优选2-16，4-16，6-18，8-16或4-12。最优选‘p’为10-12。
应该理解，X1、X2、X3和/或X4可为如上所定义的也包括亲脂部分的阳离子基团。
在可供选择的本发明的第一个方面和第二个方面的优选实施方案中，X1、X2、X3和X4没有一个为亲脂部分。
有利的是，用于本发明的第一个方面和第二个方面的化合物可溶于水。优选化合物可以至少5μg/l的浓度溶于水，例如至少10μg/l、15μg/l或20μg/l。更优选化合物可以至少100μg/l的浓度溶于水，例如200μg/l、300μg/l、400μg/l、500μg/l、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、50mg/ml或100mg/ml。
方便的是，用于本发明的第一个方面和第二个方面的化合物对微生物表现出选择性毒性。“选择性”意即与对哺乳动物(例如人类)宿主细胞的毒性相比，化合物优先对一种或多种微生物(例如细菌、支原体、酵母、真菌和/或病毒)具有毒性。优选化合物对目标微生物的毒性至少为化合物对哺乳动物细胞毒性的2倍，更优选至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少8倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍。最优选本发明化合物对哺乳动物细胞基本无毒性。
这样，当化合物用于治疗例如细菌感染时，可选择给药方案以便破坏细菌而对健康宿主组织损伤减至最小。因此，用于本发明的第一个方面和第二个方面的化合物优选表现出“治疗窗”。
在优选实施方案中，化合物在低剂量下对目标微生物(例如细菌细胞)有毒性。优选化合物在小于10μM、例如小于1μM、小于0.1μM、小于0.01μM、小于0.005μM或小于0.001μM的浓度下对目标微生物有毒性(参见实施例B)。
用于本发明的第一个方面和第二个方面的优选化合物包括下列：
(a)二氯化5，15-双-(4-{3-[(3-二甲氨基-丙基)-二甲基-铵基]-丙氧基}-苯基)-卟啉{“化合物8”)
Figure A20058002859000211
优选该化合物以二氯化物或四氯化物盐来提供。
(b)二氯化5，15-双-[4-(3-三乙基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉(“化合物9”)；
Figure A20058002859000212
优选该化合物以二氯化物盐来提供。
(c)二氯化5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉(“化合物12”)；
Figure A20058002859000221
优选该化合物以二氯化物盐来提供。
(d)二氯化5，15-双-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉(“化合物10”)；
优选该化合物以二氯化物盐来提供。
(e)二氯化5-[3，5-双-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-15-十一烷基-卟啉(“化合物6”)；
Figure A20058002859000223
优选该化合物以二氯化物盐来提供。
(f)氯化5-(4-[3-二甲基-(3-二甲基氨基丙基)-铵基-丙氧基]苯基}-15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉(“化合物23”)；
Figure A20058002859000224
优选该化合物以氯化物或二氯化物盐来提供。
(g)三氯化3-[({3-[(3-{4-[15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉-5-基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-铵基]-丙基}-二甲基-铵基)-丙基]-三甲基铵(“化合物25”)；
Figure A20058002859000231
优选该化合物以三氯化物盐来提供。
(h)二氯化5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-10-十一烷基-卟啉(“化合物28”)；
Figure A20058002859000232
优选该化合物以二氯化物盐来提供。
(i)二氯化5-{4-[3-二甲基-(3-三甲基铵基-丙基)-铵基-丙氧基]-苯基}-15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉(“化合物31”)；和
Figure A20058002859000233
优选该化合物以二氯化物盐来提供。
(j)二氯化5-[4-(3-二甲基十二烷基-铵基丙氧基)-苯基]-15-{4-[3-二甲基-(3-二甲基氨基丙基)-铵基丙氧基]-苯基}-卟啉(“化合物32”).
Figure A20058002859000241
优选该化合物以二氯化物盐来提供。
应该理解，上述化合物可选择性地以金属化形式，即其在卟啉环内可包含螯合金属元素或准金属元素。
按照本发明的第一个方面或第二个方面制备的药物可以各种浓度来配制，其视所用化合物的功效/毒性和所用于的适应症而定。优选药物包含0.1μM-1mM浓度的化合物，更优选1μM-100μM、5μM-50μM、10μM-50μM、20μM-40μM浓度的化合物，而最优选约30μM浓度的化合物。对于体外应用，制剂可包含较低浓度的化合物，例如0.0025μM-1μM。
本领域技术人员应该理解，用于本发明的第一个方面或第二个方面的化合物，一般与合适的药物赋形稀释剂或载体混合给药，赋形稀释剂或载体根据计划的给药途径和标准制药实践来选择(举例而言，参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995，Alfonso Gennaro编辑，Mack Publishing Company，Pennsylvania，USA)。合适的给药途径在下面讨论，包括局部、静脉内、口服、肺部、鼻腔、经耳、眼内、膀胱和CNS递送。
举例而言，对于局部施用到例如皮肤或伤口部位，化合物可以洗剂、溶液剂、霜剂、凝胶剂、软膏剂或扑粉的形式给予(举例而言，参见Remington，见上文，第1586到1597页)。因此，化合物可配制为含有活性化合物的合适的软膏剂，举例而言，其可悬浮或溶于具有下列一种或多种物质的混合物中：矿物油、液态石蜡、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，它们可配制为合适的洗剂或霜剂，举例而言，其可悬浮或溶于具有下列一种或多种物质的混合物中：矿物油、硬脂酸山梨坦、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六醇酯蜡、e-十二烷基硫酸盐、醇(例如乙醇、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇)和水。
在优选实施方案中，药物(例如洗剂、溶液剂、霜剂、凝胶剂或软膏剂)基于水。
适于局部口腔给予的制剂进一步包括锭剂，其包含存于矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶)中的活性组分；软锭剂，其包含存于惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)中的活性组分；和漱口剂，其包含存于合适液态载体中的活性组分。
按照本发明的第一个方面或第二个方面制备的药物也可鼻内给予或通过吸入给予，而方便的是，以干粉吸入器形式递送，或由使用合适抛射剂的压力容器、泵、喷雾器或雾化器以气雾剂呈现形式递送，此等抛射剂例如为二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A3或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA3)、二氧化碳或其他合适的气体。在压力气雾剂情况下，剂量单位可通过提供计量递送的阀来确定。压力容器、泵、喷雾器或雾化器可含有例如使用乙醇和抛射剂混合物作为溶剂的活性化合物溶液或悬浮液，其可另外含有润滑剂，例如三油酸山梨坦。用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒(catridges)(例如由明胶制造的)可配制为含有本发明化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气雾剂或干粉制剂优选准备为每一计量剂量或每一“喷”含有至少1mg化合物用于递送到患者。应该理解气雾剂的总剂量应随不同的患者和不同的适应症而变化，并且可以一天一剂或更通常地以一天分次剂量给予。
或者，也可采用本领域已知的其他常规给药途径，举例而言，按照本发明的第一个方面或第二个方面制备的药物，可以片剂、胶囊剂、ovules、酏剂、溶液或混悬剂形式经口服、口腔含化或舌下给予用于即释、延释或控释应用，其可含有矫味剂或着色剂。药物也可眼内(参见下面)、耳道内或通过阴茎海绵体注射给予。
药物也可胃肠外给予，举例而言，静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下(包括通过细针阵列或使用无针Powderject技术)给予，或其可通过输注技术给予。它们最好以可含有其他物质(例如足量的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗)的无菌水溶液形式使用。必要时水溶液应该适当缓冲(优选pH 3-9)。在无菌条件下合适的胃肠外制剂的制备易于通过本领域技术人员所熟知的标准制药技术来完成。
适于胃肠外给药用制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与计划受试者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包含浮悬剂和增稠剂。制剂可存在于单剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和管形瓶)中，可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，仅需要在临用前加入无菌液态载体(例如注射用水)。可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备即用注射溶液和混悬剂。
药物也可经眼途径给予，尤其是用于治疗眼部疾病。对于眼科应用，所述化合物可在等渗、调整过pH的无菌盐水中配制为微粒混悬剂，或者优选在等渗、调整过pH的无菌盐水中配制为溶液，任选与防腐剂例如苯扎氯胺结合。或者，它们可在软膏剂例如凡士林中配制。
对于兽医应用，化合物按照正常兽医实践作为合适可接受制剂给予，兽医外科医生将决定最适合用于具体动物的给药方案和给药途径。
在本发明的第一个方面和第二个方面的优选实施方案中，药物用于口服或胃肠外给药。因此，药物优选用于治疗全身性微生物感染。
药物可贮存于本领域已知的任何合适的容器或器皿中。本领域技术人员应该理解，容器或器皿应该优选气密和/或灭菌。有利的是，容器或器皿由塑料材料例如聚乙烯制造。
应该理解，根据本发明的第一个方面或第二个方面制备的药物可用于杀灭多种类型的微生物，包括细菌、支原体、酵母、真菌和/或病毒。应该进一步理解，所述药物可用于预防和/或治疗此等微生物感染，即药物适合用于预防性治疗和/或治疗性治疗。举例而言，该药物可用于预防或减少病原体散播或转移到其他个体例如患者、卫生保健工作人员等等。
根据本发明的第一个方面或第二个方面制备的药物优选用于治疗性和/或预防性治疗以下感染；细菌感染，例如革兰氏阳性球菌(例如链球菌属(Streptococcus))、革兰氏阴性球菌(例如奈瑟氏菌属(Neisseria))、革兰氏阳性杆菌(例如棒杆菌属(Corynebacteriumspecies))、革兰氏阴性杆菌(例如大肠杆菌)、抗酸性染色杆菌(例如典型的分枝杆菌(Mycobacterium))，且包括引起脓肿、囊肿、血液感染(菌血症)、皮肤病学感染、伤口感染、关节炎、尿道感染、胰腺炎、盆腔炎症、腹膜炎、前列腺炎，阴道、口腔(包括牙齿感染)、眼部和/或耳部感染，溃疡和其他局部感染；放线菌感染；真菌感染，例如白色念珠菌(Candida albicans)、曲霉属(Aspergillus)和子囊酵母菌(Blastomyces)；病毒感染，例如HIV、脑炎、肠胃炎、出血热、汉他病毒(hantavirus)、病毒性肝炎、疱疹病毒(herpesvirus)(例如巨细胞病毒(cytomegalovirus)、EB病毒(Epstein-Barr)、猴疱疹病毒(herpesvirussimiae)、单纯疱疹(herpes simplex)和水痘带状疱疹(varicella-zoster))；原生动物感染，例如阿米巴病、巴贝虫病、球虫病、隐孢子虫病、贾地虫病、利什曼病、滴虫病、弓形体病和疟疾；例如由线虫、绦虫和吸虫引起的蠕虫感染，例如蛔虫病、钩虫、淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、血吸虫病和弓蛔虫病；朊病毒病；和炎性疾病，例如软组织风湿病、骨关节炎、类风湿性关节炎和脊椎关节病。
更优选所述药物用于治疗性和/或预防性治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌感染。最优选本发明化合物用于治疗性和/或预防性治疗革兰氏阳性菌感染。
所述药物优选用于杀灭微生物，例如细菌、支原体、酵母、真菌和病毒。所述药物尤其适合用于杀灭对常规抗生素治疗产生抗性的细菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA).
本领域技术人员应该理解，所述药物适于治疗所有微生物感染，而不管光是否能到达感染部位。因此，所述药物可用于治疗用常规光动力学治疗药不能治疗的感染。优选微生物感染位于光不能到达的表面或光不能到达的区域。
按照本发明的第一个方面或第二个方面制备的药物中化合物的剂量应视几个因素而定，包括所用具体化合物、制剂、给药途径和化合物所应用的适应症。然而，通常剂量应在每公斤体重0.01-20mg化合物范围内，优选0.1-15mg/kg体重，例如1-10mg/kg体重。
在优选实施方案中，按照本发明的第一个方面或第二个方面制备的药物与常规抗微生物剂联用。举例而言，所述化合物可与下列中的一种或多种常规抗生素联用：抗细菌剂，例如天然和人工合成青霉素和头孢菌素、硫胺类、红霉素、卡那霉素、四环素、氯霉素、利福平，且包括庆大霉素、氨苄青霉素、青霉素、苯明青霉素、苄星青霉素、喷杀西林、苯氧基-甲基青霉素、普鲁卡因青霉素、氯唑西林、氟氯西林、甲氧西林钠、阿莫西林、盐酸巴氨西林、环己西林、美洛西林、匹氨西林、盐酸酞氨西林、卡非西林钠、哌拉西林、替卡西林、美西林、pirmecillinan、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢噻肟、头孢西丁、头孢磺啶钠、头孢他啶、头孢唑肟、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑林、头孢拉定、拉氧头孢二钠、氨曲南、盐酸金霉素、氯莫环素钠、盐酸地美环、多西环素、赖甲环素、米诺环素、土霉素、阿米卡星、硫酸新霉素B，硫酸新霉素、奈替米星、妥布拉霉素、多粘菌素E、夫西地酸钠、硫酸多粘菌素B、大观霉素、万古霉素、磺胺洛西酸钙、磺胺林、磺胺嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺脒、sulphaurea、卷曲霉素、甲硝唑、替硝唑、西诺沙星、环丙沙星、呋喃妥因、乌洛托品、链霉素、羧苄西林、多粘菌素E甲磺酸、多粘菌素B、呋喃唑酮、萘啶酸、甲氧苄啶-磺胺甲唑、克林霉素、林可霉素、环丝氨酸、异烟肼、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等等；抗真菌剂，例如咪康唑、酮康唑、依曲康唑、氟康唑、两性霉素、氟胞嘧啶、灰黄霉素、那他霉素、制霉菌素等等；抗病毒剂，例如阿昔洛韦、AZT、ddI、盐酸金刚烷胺、异丙肌苷、阿糖腺苷等等。
在另外优选实施方案中，所述药物包含渗透增强剂(例如聚(乙烯亚胺))或表现出此种渗透增强能力的抗生素类药(例如多粘菌素或多粘菌素E)和/或与渗透增强剂或抗生素类药共同给予。
按照本发明的第一个方面或第二个方面制备的药物尤其适合用于治疗性或预防性治疗一种或多种下列适应症：
脓疱病
脓疱病为高度传染性感染。它是儿童中最常见的感染。
脓疱病有非大疱性和大疱性两种典型形式。也称为触染性脓疱病的非大泡性脓疱病占大约70％的病例。损害通常在2到3周内不经治疗就消退。脓疱病也可使其他皮肤病例如疥疮、水痘、异位性皮炎和毛囊角化病恶化。
(a)非大疱性脓疱病
细菌类型
非大疱性为主要由A群β溶血链球菌(化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes))、金黄色葡萄球菌或这两种生物体联合引起的感染(参见Andrews′diseases of the skin：clinic dermatology，第9版(2000)，由Odom RB主编，编者为Saunders，第312-4页)。非A群(B群、C群和G群)链球菌可偶尔引起脓疱病，而B群链球菌与新生儿脓疱病有关。
伤口类型
非大疱性为浅表表皮内单水疱脓疱性感染。
非大疱性脓疱病损害通常在外伤后开始于脸部皮肤或肢端。通常完好皮肤能抵抗脓疱病的发生。
脓疱病临床表现以有序方式由小泡或小脓疱发展，发展为蜜色结痂斑。损害直径通常小于2cm。损害往往变干，留下细痂而不结瘢。损害症状通常极小。偶尔可出现红斑伴有轻微疼痛或轻微搔痒症。感染通过搔抓接种其他伤口而扩散到临近区域和远侧区域。
细菌部位
非大疱性脓疱病为浅表性链球菌或葡萄球菌感染，其局限于皮肤角膜下(正好在角质层下面)层(参见图1)。更具体地说，在组织病理上脓疱病感染限于高度分化的上表皮角质形成细胞。一旦细菌侵入到皮肤中的破裂处，它们就开始繁殖。
其组织病理学为毛囊皮脂腺囊的漏斗形上部周围有极浅表炎症。其形成角膜下水脓疱，含有少量离散的球菌连同多形核白细胞和表皮细胞碎片。在真皮中有轻微的炎症反应-血管扩张、水肿和多形核白细胞浸润(Andrews′diseases of the skin，出处同上，第312-4页)。
(b)大疱性脓疱病
细菌类型
大疱性脓疱病主要由产生表皮剥脱毒素的金黄色葡萄球菌引起(Sadick等，1997，Dermatologic Clinics 15(2)：341-9)。
伤口类型
大疱性脓疱病的组织学特征为角膜下裂开和多形核白细胞穿过表皮迁移并积聚于皮肤粒层和角质层之间而浸润。或小或大的浅表易碎性大疱出现在躯干和肢端。
松弛的大疱和潮气侵蚀以及周围的红斑是这种角膜下感染的特征。通常仅在呈现时可见破裂大疱的遗留物。由金黄色葡萄球菌产生的外毒素引起表皮分离。
细菌定位
大疱性脓疱病为浅表性葡萄球菌感染，其发生在并且正好位于角质层下面(参见图1)。据认为大疱性脓疱病由某些附着于角质层细胞的金黄色葡萄球菌产生的表皮剥脱毒素引起。
异位性皮炎(AD)
异位性皮炎也称为异位性湿疹，是一种慢性皮肤炎症，产生痒疹，尤其是在曲褶部位，即膝盖后面、肘前面、腕关节、颈部和眼睑。皮疹感染是常见的，并且进一步引起炎症和搔痒。
湿疹通常出现在1-6个月龄的儿童中。大约60％的患者在一岁时第一次发作，而到5岁有90％患者一本首次发作。异位性皮炎在青少年或更大年龄人群中发作不常见，应该立即考虑其他诊断。疾病表现随年龄而变化。
细菌类型
细菌及其超抗原导致AD发病。
金黄色葡萄球菌定居于90％的AD患者(慢性湿疹性损害)和仅仅5％非异位性患者的皮肤。AD患者中金黄色葡萄球菌的定居密度可高达每平方厘米107个菌落形成单位而无临床感染体征。另外，异位性患者的明显正常非损害皮肤含有增加数量的金黄色葡萄球菌。
尽管在诸如牛皮癣等疾病中很不严重或根本没有，但金黄色葡萄球菌在异位性皮炎患者中过度生长的原因尚不清楚。蛋白A在异位性皮炎患者中引发的反应剧烈程度要比正常人或牛皮癣患者中的反应低得多，但这可能是定居的结果而非原因。近来已将注意力转到皮脂，有一些证据表明可控制葡萄球菌定居的脂肪酸在异位性皮炎患者中缺乏。
超抗原是一组由细菌和病毒产生的独特蛋白质，其可绕过常规抗原介导的免疫次序的某些要素。常规抗原激活大约0.01％-0.1％体内T细胞，而超抗原有能力刺激5％-30％T细胞群体。金黄色葡萄球菌可通过分泌一组起超抗原作用的外毒素来使AD皮肤炎症恶化或持续。角质层中神经酰胺不足之后，AD患者的皮肤屏障有所变化。业已提出这些外毒素渗入皮肤可引起T细胞、巨噬细胞、LC和肥大细胞活化，由此导致细胞因子和肥大细胞介质释放。可以想象，这些事件可在慢性AD中提供炎症的基础。推断仍停留在是否金黄色葡萄球菌定居和局部超抗原分泌是AD的原发现象还是继发现象(Andrews′diseases of skin，第5章，Atopic Dermatisis，Eczema，andnon-infectious immunodeficiency disorders，第69-76页)。
在AD患者中病毒性、真菌性和细菌性皮肤感染的发生更为常见。病毒感染与T细胞缺损相一致，包括单纯疱疹(局部或广泛化，即疱疹性湿疹)、触染性软疣和人乳头瘤病毒。红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和瓶形酵母(Pityrosporon ovale)浅表性真菌感染也经常发生。细菌感染、尤其是金黄色葡萄球菌感染非常频繁地发生。超感染引起蜜色结痂、大量的浆液渗出或毛囊炎。
伤口类型
急性损害表现为红斑丘疹、水泡和糜烂；慢性疾病由纤维化丘疹和增厚的苔藓化皮肤组成。
发现越来越多的致病葡萄球菌经常与渗液、结痂、毛囊炎和腺病有关。在异位性皮炎期间常见继发性葡萄球菌感染，局部水肿和区域性腺病也经常发生。脓疱病可能是一类异位性皮炎的继发性感染。
异位性皮炎组织学范围从急性海绵形成性皮炎到慢性单纯性苔藓，其取决于皮肤损害活组织切片检查的形态学。
细菌部位
金黄色葡萄球菌细胞壁呈现表皮和真皮纤连蛋白和纤维蛋白原的受体，即所谓的粘附素。业已证明，金黄色葡萄球菌的结合由AD患者中的纤维蛋白原和纤连蛋白介导。由于AD患者皮肤缺乏完整的角质层，所以真皮纤连蛋白可裸露，因而增加了金黄色葡萄球菌的附着。业已找出介于金黄色葡萄球菌细胞与角膜生成细胞(corneocytes)之间纤维状的无定形结构，其可产生细菌生物膜。业已观察到金黄色葡萄球菌渗透进入细胞内空间，提示AD患者皮肤表面脂类已变质(参见Breuer K等，2002，British Journal of Dermatology 147：55-61)。
溃疡
皮肤溃疡例如糖尿病性足溃疡、压迫性溃疡和慢性静脉曲张性溃疡为开放性疮或皮肤损害，其特征为消耗组织，有时伴有脓汁形成。皮肤溃疡可有不同起因，侵袭不同人群，但它们往往愈合极慢(如果愈合的话)，很难治疗并且花费巨大。
细菌类型
浅表性压迫性溃疡与主要感染问题无关。低水平的需氧微生物将污染压迫性溃疡，但不会阻止及时愈合。然而，深层全层皮肤压迫性溃疡可继发感染并且可发生骨髓炎。那些具坏死组织的压迫性溃疡与非坏死性溃疡比较含有高水平的需氧微生物和厌氧微生物；当厌氧性生物侵入组织时通常出现腐臭。因此，治疗策略为从伤口清除坏死组织，降低厌氧性生物的出现。
压迫性溃疡感染通常由多种微生物引起，可含有化脓性链球菌、肠球菌、厌氧链球菌、肠杆菌科(Enterobacteriaece)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和金黄色葡萄球菌。
伤口类型
I期压迫性溃疡：皮肤完整非变白性红斑，认为预示皮肤溃疡损害。
II期压迫性溃疡：涉及表皮和/或真皮的部分皮肤层丢失。溃疡为浅表性，临床表现为擦伤、水泡或浅溃疡喷口。因为表皮可为擦伤、水泡或浅溃疡喷口遮住，所以应评估溃疡的继发感染体征。
III期：全层皮肤丢失，涉及皮下组织损伤或坏死，可深及但不通过下面的筋膜。溃疡临床表现为深度溃疡喷口，伴有或无相邻组织损伤。
IV期：全层皮肤丢失，伴有广泛性破坏、组织坏死，或损害深入到肌肉、骨骼或支撑结构，例如腱或关节囊。
细菌部位
伤口可能有三种微生物学状态：污染、定居和感染。污染特征为伤口仅存在微生物但无增殖。一般认为所有伤口(不管病原是什么)都被污染。定居特征为伤口存在微生物且有微生物增殖，但无宿主反应。定居为慢性伤口例如静脉曲张性溃疡和压迫性溃疡的常见病症，并不一定延迟愈合过程。当细菌侵入健康组织并且继续增殖到其存在和副产物引起或压倒宿主免疫应答时，这种微生物学状态称为感染。感染的典型体征和症状包括局部发红、疼痛和肿胀、发热和伤口渗出液数量和性质发生变化。
肺部感染
本发明药物也适于治疗患有肺部感染性疾病的患者。肺部感染可因多种细菌属和种发生，包括结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(肺结核)、假单胞菌属(Pseudomonas)(囊性纤维化患者死亡的主要原因)、链球菌属(Streptococcus)、肺炎葡萄球菌(Staphylococcus pneumoniae)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、弓形体(Toxoplasma)等等。肺部感染也可因多种病毒株和机会病原体(真菌、寄生虫)而发生。由于肺部病原体越来越多地对典型抗生素疗法产生抗性，因而光动力学疗法提供了用于消除这些有害生物体的可供选择的方法。
本发明药物可以多种方式给药到肺部。举例而言，所述化合物可通过呼吸道(即气管内、支气管内或肺泡内)或通过胸部体腔给予。
其它适应症
本发明药物也适于治疗性和/或预防性治疗下列适应症：
全身性感染、菌血症(血液感染)、牙周炎和其他牙科感染、治疗蛀牙和牙菌斑、尿道感染、阴道感染、治疗所有微生物疾病包括朊蛋白、病毒感染、酵母感染、咽喉感染、胃溃疡(由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起)、烧伤部位和皮肤移植物感染、耳炎(耳部感染)、细菌性结膜炎和其他眼部感染、外科过程中暴露的骨骼感染和生物恐怖袭击。
合适的兽医应用包括治疗性和/或预防性治疗口蹄疫、BSE和动物寄生虫侵染。
因此，本发明的其它方面提供下列：
(i)如上所述化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗皮肤病学感染的药物中的应用；
(ii)如上所述化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗肺部感染的药物中的应用；
(iii)如上所述化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗伤口感染和/或溃疡的药物中的应用；
(iv)需要用抗微生物剂治疗的患者的治疗方法，其包括将如上所述化合物给予患者，其中该方法不包括用激活抗微生物活性的刺激物照射该化合物；和
(v)需要用抗微生物剂治疗的患者的治疗方法，其包括将如上所述化合物给予患者，其中该方法包括期间不用激活抗微生物活性的刺激照射该化合物的第一治疗期，然后是周激活抗微生物活性的刺激(例如超声波和/或光)照射该化合物的第二治疗期。优选第一治疗期持续至少10分钟，例如至少20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、12小时和24小时。
按照本发明的第一个方面和第二个方面制备的药物也可用于体外杀灭微生物。举例而言，所述药物也可在例如临床环境(例如外科手术室)中或家庭环境(例如厨房工作表面、洗涤衣物例如床单和枕套)中以消毒液或洗涤液的形式使用，以防止表面或基底上微生物生长。
优选此种药物包含在溶液中浓度为1-100μg/ml的抗微生物化合物。
优选该溶液进一步包含表面活性剂。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂(例如脂肪族磺酸盐)、两性和/或两性离子表面活性剂(例如脂肪族季铵、化合物和锍化合物的衍生物)和非离子表面活性剂(例如脂肪醇、酸、酰胺或带烯化氧的烷基酚)。
方便的是，表面活性剂以0.5-5重量百分比的浓度存在。
消毒液尤其适于在医院环境中使用。举例而言，消毒液可用于给手术器械和手术室表面以及手术室人员的手和手套消毒。另外，举例而言，消毒液可在手术期间用于为暴露的骨消毒。在所有情况下，该溶液施用于待消毒表面。
所述药物也可用于为血液和血液制品消毒和用于诊断细菌性污染或感染。
按照本发明的第一个方面和第二个方面制备的药物在体外和体内两种应用中都优选与目标微生物(或待治疗或处理的表面/区域)接触至少5分钟。举例而言，接触时间可为至少10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、12小时和24小时。
优选本发明的非限制性实施方案现在将以实施例并参考附图来阐述，在附图中：
图1所示为皮肤结构示意图。
图2所示为正常人真皮成纤维细胞与化合物10孵育5分钟、1小时和4小时后的细胞毒性。
NHDF与不同浓度的化合物10孵育5分钟、1小时和4小时(0μM、0.01μM、0.1μM、1.0μM、10μM)。然后让细胞在黑暗中孵育24小时。通过标准MTT-测定法检测毒性。将细胞存活能力归一化，即将对照细胞之值标准化为1。灰色点划线：孵育5分钟；黑色点划线：孵育1小时；黑线：孵育4小时；(n＝3，平均值±SD)。
图3所示为正常人表皮角质形成细胞与化合物10孵育5分钟、1小时和4小时后的细胞毒性。
NHEK与不同浓度的化合物10孵育5分钟、1小时和4小时(0μM、0.01μM、0.1μM、1.0μM、10μM)。然后让细胞在黑暗中孵育24小时。通过标准MTT-测试法检测毒性。将细胞存活能力归一化，即将对照细胞之值标准化为1。红色点划线：孵育5分钟；黑色点划线：孵育1小时；蓝色点划线：仅孵育4小时；(n＝3，平均值±SD)。
图4所示为化合物10(A)配制为固态、(B)配制于水中和(C)配制于PBS中的化学稳定性。
图5所示为化合物10在PBS缓冲液中21天后的稳定性3D标绘图(由HPLC测量)。
图6所示为各种制剂(A)化合物1、(B)化合物8、(C)化合物12和(D)化合物10经8周的稳定性。
图7所示为各种制剂(A)化合物10和(B)化合物8经17周的长期稳定性。
                          实施例
实施例A：例示性化合物的合成
材料和方法
NMR测量
在Bruker B-ACS60(300MHz)仪器上用TMS作为内标记录质子NMR谱。化学位移用ppm表示，偶联常数用指定溶剂中的Hz表示。NMR的某些缩写：单峰(s)、宽单峰(bs)、双峰(d)、三峰(t)、四重峰(q)，五重峰(quint)、多重峰(m)。
化学试剂
所有溶剂和试剂购自Aldrich、Fluka、Merck和Lancaster，无需进一步纯化即可使用。
如C.Brücker等，J.Porphyrins Phthalocyanines，2455(1998)所述制备联吡咯甲烷(dipyrrolemethane)。
层析
用硅胶(Merck Silicagel 60，Fluka 60，0.040-0.063mm)和SephadexLH-20(Pharmacia)实施柱层析。所有层析溶剂(Synopharm)为工业纯。
缩写
DDQ：2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
TFA：三氟乙酸
试验化合物的合成路线
合成下列试验化合物：
用于本发明的例示性化合物
化合物6、化合物8-10、化合物12、化合物23、化合物25、化合物28、化合物31和化合物32。
参考化合物(用作比较对照)
化合物1、化合物3、化合物16、化合物19、化合物26、化合物29、化合物33、化合物36、化合物37、化合物39、化合物41和化合物46-化合物51。
化学中间体
化合物2、化合物4、化合物5、化合物7、化合物11、化合物13-15、化合物17、化合物18、化合物20-22、化合物24、化合物27、化合物30、化合物34、化合物35、化合物38、化合物40和化合物42-45。
化合物1
四氯化5，10，15，20-四-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000391
将存于DMF(5mL)中的溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(0.27g，1.05mmol)溶液于50℃在30分钟时间内逐滴加入到剧烈搅拌的存于DMF(20mL)中的5，10，15，20-四-(4-羟基-苯基)-卟啉(50mg，0.07mmol)和K2CO3(230mg，1.7mmol)悬浮液中。将该混合物在50℃搅拌15小时。减压除去DMF后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)中，通过装载在钢玻璃料(steel frit)(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(1L)洗涤后，用乙酸洗脱短柱。从洗出液蒸发溶剂后，让获得的残留物通过Sephadex LH20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。将回收的材料溶于最小体积的甲醇中，将该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。高真空下干燥回收的四氯化物盐，得到紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：2.35-2.50(bs.8H)，3.25-3.35(bs，36H)，3.65-3.75(bs，8H)，4.35(m，8H)，7.30，8.10(2xd，3J 8.5Hz，16H)，8.80-9.00(bs，8H).
化合物2
5，10，15-三-(4-羟基-苯基)-20-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000401
将存于DMF(10mL)中的1-溴代十一烷(0.1mL，0.45mmol)溶液于50℃在30分钟时间内逐滴加入到剧烈搅拌的存于DMF(75mL)中的5，10，15，20-四-(4-羟基-苯基)-卟啉(400mg，0.59mmol)和K2CO3(1.0g，7.1mmol)悬浮液中，将该混合物在同样温度搅拌1.5小时。过滤除去K2CO3和减压除去DMF后，将获得的残留物溶于二氯甲烷(200mL)中，用水(3×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)该溶液。减压蒸发溶剂，让获得的残留物溶于甲苯∶乙醇(5∶1体积比，约10mL)，用硅胶(Merck 60)柱(5×50cm)层析纯化。用甲苯接着用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1体积比)洗脱该柱，高真空下干燥通过从合适流分蒸发溶剂回收的所需材料。得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，d6-丙酮)：0.95(t，3J 7.5Hz，3H)，1.25-1.55(m，14H)，1.58(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.85(quint，3J 7.5Hz，2H)，4.16(t，3J 7.5Hz，2H)，7.20(d，3J 8.1Hz，2H)，7.25(d，3J 8.2Hz，6H)，8.00-8.15(m，8H)，8.80-9.10(m，8H).
化合物3
三氯化5，10，15-三-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-20-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000411
将存于DMF(10mL)中的溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(0.3g，16.6mmol)溶液于50℃加入到剧烈搅拌的存于DMF(30mL)中的化合物2(100mg，0.12mmol)和K2CO3(230mg，1.7mmol)悬浮液中，将该混合物在该温度搅拌12小时。减压除去DMF后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)中，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约1L)洗涤后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱短柱。从洗出液减压蒸发溶剂后，通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化获得的残留物，用正丁醇∶水∶乙酸(5∶4∶1体积比，上相)洗脱。从合适洗脱液流分减压除去溶剂后，将回收的残留物溶于甲醇(5mL)中，将该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。高真空下除去溶剂和干燥后，得到终产物三氯化物盐，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.80(t，3J 7.5Hz，3H)，1.15-1.45(m，16H)，1.50-1.60(bs，2H)，2.25-2.45(bs，6H)，3.25-3.35(bs，27H)，3.75-3.85(bs，，6H)，4.18(t，3J 7.5Hz，2H)，4.40-4.45(bs，6H)，7.20-7.40，7.95-8.15(2xm，16H)，8.60-9.00(bs，8H).
化合物4
5-(3，5-二甲氧基-苯基)-15-十一烷基-卟啉
Figure A20058002859000421
将存于脱气二氯甲烷(1L)中的3，5-二甲氧基苯甲醛(0.35g，2.1mmol)和十二醛(0.464g，2.52mmol)加入到存于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的联吡咯甲烷(0.62g，4.2mmol)溶液。逐滴加入TFA(0.07mL，3.0mmol)。于室温将该溶液在黑暗中氩气下搅拌17小时。加入DDQ(2.7g，12mmol)后，将该混合物在室温再搅拌1小时。减压除去溶剂后，通过硅胶(Merck 60)柱(400g)层析纯化回收的材料，用甲苯洗脱，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3)：0.80(t，3J 7.5Hz，3H)，1.10-1.25(m，12H)，1.40(m，2H)，1.75(quint，3J 7.5Hz，2H)，2.45(quint，3J 7.5Hz，2H)，3.90(s，6H)，4.90(t，3J 7.5Hz，2H)，6.80(m，1H)，7.35(m，2H)，9.00，9.25，9.30，9.50(4xd，3J 4.7Hz，4x2H)，10.15(s，2H).
化合物5
5-(15-十一烷基-卟啉-5-基)-苯-1，3-二醇
将BBr3(5mL，二氯甲烷中1M)于-70℃在氩气中逐滴加入到存于无水二氯甲烷(80mL)中的化合物4(80mg，0.133mmol)溶液中，将该混合物在该温度下搅拌7小时，然后升到室温，搅拌过夜。将该混合物冷却到-10℃，通过加水(2mL)水解，搅拌1小时。直接加入NaHCO3(3g)中和。将该混合物再搅拌12小时，过滤NaHCO3并真空下除去二氯甲烷后，得到的残留物通过用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱。从合适的合并流分蒸发溶剂后，高真空干燥得到的残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，d6-丙酮)：0.75(t，3J 7.5Hz，3H)，1.05-1.25(m，12H)，1.30-1.40(m，2H)，1.45-1.50(m，2H)，2.40(quint，3J 7.5Hz，2H)，4.90(t，3J 7.5Hz，2H)，6.65(m，1H)，7.18(m，2H)，8.60-8.65，9.00-9.05.9.35-9.40，9.55-9.60(4xm，8H)，10.25(s，2H).
化合物6
二氯化5-[3，5-双-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-15-十一烷基-卟啉
Figure A20058002859000432
将溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(0.3g，16.6mmol)于50℃加入到剧烈搅拌的存于DMF(30mL)中的化合物5(80mg，0.14mmol)和K2CO3(230mg，1.7mmol)悬浮液中。将该混合物在该温度搅拌18小时。减压除去DMF后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)中，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约1L)洗涤短柱后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱粗产品。收集合适流分，减压蒸发溶剂后，获得的残留物通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(5∶4∶1体积比，上相)洗脱。从合适流分减压除去溶剂后，将得到的残留物溶于甲醇(5mL)中，将该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。收集洗出液后，减压除去溶剂，高真空下干燥获得的残留物，得到二氯化物盐，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CD3OD)：0.75(t，3J 7.5Hz，3H)，1.05-1.20(m，14H)，1.45-1.50(m，2H)，2.05-2.15(m，4H)，2.15-2.20(m，2H)，2.95(s，18H)，3.35-3.45(m，4H)，3.95(t，3J 7.5Hz，4H)，4.55(t，3J 7.5Hz，2H)，6.85(m，1H)，7.35(m，2H)，8.85-8.90，9.15-9.20，(3xm，8H)，10.10(s，2H).
化合物7
5，15-双-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000441
将TFA(0.07mL，1.5mmol)逐滴加入到存于脱气二氯甲烷(1L)中的搅拌的联吡咯甲烷(0.61g，4.1mmol)和4-(3-溴丙氧基)-苯甲醛(1.03g，4.2mmol)溶液中。于室温将该溶液在黑暗中氩气下搅拌17小时。加入DDQ(2.76g，0.012mol)后，将该混合物在室温再搅拌1小时。通过硅胶(Fluka 60，100g)过滤用二氯甲烷洗脱得到粗产物，在用二氯甲烷∶正己烷处理后，得到紫色固体纯产物。
1H-NMR：
δH(300Mz，C6D6)：-3.15(2H，s)，2.00(quint，3J 7.5Hz，4H)，3.30(t，3J7.5Hz，4H).3.90(t，3J 7.5Hz，4H)，7.15-7.18，7.95-8.15(2xm，2x4H)，9.15-9.20，(m，8H)，10.05(s，2H).
化合物8
二氯化5，15-双-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二甲基-铵基]-丙氧基}-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000451
将化合物7(200mg，0.27mmol)溶于具有N，N，N′，N′-四甲基-1，3-丙二胺(5mL，13,9mmol)的纯DMF(40mL)中，将该溶液于50℃在氩气中搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，将该溶液通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约1L)然后是乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱短柱。从合适流分蒸发溶剂后，将获得的粗产物溶于甲醇(5mL)，进一步通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)作为展开相。洗脱的第一流分为所期需的产物。减压除去溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。从洗出液减压除去溶剂后，用二乙醚处理残留物，高真空下干燥，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：2.20-2.35(m，4H)，2.40-2.50(m，4H)，2.80(s，12H)，3.05(4H，t，3J 7.8，2H)，3.25(s，12H)，3.45-3.55(bs，4H)，3.65-3.75(m，4H)，4.30(t，3J 4.2Hz，4H)，7.40，8，10(2xd，3J 7.5Hz，2x4H)，8.95，9.45(2xd，3J 4.2Hz，8H)，10.40(s，2H).
化合物9
二氯化5，15-双-[4-(3-三乙基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000461
将三乙胺(4.7mL，0.034mol，500eq.)加入到存于纯DMF(20mL)中的化合物7(50mg，0.068mmol)溶液中。将该混合物于60℃搅拌24小时。减压除去溶剂，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约1L)洗涤后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱短柱。从洗脱的流分蒸发溶剂后，将获得的粗产物溶于甲醇(5mL)，通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。从合适流分减压除去溶剂，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，让该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)，在溶剂蒸发后得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CD3OD)：1.25(m，18H)，2.13(m，4H)，CH2NCH2(16H)的信号在3.00-3.40区中作为多重峰的部分为溶剂信号所覆盖，4.15(t，4H，3J＝7.5Hz)，7.36(d，4H，3J＝7.5Hz)，8.15(d，4H，3J＝7.5Hz)，9.05(d，4H，3J＝7.5Hz)，9.54(d，4H，3J＝7.5Hz)，10.45(s，2H)
化合物10
二氯化5，15-双-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000471
将存于纯DMF(50mL)中的化合物7(300mg，0.41mmol)溶液转移到100mL高压釜中。加入三甲胺(4.5g)后，将混合物于50℃搅拌16小时。蒸发溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，让溶液通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约1L)洗涤后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱短柱。从合适流分蒸发溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。获得2个流分，第一洗出液为所需产物。减压除去溶剂，将获得的残留物重溶于甲醇(5mL)，让溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。减压蒸发溶剂后，用甲醇∶二乙醚处理残留物，高真空下干燥，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CD3OD)：2.40-2.60(m，4H)，3.30-3.25(bs，18H)，3.75-3.80(m，4H)，4.40(t，3J 7.5Hz，4H)，7.40，8.20(2xd，3J 8.5Hz，8H)，9.05，9.50(2xd，3J 4.5Hz，8H)，10.45(s，2H).
化合物10的替代合成路线
将化合物42(100mg，0.2mmol；参见下面)溶解于同时将碳酸钾(230mg，1.7mmol)悬浮于DMF(30mL)中，于50℃在30分钟时间内向该剧烈搅拌的混合物逐滴加入存于DMF(5mL)中的溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(350mg，1.3mmol)溶液。将该混合物加热15小时。旋转蒸发除去DMF，将获得的残留物溶于甲醇，让该溶液通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约1L)洗涤后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱短柱。从合适流分蒸发溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。获得2个流分，第一洗出液为所需产物。减压除去溶剂，将获得的残留物重溶于甲醇(5mL)，让该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。减压蒸发溶剂后，用甲醇∶二乙醚处理残留物，高真空下干燥，得到所述产物，为紫色固体。
化合物11
5，15-双-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000481
将TFA(0.14mL，3mmol)逐滴加入到存于脱气二氯甲烷(2L)中的搅拌的联吡咯甲烷(1.22g，8.2mmol)和3-(3-溴丙氧基)-苯甲醛(2.06g，8.2mmol)溶液中。于室温将该溶液在黑暗中氩气下搅拌17小时。加入DDQ(5.4g，0.024mol)后，将该混合物在室温再搅拌1小时。减压除去溶剂后，将获得的残留物溶于二氯甲烷(5mL)，通过硅胶(Fluka60)柱(300g)，用二氯甲烷作为洗脱液，得到粗产物，用二氯甲烷∶甲醇处理，得到纯物质，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3)：-3.20(2H，s)，2.40(quint，3J 7.5Hz，4H)，3.65(t，3J7.5Hz，4H)，4.25(t，3J 7.5Hz，4H)，7.20-7.25，7.60-7.65，7.75-7.80(3xm，8H)，9.05，9.25，(2xd，3J 4.2Hz，8H)，10.25(s，2H).
化合物12
二氯化5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉
将存于纯DMF(50mL)中的化合物11(400mg，0.543mmol)溶液转移到100mL高压釜中。加入三甲胺(6.3g)后，将混合物于50℃搅拌8小时。减压蒸发溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，让溶液通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约1L)洗涤短柱后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱，得到流分，减压蒸发溶剂后，得到固体残留物。将其溶于甲醇(5mL)，通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。从柱中洗脱2个流分，第一个为所需产物。减压除去溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)。让溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)，减压除去溶剂后，用甲醇∶二乙醚处理粗产物，高真空下干燥，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CD3OD)：2.30-2.35(m，4H)，3.15(s，18H)，3.95-4.05(m，4H)，4.20-4.25(m，4H)，7.40-7.45，7.65-7.70，7.80-7.85(3xm，8H)，9.00-9.05，9.40-9.45，(2xm，8H)，10.40(m，2H).
化合物13
5，15-双-(4-羟基-苯基)-10，20-双-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000501
从所述合成化合物2的层析分离期间由柱洗脱的第三流分鉴定为5，15-双-(4-羟基-苯基)-10，20-双-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉。
1H-NMR：
δH(300MHz，CDCl3)：-2.88(2H，s)，0.85(t，3J 7.5Hz，6H)，1.20-1.40(m，28H)，1.55(br m，4H)，1.80(quint，3J 7.5Hz，4H)，4.15(t，3J 7.5Hz，4H)，6.65，7.15(d，3J 8.1Hz，8H)，7.80，8.00(d，3J 8.1Hz，8H)，8.75-8.80(m，8H).
反式区位异构体构造由d-乙酸中的1H-13C-2D-NMR来陈述。
化合物14
5，10-双-(4-羟基-苯基)-15，20-双-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000502
从所述合成化合物2的层析分离期间由柱洗脱的第四流分鉴定为5，10-双-(4-羟基-苯基)-15，20-双-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉。
1H-NMR：
δH(300MHz，CDCl3)：-2.80(2H，s)，0.90(t，3J 7.5Hz，6H)，1.20-1.60(m，28H)，1.65(quint，3J 7.5Hz，4H)，2.00(quint，3J 7.5Hz，4H)，4.22(t，3J 7.5Hz，4H)，7.15(d，3J 8.1Hz，4H)，7.25(d，3J 8.2Hz，4H)，8.10(d，3J 8.2Hz，4H)，8.15(d，3J  8.2Hz，4H)，8.80-8.90(m，8H).
顺式区位异构体构造由d-乙酸中的1H-13C-2D-NMR来陈述。
化合物15
5，10，15-三-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-20-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000511
在氩气中将化合物2(200mg，0.24mmol)于存在K2CO3(500mg)和1，3-二溴代丙烷(1.02mL，10mmol)下溶于纯DMF(40mL)中。于80℃将该混合物加热过夜。如上述给出用于化合物2的程序进行后处理。通过硅胶(Merck 60)柱层析纯化该产物，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1体积比)洗脱。
1H-NMR：
δH(300MHz，CDCl3)：-2.75(2H，s)，0.85(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.45(m，14H)，1.50(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.90(quint，3J 7.5Hz，2H)，2.40(quint，3J 7.4Hz，6H)，3.65(t，3J 7.4Hz，6H)，4.16(t，3J 7.5Hz，2H)，4.25(t，3J 7.5Hz，6H)，7.18-7.20(m，8H)，8.00-8.05(m，8H)，8.75-8.85(m，8H).
化合物16
三氯化5，10，15-三-[4-(3-三乙基铵基-丙氧基)-苯基]-20-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉
将化合物15(200mg，0.17mmol)与三乙胺(5mL，34.5mmol，208eq.)一起溶于纯DMF(40mL)中。将该混合物加热到50℃保持48小时。真空下除去DMF后，将获得的残留物溶于甲醇，通过硅胶(Merck，60)柱层析纯化，用甲醇∶水∶乙酸(2∶1∶3体积比)然后是乙酸∶嘧啶(1∶1体积比)洗脱。从合适流分真空下除去溶剂，得到粗产物，将其溶于甲醇∶NaCl水溶液(1M)(5mL.1∶1体积比)。将该混合物搅拌30分钟，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(200mL)洗涤短柱后，用甲醇∶水∶乙酸(2∶1∶3体积比)洗脱。从合适的合并流分蒸发溶剂后，获得的残留物溶于甲醇(2mL)，逐滴加入二氯甲烷(5mL)。通过过滤收集沉淀的白色凝胶体，高真空下除去溶剂。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.90(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.45(m，43H)，1.45-1.65(bs，2H)，2.25-2.40(bs，6H)，3.35-3.45(bs，24H)，3.50-3.60(bs，6H)，4.25(t，3J 7.5Hz，2H)，4.40-4.45(bs，6H)，7.25-7.40，8.10-8.20(m，16H)，8.80-9.10(bs，8H).
化合物17
5-[4-(3-羟基-苯基)]-15-(3-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000531
将5-15-双-(3-羟基-苯基)-卟啉(Wiehe，A.，Simonenko，E.J.，Senge，M.O.和Roeder，B.Journal of Porphyrins and Phthalocyanines 5，758-761(2001))(86mg，0.17mmol)溶解于DMF(40mL)中，并将K2CO3(250mg，7.1mmol)悬浮于所述DMF中。于50℃在30分钟时间内向该剧烈搅拌的混合物逐滴加入存于DMF(5mL)中的1-溴十一烷(0.04mL，0.17mmol)溶液，将混合物在此温度下加热1小时。过滤除去K2CO3，高真空下除去DMF。让获得的残留物通过硅胶(Merck 60)柱层析纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(10∶1体积比)洗脱。收集第二流分，高真空下干燥，得到所述产物。
1H-NMR：
δH(300Mz.CDCl3)：-3.15(2H，s)，0.75(t.3J 7.5Hz.3H).1.10-1.30(m，14H)，1.35(m，2H)，1.80(quint，3J 7.5Hz，2H)，4.05(t，3J 7.5Hz，2H)，6.85-6.90，7.20-7.25，7.35-7.45，7.50-7.65，7.75-7.80(5xm，8H)，8.85，8.95，9.10，9.20(4xd，3J 4.9Hz，4x2H)，10.15(s，2H).
化合物18
5，10，15-三-(3-羟基-苯基)-20-(3-十二烷氧基-苯基)-卟啉
将3-羟基苯甲醛(1.8g，14.8mmol，3eqv.)和3-十二烷氧基苯甲醛(1.35g，4.9mmol，1eqv.)溶于乙酸(145mL)和硝基苯(98mL，960mmol)混合物中，加热到120℃。一次性加入吡咯(1.35mL，19.6mmol，4eqv.)，将该混合物于120℃搅拌1小时。冷却到室温后，于50℃真空下除去溶剂。通过硅胶柱(500g)层析分离产物，用甲苯作为洗脱液。作为柱的第5流分获得所需产物，用较小硅胶柱(200g)重新层析分离，用甲苯洗脱。蒸发溶剂后得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CDCl3)：0.64(t，3H，3J 6.8Hz)，0.94-1.15(m，16H)，1.25(bs，2H)，1.62(bs，2H)，3.90(bs，2H)，6.33-6.95(m，8H)，7.08-7.60(m，8H)，8.20-8.47(m，4H)，8.51-8.70(m，4H)
化合物19
5-{3-[双-(2-二乙基氨基-乙基)-氨基丙氧基]-苯基}-15-(3-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000541
将化合物17(50mg，0.065mmol)与N，N，N′，N′-四乙基二乙三胺(1mL，39mmol)溶解于THF(10mL)中，将该混合物于室温搅拌4天。蒸发溶剂后，将残留物溶于二乙醚(20mL)，用水(5×30mL)洗涤该溶液。干燥(Na2SO4)有机相，高真空下浓缩。让该混合物通过层析柱(硅胶，Merck 60)纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(5∶1体积比)然后是正己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(10∶10∶1体积比)洗脱。收集合适流分并减压除去溶剂后，用二乙醚∶甲醇处理残留物，得到纯产物。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3)：0.80(t，3J 7.5Hz，3H)，0.9(t，3J 7.5Hz，12H)，1.20-1.40(m，14H)，1.45(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.80(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.95(quint，3J 7.5Hz，2H)，2.40-2.60(m，16H)，2.65(t，3J 7.5Hz，2H)，4.10(t，3J 7.5Hz，2H)，4.20(t，3J 7.5Hz，2H)，7.30-7.40，7.55-7.65，7.75-7.80(3xm，8H)，9.10-9.15，9.20-9.25(2xm，2x4H)，10.15(s，2H).
化合物20
5-[4-(3-溴-丙氧基-苯基]-15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000551
将TFA(0.035mL，1.5mmol)逐滴加入到存于脱气的二氯甲烷(500mL)中的搅拌的联吡咯甲烷(0.31g，2.1mmol)、4-(3-溴-丙氧基)-苯甲醛(0.27g，1.1mmol)和4-十二烷氧基-苯甲醛(0.32g，1.1mmol)溶液中。于室温将该溶液在黑暗中氩气下搅拌17小时。加入DDQ(1.38g，6mmol)后，将该混合物于室温再搅拌1小时。通过硅胶(Merck 60，400g)柱层析纯化，用甲苯作为洗脱液，得到所述产物(第二流分)连同化合物7(第三流分)。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3)：-3.15(2H，s)，0.90(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.40(m，16H)，1.55(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.90(quint，3J 7.5Hz，2H)，2.40(quint，3J 7.5Hz，2H)，3.75(t，3J 7.5Hz，2H)，4.20(t，3J 7.5Hz，2H)，4.35(t，3J 7.5Hz，2H)，7.20-7.30，8.10-8.15(2xm，8H)，9.10-9.15，9.25-9.30(2xm，2x4H)，10.20(s，2H).
化合物21
5，10，15，20-四-(3-羟基-苯基)-卟啉
将3-羟基苯甲醛(0.910g，7.45mmol)溶于丙酸(50mL)，加热到140℃。一次性加入吡咯(0.52mL，7.45mmol)，将混合物回流加热2小时。于室温再继续搅拌12小时。真空下除去丙酸，将残留物溶于丙酮，通过硅胶柱(250g)层析纯化，用含有不断增加比例的乙酸乙酯的甲苯洗脱。用甲苯∶乙酸乙酯(6∶1体积比)洗脱产物。真空下除去溶剂，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，d6-丙酮)：7.18(d，4H，3J＝8.25Hz)，7.49(t，4H，3J＝8.25Hz)，7.56-7.62(m，8H)，8.81(m，8H)
化合物22
5，10，15-三-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-20-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000561
将TFA(0.085mL，10mmol)逐滴加入到存于脱气二氯甲烷(1L)中的搅拌的吡咯(0.7ml，10mmol)、4-(3-溴丙氧基)-苯甲醛(1.8g，7.5mmol)和4-(正-十二烷氧基)-苯甲醛(0.725g，2.5mmol)溶液中。于室温将该反应液在黑暗中氩气下搅拌17小时。加入DDQ(6.9g，30mmol)后，将该反应混合物于室温再搅拌1小时。减压除去溶剂，将残留物重溶于甲苯。通过硅胶(Merck 60)柱(3.5×30cm)层析纯化，用甲苯∶己烷(1∶4体积比)作为洗脱液，得到粗产物，通过甲醇∶二氯甲烷处理纯化，得到紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CDCl3)：0.90(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.45(m，16H)，1.60(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.90(quint，3J 7.5Hz，2H)，2.50(quint，3J 7.4Hz，6H)，3.75(t，3J 7.4Hz，6H)，4.20(t，3J 7.5Hz，2H)，4.35(t，3J 7.5Hz，6H)，7.25-7.30(m，8H)，8.15-8.30(m，8H)，8.80-8.85(m，8H).
化合物23
氯化5-{4-[3-二甲基-(3-二甲基氨基丙基)-铵基-丙氧基]-苯基}-15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000571
将化合物20(30mg，0.038mmol)与N，N，N′，N′-四甲基-1，3-丙二胺(156mg，1.2mmol)溶解于THF∶DMF(1∶1体积比，20mL)中，并于50℃搅拌18小时。减压蒸发溶剂后，将该残留物溶于二氯甲烷，通过柱层析(硅胶Merck 60)纯化，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱。合并合适流分并减压除去溶剂后，用二氯甲烷∶己烷处理残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3+1％乙酸)：0.85(m，3H)，1.20-1.40(m，18H)，1.55-1.60(m，2H)，1.60-1.65(m，4H)，2.10-2.20(bs，8H)，3.15-3.25(m，8H)，3.75(bs，2H)，4.20(bs.2H)，4.35(bs，2H)，7.15-7.20，8.10-8.15(2xm，8H)，8.95-9.00，9.10-9.15，9.25-9.30(3xbs，8H)，10.20(s，2H).
化合物24
5，15-双-(3-甲氧基-苯基)-10-十一烷基-卟啉
在氩气下向含有锂(500mg，71mmol)的50mL烧瓶中加入新鲜蒸馏的二乙醚(15mL)。将该悬浮液回流1小时，冷却到15℃，用通过注射器逐滴加入的存于乙醚(6mL)中的正-十一烷基溴(6.58g，71mmol)溶液处理。将混合物冷却到7-10℃，5分钟后，当悬浮液出现些微云雾并且锂金属上出现亮点时，在30分钟时间内匀速加入剩余的正-十一烷基溴溶液，同时保持内部温度低于10℃。加完后将该混合物于10℃再搅拌1小时。在氩气中过滤该悬浮液以除去多余的锂和溴化锂。
在氩气中于-50℃将5，15-双-(3-甲氧基-苯基)-卟啉(100mg，0.19mmol)溶于无水THF(30mL)中。将上述有机金属锂试剂(5mL)逐滴加入到混合物中。5分钟后除去冷却浴，将该混合物升到室温。于室温搅拌15分钟后，通过缓慢加入水(2mL)来淬灭反应。15分钟后，通过加入DDQ(4mL，0.4mmol，于THF中0.1M)来氧化该混合物，再搅拌15分钟。通过氧化铝(中性，Brockman+级)过滤混合物，在硅胶上通过柱层析纯化，用己烷∶二氯甲烷(4∶1体积比)洗脱。收集第一流分，用甲醇∶二氯甲烷处理，得到固体产物。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3)：-3.05(bs，2H，s)，0.80(t，3J 7.5Hz，3H)，1.10-1.20(m，12H)，1.25(m，2H)，1.70(quint，3J 7.5Hz，2H)，2.40(quint，3J 7.5Hz，2H)，3.85(s，6H)，4.95(t，3J 7.5Hz，2H)，7.20-7.23，7.50-7.60，7.65-7.75(3xm，8H)，8.85-8.90，9.10-9.15，9.35-9.40(3xm，8H)，9.95(s，1H).
化合物25
三氯化3-[({3-[(3-{4-[15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉-5-基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-铵基]-丙基}-二甲基-铵基)-丙基]-三甲基-铵
Figure A20058002859000581
将化合物23(20mg，0.022mmol)和溴化(1-溴丙基)-三甲基-铵(26mg，0.1mmol)溶于DMF(15ml)中，在50℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，将残留物溶于甲醇(5ml)，上样到硅胶短柱(3cm厚)上，用甲醇(500ml)然后是乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱。蒸发溶剂后，将残留物首先用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)然后是嘧啶∶乙酸(1∶1体积比)通过硅胶(Merck 60)柱层析纯化。收集第二洗脱流分，真空下干燥。将残留物溶于甲醇(2ml)，通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶乙酸∶水(5∶1∶4体积比，上相)洗脱。减压除去溶剂后，将残留物于80℃真空下干燥。NMR波谱学表明产物受到少量消除产物的污染。
化合物26
5，10，15-三-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-20-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000591
将化合物22(50mg，0.06mmol)和新鲜蒸馏的二乙胺(5ml)在氩气中溶于纯DMF(30ml)。将反应混合物于室温搅拌20小时，倒入乙酸乙酯(50ml)中。用水(4×50ml)洗涤混合物，干燥合并的有机相(Na2SO4)后，蒸发溶剂，得到残留物，通过硅胶(Merck 60)柱(2.5×30cm)层析纯化，用乙酸乙酯∶正-己烷∶三乙胺(10∶10∶1体积比)洗脱。合并合适流分，减压蒸发溶剂，高真空下干燥残留物。用二氯甲烷∶正-己烷处理，得到纯产物。
1H-NMR：
δH(300MHz，CDCl3)：0.85(t，3J 7.5Hz，3H)，1.05(m，18H)，1.20-1.45(m，18H)，1.55(quint，3J 7.5Hz，2H)，2.15(quint，3J 7.5Hz，6H)，2.75(quint，，3J 7.4Hz，6H)，3.15-3.25(m，12H)，4.15(t，3J 7.5Hz，2H)，4.25(t，3J 7.5Hz，6H)，7.15-7.20(m，8H)，8.00-8.05(m，8H)，7.95-8.05(m，8H).
化合物27
5，15-双-(3-羟基-苯基)-10-十一烷基-卟啉
Figure A20058002859000601
将BBr3(6mL，二氯甲烷中1M)于-70℃在氩气中逐滴加入到存于无水二氯甲烷(80mL)中的化合物24(95mg，0.14mmol)溶液中，将该混合物搅拌1小时。将混合物升到室温，搅拌过夜，然后冷却到-10℃，通过在1小时时间内加2mL水来水解。直接加入NaHCO3(3g)中和。将该混合物再搅拌12小时，通过过滤除去NaHCO3并真空下除去二氯甲烷后，得到的残留物通过用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱。从合适的合并流分蒸发溶剂和高真空干燥后得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3)：-3.05(bs，2H，s)，0.85(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.40(m，12H)，1.50(m，2H)，1.80(quint，3J 7.5Hz，2H)，2.55(quint，3J 7.5Hz，2H)，5.00(t，3J 7.5Hz，2H)，7.15-7.25，7.50-7.60，7.80-7.90(3xm，8H)，8.95-9.00，9.20-9.25，9.50-960(3xm，8H)，10.15(s，1H).
化合物28
二氯化5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-10-十一烷基-卟啉
Figure A20058002859000611
将K2CO3(100mg，0.72mmol)和溴化(3-溴丙基)-三甲基铵(300mg，1.2mmol)在氩气中加入存于DMF(20mL)的化合物27(50mg，0.08mmol)溶液中，将该混合物于50℃搅拌18小时。高真空下除去溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(500mL)洗涤短柱后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1，v∶v)洗脱。高真空下干燥合适的合并流分后，将残留物溶于甲醇，通过Sephadex LH-20柱层析纯化，用正丁醇∶乙酸∶水(5∶1∶4体积比，上相)洗脱。蒸发溶剂后，将从洗脱的第一流分获得的残留物溶于甲醇，通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱，蒸发溶剂后得到纯产物。
1H-NMR：
δH(300Mz，CD3OD)：0.85(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.40(m，12H)，1.50(m，2H)，1.80(m，2H)，2.40(bs，4H)，2.55(m，2H)，3.20(bs，18H)，3.65(bs，4H)，4.35(bs，4H)，5.10(m，2H)，7.50-7.55，7.70-7.85(2xm，8H)，8.95-9.00，9.25-9.24，9.50-9.70(3xbs，8H)，10.15(bs，1H).
化合物29
二氯化5，10-双-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-15，20-双-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000621
将化合物14(50mg，0.05mmol)溶解于DMF(30mL)中，并将K2CO3(150mg，1.1mmol)悬浮于所述DMF中。于50℃向该剧烈搅拌的混合物逐滴加入存于DMF(10mL)中的溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(0.3g，16.6mmol)溶液，将该混合物加热18小时。高真空下除去DMF，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，让该溶液通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约500mL)洗涤短柱后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱。从合适合并流分蒸发溶剂后，为了进一步与多余铵盐和其它副产物分离，将获得的残留物通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(5∶4∶1体积比，上相)洗脱。减压除去溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇，让该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。减压蒸发溶剂后，高真空下干燥产物。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.80(t，3J 7.5Hz，6H)，1.15-1.35(m，28H)，1.35-1.45(bs，4H)，1.70-1.80(bs，4H)，2.30-2.40(bs，4H)，3.15-3.30(bs，18H)，3.65-3.75(bs，4H)，4.00-4.05(m，4H)，4.30-4.40(bs，4H)，7.00-7.15，7.20-7.30，7.80-95，7.95-8.15(4xm，4x4H)，8.60-9.00(bs，8H).
化合物30
5，10，15-三-(3-羟基-苯基)-20-(3-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000631
一次性将吡咯(1.31g，19.6mmol)加入到预加热到130℃的存于乙酸(145mL)和硝基苯(118g，960mmol)中的3-羟基苯甲醛(1.8g，14.8mmol)和3-十一烷氧基苯甲醛(1.36g，4.9mmol)混合物中，将混合物于120℃搅拌1小时。将该混合物冷却，高真空下除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，通过硅胶(Merck 60)柱层析纯化，用己烷∶甲苯(4∶1体积比)洗脱。从洗出液减压除去溶剂并且真空下干燥得到的残留物后，得到所述产物。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3)：0.75-0.80(m，3H)，1.05-1.35(m，14H)，1.40-1.50(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，3.90-4.10(m，2H)，6.90-7.70(m，16H)，8.45-8.80(m，8H).
化合物31
二氯化5-{4-[3-二甲基-(3-三甲基铵基-丙基)-铵基-丙氧基]-苯基}-15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000632
将化合物23(50mg，0.055mmol)与碘代甲烷(5mL，80mmol)溶于纯DMF(30mL)中，将混合物于40℃搅拌3小时。蒸发溶剂后将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约1L)洗涤短柱后，用二氯甲烷∶甲醇(2∶3体积比，500mL)然后是乙酸∶水∶甲醇(3∶1∶2体积比)洗脱。从合适合并流分除去溶剂后，将获得的残留物溶于乙酸，通过SephadexLH-20柱层析纯化，用乙酸洗脱。从合适合并流分蒸发溶剂并且高真空下干燥获得的残留后，将残留物溶于甲醇，通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)小柱(3.5×20cm)。从洗出液蒸发溶剂后，高真空下干燥产物。
化合物32
二氯化5-[4-(3-二甲基癸基-铵基丙氧基)-苯基]-15-{4-[3-二甲基-(3-二甲氨基丙基)-铵基丙氧基]-苯基}-卟啉
Figure A20058002859000641
将化合物23(50mg，0.068mmol)与N，N，N′，N′-四甲基-1，3-丙二胺(354mg，1.36mmol)和N，N-二甲基癸胺(1g，2.72mmol)溶于DMF∶THF(30mL，1∶1体积比)中，将该混合物于50℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(10mL)，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约500mL)洗涤短柱后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱。合并最初洗脱的2个流分，减压蒸发溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇，通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比)洗脱。从洗脱的第二流分减压除去溶剂后，将残留物溶于甲醇(5mL)，通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。将洗出液蒸发至干，高真空下干燥得到的残留物，得到所述产物。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.80(m，3H)，1.05-1.25(m，10H)，1.25-1.40(bs，2H)，1.80-1.90(bs，4H)，2.15-2.30(bs，2H)，2.80-3.60(m，20H)，3.80-3.95-(bs，4H)，7.05-7.15，7.85-8.00(2xm，2x4H)，8.75-8.90，9.20-9.35(2xbs，2x4H)，10.15(bs，2H).
化合物33
三氯化5，10，15-三[3-(3-三甲基-铵基丙氧基)-苯基]-20-(3-十一烷氧基-苯基)-卟啉
将化合物30(100mg，0.12mmol)溶解于DMF(30mL)中，并将将K2CO3(230mg，1.7mmol)悬浮于所述DMF中。于50℃在30分钟时间内向该剧烈搅拌的混合物逐滴加入存于DMF(10mL)中的溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(0.3g，16.6mmol)溶液，将该混合物加热18小时。减压除去DMF后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约500mL)洗涤短柱后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱。从合适合并流分减压蒸发溶剂后，让残留物通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(5∶4∶1体积比，上相)洗脱。从洗出液减压除去溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇，让该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。从洗出液蒸发溶剂，高真空下干燥，得到所述产物。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.75-0.80(m，3H)，1.00-1.40(m，18H)，1.60-1.80(bs，2H)，2.25-2.40(bs，6H)，3.29(bs，27H)，3.40-3.60(m，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.05-4.25(m，6H)，7.10-7.20，7.25-7.40，7.60-7.80，7.80-7.90(4xm，16H)，8.70-9.00(bs，8H).
化合物34
5，15-双-(3-羟基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000661
该物质如Wiehe，A.，Simonenko，E.J.，Senge，M.O.和Roeder，B.Journal of Porphyrins and Phthalocyanines 5，758-761(2001)所述制备。
化合物35
5，10，15-三-(4-羟基-苯基)-20-(4-十四烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000662
将5，10，15，20-四-(4-羟基-苯基)-卟啉(170mg，0.25mmol)溶解于DMF(30mL)中，并将K2CO3(0.65g，mmol)悬浮于所述DMF中。于50℃在30分钟时间内向该剧烈搅拌的混合物逐滴加入存于DMF(10mL)中的1-溴代十四烷(0.1mL，0.45mmol)溶液，将该混合物加热1.5小时。蒸发溶剂后，将获得的残留物溶于甲苯∶乙醇(1∶1体积比，约5mL)，通过硅胶(Merck 60)柱(5×25cm)层析纯化，用甲苯洗涤。在最初3个流分洗出后，继续用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1体积比)洗脱。收集洗脱的第5化合物，蒸发溶剂，高真空下干燥残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，d6-丙酮)：0.85(t，3J 7.5Hz，3H)，1.15-1.55(m，20H)，1.45(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.75(quint，3J 7.5Hz，2H)，4.10(t，3J 7.5Hz，2H)，7.20(d，3J 8.5Hz，2H)，7.25(d，3J 8.5Hz，6H)，8.00-8.15(m，8H)，8.80-9.10(m，8H).
化合物36
三氯化5，10，15-三-[4-(3-三甲基-铵基丙氧基)-苯基]-20-(4-十四烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000671
化合物2的正-十四烷氧基类似物按照上述化合物2的类似方法制备，但用1-溴代十四烷代替1-溴代十一烷，将该类似物(50mg，0.057mmol)和溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(210mg，0.8mmol)溶解于DMF(20mL)中，并将K2CO3(230mg，1.7mmol)悬浮于所述DMF中。将该剧烈搅拌的混合物于此温度搅拌18小时。减压除去DMF后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过装载在钢玻璃料(直径3.5cm)上的硅胶短柱(2cm厚)过滤。用甲醇(约500mL)洗涤短柱后，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱。从合适合并流分蒸发溶剂后，为了与多余铵盐和其它污染物质分离，将获得的残留物通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。洗脱并且从合适流分除去溶剂后，将获得的残留物溶于甲醇(5mL)，通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。减压除去溶剂，高真空下干燥获得的残留物，得到所述产物，为紫色固体.
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.75(t，3J 7.5Hz，3H)，0.95-1.25(m，22H)，1.50-1.65(bs，2H)，2.20-2.40(bs，6H)，3.05-3.15(bs，27H)，3.45-3.60(bs，6H)，3.60-3.80(bs，2H)，4.05-4.25(bs，6H)，6.80-7.25，7.65-8.05，(2xm，16H)，8.45-8.95(bs，8H).
化合物37
5-(4-{3-[2，4，6-三-(二甲氨基甲基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000681
将化合物20(50mg，0.063mmol)在存在2，4，6-三-(二甲基氨基甲基)-苯酚(1mL，3.7mmol)下溶于DMF(20mL)中，于50℃搅拌过夜。蒸发溶剂后，通过用二氯甲烷∶甲醇处理残留物来使残留物固化以除去多余的胺。过滤后将卟啉重溶于二氯甲烷，通过硅胶(Merck 60)柱层析纯化，用二氯甲烷洗涤。减压蒸发溶剂，用二氯甲烷∶甲醇处理残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，CDCl3)：-3.15(2H，s)，0.85(t，3J 4.5Hz，3H)，1.20-1.40(m，18H)，1.55(quint，3J 4.5Hz，2H)，1.90(quint，3J 4.5Hz，2H)，2.20(s，18H)，2.55(t，3J 5.2Hz，2H)，3.45(s，6H)，4.15(t，3J 5.5Hz，2H)，4.20(t，3J 5.5Hz，2H)，4.35(t，3J 7.5Hz，2H)，6.85(2xs，2H)，7.20-7.30，8.10-8.15(2xm，8H)，9.00-9.05，9.25-9.30(2xm，2x4H)，10.20(s，2H).
化合物38
5，10，15-三-(4-羟基-苯基)-20-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000691
将5，10，15，20-四-(4-羟基-苯基)-卟啉(100mg，0.15mmol)溶解于DMF(30mL)中，并将K2CO3(230mg)悬浮于所述DMF中。于70℃在30分钟时间内向该剧烈搅拌的反应混合物逐滴加入存于DMF(10mL)中的1-溴代癸烷(0.016mL，0.11mmol)溶液，将该混合物搅拌1.5小时。蒸发溶剂后，将残留物溶于甲苯∶乙醇(1∶1体积比，约3mL)，通过硅胶(Merck 60)柱(150g)层析纯化，用甲苯作为洗脱液。在最初3个流分洗出后，用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1体积比)洗脱柱，收集第5个洗脱流分，除去溶剂，高真空下干燥残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，d6-丙酮)：0.95(t，3J 7.5Hz，3H)，1.25-1.55(m，12H)，1.55(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.85(quint，3J 7.5Hz，2H)，4.15(t，3J 7.5Hz，2H)，7.20(d，3J 8.5Hz，2H)，7.25(d，3J 8.5Hz，6H)，8.00-8.15(m，8H)，8.80-9.10(m，8H).
化合物39
三氯化5，10，15-三-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-20-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000701
将化合物38(50mg，0.061mmol)和溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(210mg，0.8mmol)溶解于DMF(20mL)中，并将K2CO3(230mg，1.7mmol)悬浮于所述DMF中。于50℃将该剧烈搅拌的反应混合物加热18小时。蒸发溶剂后，将粗产物溶于甲醇，通过Sephadex柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。除去溶剂后，将残留物溶于甲醇，通过Amberlite IRA 400(氯化物形式)柱(3.5×20cm)。蒸发溶剂后，高真空下干燥产物，得到紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.90(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.40(m，12H)，1.45-1.60(bs，2H)，1.80-1.90(bs，2H)，2.45-2.55(bs，6H)，3.25-3.35(bs，27H)，3.75-3.85(bs，，6H)，4.05-4.25(m，2H)，4.35-4.40(bs，6H)，7.10-7.40，7.95-8.15(2xm，16H)，8.60-9.00(bs，8H).
化合物40
5，10，15-三-(4-羟基-苯基)-20-(4-十三烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000711
将5，10，15，20-四-(4-羟基-苯基)-卟啉(400mg，0.59mmol)溶解于DMF(75mL)中，并将K2CO3(1.0g，7.1mmol)悬浮于所述DMF中。于50℃在30分钟时间内向该剧烈搅拌的混合物逐滴加入存于DMF(10mL)中的1-溴代十三烷(0.1mL，0.45mmol)溶液，然后将该混合物加热1.5小时。将该反应混合物冷却到室温，倒入水(150mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取卟啉，用盐水(3×50mL)洗涤萃取液并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后，将该残留物溶于甲苯∶乙醇(1∶1体积比，约10mL)，通过硅胶(Merck 60)柱(200g)层析纯化，用甲苯作为洗脱液。在洗脱最初3种化合物后，将洗脱液改为甲苯∶乙酸乙酯(2∶1体积比)。收集洗脱的第5种化合物，高真空下干燥，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300Mz，d6-丙酮)：0.85(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.60(m，18H)，1.50(quint，3J 7.5Hz，2H)，1.80(quint，3J 7.5Hz，2H)，4.14(t，3J 7.5Hz，2H)，7.20(d，3J 8.5Hz，2H)，7.25(d，3J 8.5Hz，6H)，8.00-8.15(m，8H)，8.80-9.10(m，8H).
化合物41
三氯化5-(4-十三烷氧基-苯基)-10，15，20-三-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000721
将化合物40(50mg，0.057mmol)和溴化(1-溴丙基)-三甲基铵(210mg，0.8mmol)溶解于DMF(20mL)中，并将K2CO3(230mg，1.7mmol)悬浮于所述DMF中。于50℃将该剧烈搅拌的反应混合物加热18小时。除去DMF后，将残留物溶于甲醇(5mL)，上样到硅胶短柱(2cm厚)，用甲醇(约1000mL)洗涤，然后用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱。蒸发溶剂后，将残留物溶于甲醇，进一步通过Sephadex LH-20柱(2.5×40cm)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。除去溶剂后，将残留物溶于甲醇，通过阴离子交换树脂(Amberlite IRC400，氯化物形式)短柱(3.5×20cm)。蒸发溶剂后，高真空下干燥产物，得到紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.90(t，3J 7.5Hz，3H)，1.20-1.40(m，18H)，1.45-1.60(m，2H)，1.80-1.90(bs，2H)，2.40-2.55(bs，6H)，3.25-3.35(bs，27H)，3.75-3.85(bs，6H)，4.05-4.25(m，2H)，4.35-4.40(bs，6H)，7.10-7.40，7.90-8.15(2xm，16H)，8.60-9.00(bs，8H).
化合物42
5，15-双-(4-羟基-苯基)-卟啉
该物质如Mehta，Goverdhan；Muthusamy，Sengodagounder；Maiya，Bhaskar G.；Arounaguiri，S.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.l；2177-2182(1999)所述制备。
化合物43
5，10，15-三-(4-羟基-苯基)-20-(4-辛氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000731
在氩气下将5，10，15，20-四-(4-羟基-苯基)-卟啉(200mg，0.294mmol)溶解于纯DMF(50mL)中，并将碳酸钾(487mg.3.53mmol，12eqv.)悬浮于所述DMF中，将该混合物加热到55℃。在30分钟时间内逐滴加入存于纯DMF(10mL)中的溴代辛烷(35.8μl，0.206mmol，0.7eqv.)溶液，将该混合物在55℃搅拌2小时。真空下于50℃除去溶剂，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机部分，蒸发溶剂。通过硅胶柱(300g)层析纯化残留物。用甲苯∶乙酸乙酯(30∶1体积比)洗脱四烷基化的化合物和三烷基化的化合物。用甲苯∶乙酸乙酯(15∶1体积比)洗脱第3流分(双-取代的化合物，反式异构体)。用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1体积比)洗脱第4流分(双-取代的化合物，顺式异构体)，用甲苯∶乙酸乙酯(5∶1体积比)洗脱所需产物(单烷基化的化合物)。减压除去溶剂，高真空下干燥残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，d6-丙酮)：0.75(t，3H，3J＝6.8Hz)，1.13-1.25(m，8H)，1.43(quint，2H，3J＝7.5Hz)，1.73(quint，2H，3J＝7.5Hz)，3.50(t，2H，3J＝8Hz)，7.11(d，2H，3J＝7.5Hz)，7.16(d，6H，3J＝7.5Hz)，7.90-7.94(m，8H)，8.80-8.90(m，8H)
化合物44
5-(4-十二烷氧基-苯基)-10，15，20-三-(4-羟基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000741
在氩气下将5，10，15，20-四-(4-羟基-苯基)-卟啉(200mg，0.294mmol)溶解于纯DMF(50mL)中，并将碳酸钾(487mg.3.53mmol，12eqv.)悬浮于所述DMF中，将该混合物加热到55℃。在30分钟时间内逐滴加入存于纯DMF(10mL)中的溴代十二烷(49.4μl，0.206mmol，0.7eqv.)溶液。将该混合物在55℃搅拌2小时。真空下于50℃除去溶剂，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相，蒸发溶剂。通过硅胶柱(300g)层析分离产物。用甲苯∶乙酸乙酯(30∶1体积比)洗脱四烷基化的化合物和三烷基化的化合物。用甲苯∶乙酸乙酯(15∶1体积比)洗脱双-取代的化合物(反式异构体)。用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1体积比)洗脱双-取代的化合物(顺式异构体)，用甲苯∶乙酸乙酯(5∶1体积比)洗脱所需产物(单烷基化的化合物)。真空下除去溶剂，高真空下干燥残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，d6-丙酮)：0.75(t，3H，3J＝6.8Hz)，1.13-1.25(m，16H)，1.41(quint，2H，3J＝7.5Hz)，1.63(quint，2H，3J＝7.5Hz)，3.89(t，2H，3J＝6Hz)，7.11(d，2H，3J＝7.5Hz)，7.16(d，6H，3J＝7.5Hz)，7.9-7.94(m，8H).8.78-8,83(m，8H)
化合物45
5，10，15-三-(4-羟基-苯基)-20-(4-壬氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000751
在氩气下将5，10，15，20-四-(4-羟基-苯基)-卟啉(200mg，0.294mmol)溶解于纯DMF(50mL)中，并将碳酸钾(487mg，3.53mmol，12eqv.)悬浮于所述DMF中，将该混合物加热到55℃。在30分钟时间内逐滴加入存于纯DMF(10mL)中的溴代壬烷(49.4μl，0.206mmol，0.7eqv.)溶液。将该混合物在55℃搅拌2小时。真空下于50℃除去溶剂，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，减压除去溶剂。通过硅胶柱(300g)层析分离产物。用甲苯∶乙酸乙酯(30∶1体积比)洗脱四烷基化的化合物和三烷基化的化合物。用甲苯∶乙酸乙酯(15∶1体积比)洗脱双-取代的化合物(反式异构体)。用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1体积比)洗脱双-取代的化合物(顺式异构体)，用甲苯∶乙酸乙酯(5∶1体积比)洗脱所需产物(单烷基化的化合物)。减压除去溶剂，高真空下干燥残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，d6-丙酮)：0.87(t，3H，3J＝7.5Hz)，1.14-1.26(m，10H)，1.41(quint，2H)，1.70(quint，2H，3J＝7.5Hz)，3.92(t，2H，3J＝7.5Hz)，7.02(d，2H，3J＝8.25Hz，)，7.15(d，6H，3J＝7.5Hz，)，7.85(d，2H，3J＝8.25Hz)，7.91(d，3J＝7.5Hz)，8.76-8,84(m，8H)
化合物46
三氯化5-(4-辛氧基-苯基)-10，15，20-三-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000761
在氩气下将化合物43(50mg，0.063mmol)和溴化(3-溴丙基)-三甲基铵(164mg，0.63mmol，10eqv.)溶解于纯DMF(30mL)中，并将碳酸钾(130mg，0.95mmol，15eqv.)悬浮于所述DMF中，将该混合物在55℃搅拌12小时。真空下于50℃除去溶剂，将残留物上样到硅胶短柱(2cm厚)。用甲醇(1000mL)洗掉未反应的铵盐，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱产物。减压除去溶剂，残留物进一步通过SephadexLH-20柱(100g)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)作为洗脱液。减压除去溶剂，将残留物溶于甲醇，通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA 400，氯化物形式)小柱，用甲醇作为洗脱液。蒸发溶剂后，将粗产品溶于最少量的甲醇中，加入二乙醚(50mL)。将该溶液离心15分钟。将上清液蒸发至干，高真空下干燥残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.90(t，3H，3J＝7.5Hz)，1.25-1.41(m，8H)，1.45(bs，2H)，1.87(bs，2H)，2.38(bs，6H)，3，29(bs，27H)，3.67(t，6H，3J＝7.5Hz)，4.01(t，2H，3J＝7.5Hz)，4.30(t，6H，3J＝7.5Hz)，7.11(d，2H，3J＝7.5Hz)，7.38(d，6H，3J＝7.5Hz)，7.95(d，2H，3J＝7.5Hz)，8.11(d，6H，3J＝7.5Hz)，8.93(bs，8H)
化合物47
三氯化5-(4-十二烷氧基-苯基)-10，15，20-三-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000771
在氩气下将化合物44(50mg，0.059mmol)和溴化(3-溴丙基)-三甲基铵(154mg，0.59mmol，10eqv.)溶解于纯DMF(30mL)中，并将碳酸钾(122mg，0.885mmol，15eqv.)悬浮于所述DMF中，将该混合物在55℃搅拌12小时。真空下于50℃除去溶剂，将残留物重溶于少量甲醇，上样到硅胶短柱(2cm厚)。用甲醇(1000mL)洗掉未反应的铵盐，用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱产物。减压除去溶剂，粗产品进一步通过Sephadex LH-20柱(100g)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)作为洗脱液。减压除去溶剂，将残留物重溶于少量甲醇，让该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRC 400，氯化物形式)短柱，用甲醇作为洗脱液。除去溶剂后，将粗产品重溶于最少量的甲醇中，加入二乙醚(50mL)。将该溶液离心15分钟。将上清液蒸发至干，高真空下干燥残留物，得到紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.88(t，3H，3J＝7.5Hz)，1.25-1.37(m，16H)，1.48(bs，2H)，1.93(bs，2H)，2.42(bs，6H)，3，28(bs，27H)，3.68-3.75(m，6H)，4.05(t，2H)，4.33(t，6H)，7.17(d，2H，3J＝7.5Hz)，7.33(d，6H，3J＝7.5Hz)，7.99(d，2H，3J＝7.5Hz)，8.08(d，6H，3J＝7.5Hz)，8.85(bs，8H)
化合物48
三氯化5-(4-壬氧基-苯基)-10，15，20-三-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉
在氩气下将化合物45(50mg，0.062mmol)和溴化(3-溴丙基)-三甲基铵(162mg，0.62mmol，10eqv.)溶解于纯DMF(30mL)中，并将碳酸钾(128mg，0.93mmol，15eqv.)悬浮于所述DMF中，将该混合物在55℃搅拌12小时。真空下于50℃除去溶剂，将残留物重溶于少量甲醇，上样到硅胶短柱(2cm厚)。用甲醇(1000mL)洗掉未反应的铵盐。用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱产物。减压除去溶剂，产物进一步通过Sephadex LH-20柱(100g)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)作为洗脱液。减压除去溶剂，将残留物重溶于少量甲醇，让该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRC 400，氯化物形式)短柱，用甲醇作为洗脱液。除去溶剂后，高真空干燥产物，得到紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.89(t，3H，3J＝7.5Hz)，1.18-1.34(m，10H)，1.41(bs，2H)，1.73(quint，2H，3J＝7.5Hz)，2.30-2.44(m，6H)，3，31(bs，27H)，3.65-3.73(m，6H)，3.93(t，2H，3J＝7.5Hz)，4.25-4.42(m，6H)，7.08(d，2H，3J＝7.5Hz)，7.30(d，6H，3J＝7.5Hz)，7.93(d，2H，3J＝7.5Hz)，8.05(d，6H，3J＝7.5Hz)，8.94(bs，8H)
化合物49
三氯化5-(4-辛氧基-苯基)-10，15，20-三-[4-(5-三甲基铵基-戊氧基)-苯基]-卟啉
Figure A20058002859000791
在氩气中将化合物43(23mg，0.03mmol)和溴化(5-溴戊基)-三甲基铵(84mg，0.3mmol，10eqv.)溶解于纯DMF(15mL)中，并将碳酸钾(62mg，0.45mmol，15eqv.)悬浮于所述DMF中，将该混合物于55℃搅拌12小时。真空下于50℃除去溶剂，将残留物重溶于少量甲醇，上样到硅胶短柱(2cm厚)。用甲醇(1000mL)洗掉未反应的铵盐。用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱产物。减压除去溶剂，产物进一步通过Sephadex LH-20柱(100g)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)作为洗脱液。减压除去溶剂，将残留物重溶于少量甲醇，将该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRC 400，氯化物形式)短柱，用甲醇作为洗脱液。若杂质留存在产物中则重复该完整的纯化过程。除去溶剂后，高真空下干燥残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，CD3OD)：0.78(bs，3H)，1.08-1.35(m，10H)，1.45-1.59(m，6H)，1.63-1.93(m，14H)，3.17-3.32(m，6H)，3，31(bs，33H)，3.84(bs，2H)，4.07(bs，6H)，6.93(bs，2H)，7.09(d，2H，3J＝7.5Hz)，7.74(bs，2H)，7.88(d，2H，3J＝7.5Hz)，8.71(bs，8H)
化合物50
三氯化5，10，15-三-[4-(5-三甲基铵基-戊氧基)-苯基]-20-(4-十一烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000801
在氩气中将化合物2(50mg，0.06mmol)和溴化(5-溴戊基)-三甲基铵(174mg，0.6mmol，10eqv.)溶解于纯DMF(30mL)中，并将碳酸钾(124mg，0.9mmol，15eqv.)悬浮于所述DMF中，将该混合物于55℃搅拌12小时。真空下于50℃除去溶剂，将残留物重溶于少量甲醇，上样到硅胶短柱(2cm厚)。用甲醇(1000mL)洗掉未反应的铵盐。用乙酸∶甲醇∶水(3∶2∶1体积比)洗脱产物。减压除去溶剂，产物进一步通过Sephadex LH-20柱(100g)层析纯化，用正丁醇∶水∶乙酸(4∶5∶1体积比，上相)洗脱。减压除去溶剂，将残留物重溶于最少量甲醇，将该溶液通过阴离子交换树脂(Amberlite IRC 400)短柱，用甲醇作为洗脱液。若杂质留存在产物中则重复该完整的纯化过程。除去溶剂后，高真空下干燥残留物，得到所述产物，为紫色固体。
1H-NMR：
δH(300MHz，MeOD)：0.71-0,88(m，13H)，0.91-1.38(m，14H)，1.48-1.81(m，12H)，-CH2NCH2和OCH2-长烷基链的信号与溶剂信号一起在2.8-3.3区中作为多重峰的组分，3.91(bs，6H)，6.33(bs，2H)，6.86(bs，6H)，7.35(bs，2H)，7.70(bs，6H)，8.65(bs，8H)
化合物51
5，10，15，20-四-(3-十二烷氧基-苯基)-卟啉
Figure A20058002859000811
将吡咯(0.7mL，10mmol)和3-十二烷氧基苯甲醛(2.91g.10mmol)溶于脱气二氯甲烷(1000mL)中，逐滴加入TFA(0.77mL，10mmol)。将混合物于室温黑暗中搅拌17小时。一次性加入DDQ(6.81g，30mmol)，于室温将混合物再搅拌1小时。将混合物通过硅胶柱(400g)过滤，用二氯甲烷作为洗脱液，接着加入三乙胺以调整pH值到8。若杂质残留存在产物中，则重复该纯化过程，直至得到纯产物。
1H-NMR：
δH(300MHz，d6-丙酮)：0.80(bs，12H)，1.03-1.45(m，80H)，1.78(quint.，8H，3J＝7.5Hz)，4.05(t，8H，3J＝7.5Hz)，7.24(d，4H，3J＝7.5Hz)，7.49-7.55(m，4H)，7.68-7.71(m，8H)，8.80(m，8H)
实施例B：化合物10的先天抗细菌活性-测定最低抑制浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)
抗微生物剂对特定微生物的最低抑制浓度(MIC)定义为不能观察到生物体明显可见生长的抗菌剂的最低浓度(FDA定义的最低抑制浓度)。MIC通常用传统上两倍系列稀释得到的浓度来测定(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)Handbook M7-A5：″Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thatGrow Aerobically；Approved Standard-第5版″Volume 20 Number 2.January 2000)。用基于由NCCLS(National Committee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS)Handbook M7-A5，出处同上)产生的MIC方案研究了缺乏光时化合物10的MIC。
最低杀菌浓度(MBC)定义为在一组设定条件下温育固定长度时间(通常为24小时)后杀灭大部分(99.9％)有活力的生物体所需药物的最低浓度(National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)Handbook M26-A；″Methods for determining BactericidalActivity of Antimicrobial Agents；Approved Guidelines″Volume 19number 18，September 1999)。
方法
金黄色葡萄球菌BAA-44为一种能抗多种药物的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株，其可从ATCC目录上查到，将其用于该研究。研究了化合物10的下述浓度：0.764；0.382；0.191；0.0955；0.0478；0.0239；0.0119；0.00597；0.00298；0.00149；0.00075和0.00037μg/mL。临用前用蒸馏水配制原液并进行系列稀释以得到所需浓度。
从琼脂平板培养物中选择至少3-5个具有相同菌落形态的完好分离菌落，转入含有100mL Isosensitest肉汤的试管生长，将肉汤培养物于37℃温育过夜。然后用新鲜Isosensitest肉汤将培养物稀释到104个细胞/mL的最终密度，于37℃振摇温育直至细胞进入对数生长。
将0.09mL调整过的接种物转移到聚苯乙烯96孔微孔板的24孔中的每一孔。包括仅存在生长培养基的单独细菌对照孔(作为阳性对照)。
从系列稀释液中用移液管将0.09mL化合物10原液吸入微孔板的有关孔中，于37℃在黑暗中温育，温育24小时后检查培养板以测定各孔浊度。这些数据用于确定MIC。
于37℃温育24小时后，从无可见细菌生长的孔(4个孔)中的流体中取出25μL样品，点种到营养琼脂平板上，于37℃再温育24小时以测定MBC。
结果
结果表明，在缺乏光照时化合物10的MIC为0.0955μg/mL，而MBC为0.382μg/mL(表1)。
                  表1
        化合物10的MIC和MBC数据
  MIC(μg/mL)   MBC(μg/mL)
  系列1   0.0955   0.382*
  系列2   0.0955   未测定
*0.191浓度下的生长(growth on sub of 0.191)从初始接种物大大减少到约103/ml
结论
结果表明，在缺乏光照时化合物10具有很低的MIC和MBC值。这些数据表明，化合物10作为抗生素比某些传统抗生素明显更有效(参见表2)：
                            表2
              化合物10和传统抗生素的MIC和MBC值
  化合物   MIC值(μg/mL)   MBC值(μg/mL)
  化合物10   0.0955   0.382
  万古霉素   1a   4-16b
  Zyvox(Linezolid)   4a   4-＞64b
(a)Critchley LA等，Baseline study to determine in vitro activities of daptomycin againstgram-positive pathogens isolated in the United States in 2000-2001.Antimicrobial Agents andChemotherapy(2003)；47(5)：1689-93
(b)Biavasco F等，In vitro antibacterial activity of LY333328，a new semi-syntheticglycopeptide.Antimicrobial Agents and Chemotherapy(1997)；41(10)：2165-72
(c)Fuchs PC等，In intro bactericidal activity of daptomycin against staphylococci.Journalof Antimicrobial Chemotherapy(2002)；49：467-70
实施例C：化合物10的先天抗菌活性-对一系列参比菌株和临床分离株的活性
用IsoSensitest肉汤测定了化合物10对一系列参比菌株和临床分离株的最低抑制浓度(MIC)，通过在Columbia血液琼脂上的继代培养物测定了最低杀菌浓度(MBC)。
方法
1.用水配制5mg/ml化合物10原液
2.进行系列稀释以得到32-0.001mg/L的一系列浓度
3.让试验微生物在IsoSensitest肉汤中过夜生长
4.然后用新鲜肉汤将培养物稀释到104个生物体/ml的最终浓度，置于37℃振荡器中90分钟
5.将90μl含有微生物的肉汤培养物转移到微孔板盘一排12孔中的每一孔，在对照盘中重复-每盘四种生物体。
6.然后将90μL合适的化合物10稀释液加到含有生物体的各孔中，得到从16mg/L到0.0005mg/L的最终稀释系列
7.将该溶液完全混合，在黑暗中温育24小时
8.记录MIC，从显示无生长的孔中取出25μL到血液琼脂上进行继代培养以测定MBC
9.将继代培养物过夜温育后记录MBC值
10.在各盘中进行各种生物体的未接种肉汤和肉汤加接种物对照
结果
结果示于表3中。
                     表3
      化合物10和常规抗生素的MIC和MBC值
  生物体   菌株  化合物10的MIC(mg/L)  化合物10的MBC(mg/L)
 (a)金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林)
  ATCC BAA-44实验1   0.5   0.5
  实验2   0.5   1
  实验3   2   2
  实验4   0.5   1
  实验5   0.5   ＞1
  实验6   0.5   1
  NCTC 11939(EMRSA-1)   0.5   0.5
  EMRSA-15*   1   1
  EMRSA-16*   0.5   0.5
 (b)金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感型)
  NCTC 6571   0.5   0.5
  ATCC 25923   0.5   1
 (c)表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(耐甲氧西林)
  38808*   0.5   0.5
  33759*   0.5   1
  33659*   0.5   1
  36572*   0.25   0.25
  (d)表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感型)
  37453*   0.5   0.5
  (e)屎肠球菌(Enterococcus faecium)
  NCTC 12204   1   1
  E1*   0.5   1
  E5*   0.5   1
  E19*   0.5   0.5
  E44*   0.5   0.5
  (f)粪肠球菌(Enterococcus faecalis)
  ATCC 29212   1   ＞1
  E3*   0.5   1
  E4*   0.5   0.5
  E10*   0.5   1
  E37*   0.5   1
*＝临床分离株
结论
结果表明，化合物10对一系列革兰氏阳性菌株具有极低的MIC和MBC值。在该方法限度内MIC和MBC值几乎一样，提示抗微生物活性方式为杀菌而不是抑菌。
实施例D：化合物10对人类细胞的毒性试验
方法
用购自CellSystems Biotechnologie GmbH，Germany的正常人类表皮角质形成细胞(NHEK)和正常人类真皮成纤维细胞(NHDF)筛选了试验化合物对培养的人类皮肤细胞的毒性。
使用第3-10代的NHEK和NHDF细胞。以7.5和/或15×104个细胞/孔(微滴板)来铺种细胞，使其在培养箱(37℃，5％CO2)中过夜贴附。用不同浓度所选光敏剂孵育各种时间后，将细胞在黑暗中孵育24小时。
通过标准MTT-测定(Mossman等，1983J.Immunological Methods65：55-63)检测了毒性。MTT为代谢活性细胞指示剂。根据线粒体的酶活性，可观察到颜色反应，其可通过ELISA读数仪(540nm)来测量。将细胞活力归一化，意即在缺乏试验化合物时孵育后细胞OD值标准化为1。每一实验重复3次。
结果
角质形成细胞和成纤维细胞毒性研究结果示于图2和3中。数据表明，化合物10在已知具有抗菌作用的剂量时对正常人类表皮角质形成细胞或正常人类真皮成纤维细胞均未显示出先天毒性。
实施例E：例示性化合物与细菌细胞的结合
化合物8、化合物10和化合物12与大肠杆菌的结合
大肠杆菌细胞与各种浓度(1-7.5μM)的化合物8、化合物10或化合物12温育了5分钟。在温育期结束时，通过离心沉积细胞以除去未结合的试验化合物部份，将细胞沉淀重新悬浮于2ml 2％SDS中以得到细胞裂解物。在与SDS过夜温育后，通过荧光光度法分析细胞裂解物来评估未结合细胞的测试化合物的量。通过测量荧光发射光谱的最大强度并且将该数据内插到校准曲线中，计算出细胞裂解物中化合物的浓度。未结合细胞的试验化合物的量以每毫克细胞蛋白质中的nmol化合物来表示。通过Lowry法(Lowry等，1951，J.Biol.Chem.193：265-275)来测量蛋白质浓度。
所有实验都进行3次，结果代表3次测定的平均值加上标准偏差。
从细胞回收的卟啉量示于表4中。
                                     表4
  化合物浓度(μM)   结合的化合物(nmol/mg细胞蛋白质)
  (a)0次洗涤
  化合物8   化合物12   化合物10
  0.01   0.024±0.01   0.041±0.02   0.026±0.005
  0.1   0.056±0.02   0.151±0.02   0.274±0.05
  0.5   0.522±0.2   0.806±0.14   1.542±0.350
  1   3.670±0.7   2.70±0.30   2.70±0.354
  (b)3次洗涤
  化合物8   化合物12   化合物10
  0.01   0.009±0.001   0.021±0.005   0.015±0.004
  0.1   0.030±0.02   0.089±0.02   0.078±0.02
  0.5   0.274±0.15   0.622±0.10   0.334±0.092
  1   2.230±0.8   1.930±0.2   1.278±0.102
表3所示结果表明，这3种试验化合物以相似的效率结合到大肠杆菌，并且在温育期(5分钟)结束时约50％与细胞结合的化合物通过用PBS洗涤3次除去。
实施例F：稳定性研究
化学稳定性
建立了下述HPLC方法用于分析本发明例示性化合物。
该方法涉及在420nm波长处UV检测，其对这些化合物极具特异性。为了监测与卟啉结构无关(因此不能在420nm处吸收)的杂质，在某些实验中也通过DAD(二极管阵列检测仪)记录了200nm-700nm的UV光谱的全层析图。
柱：       Zorbax Phenyl，250×4.6mm，5μm
洗脱液A：  1.5g十二烷基硫酸钠+1000mL水中的1mL甲
           酸
洗脱液B：  1.5g十二烷基硫酸钠+200mL水中的1mL甲酸
           +800mL四氢呋喃
梯度：
  时间(分钟)   洗脱液B(％)
  0   50
  31   65
  32   90
  33   50
  43   50
流速：     0.4mL/min
检测：     420nm
柱温：     25℃
进样体积： 10μl
溶液：     将卟啉衍生物溶于洗脱液A中，得到大约0.3mg/ml
           的终浓度。
例示性化合物的典型保留时间大约为8分钟(18分钟运行时间)。
对本发明例示性化合物进行了定性逆境试验(stress test)。通过HPLC和LC-MS进行分析。化合物以固态、水溶液和用磷酸盐缓冲盐水缓冲液配制的溶液形式进行逆境测试。样品最初于50℃温育7天，取样品用于测试。然后于70℃将样品再温育7天，同前取样品，于90℃将样品再温育7天。对新鲜制备的溶液进行HPLC分析，与温育7、14和21天后的样品比较。然后进行了层析图的目视比较，作为面积百分值测定了主要产物和副产物的含量(参见图4)。
层析图的3D曲线未显示形成另外形成片断(较低波长时无信号)。
图5中的曲线图显示PBS缓冲液中21天后的样品，其表现出最大的降解作用。对加热到80℃数周的固态药物和溶液中的药物进行分析结果表明降解最少。
结论
发现化合物10和12二者都表现出良好的稳定性，即使是在测试方案中的逆境条件下也极为稳定。尽管化合物8不如化合物10和12稳定，但发现所表现出的稳定性足以用于实践应用。
例示性化合物于制剂中的稳定性
如下述方法评估了3种例示性化合物(化合物8、化合物10和化合物12)和一种参比化合物(化合物1)于各种基于水性的制剂中，，于聚乙烯管制瓶中于40℃在黑暗中贮存8周的稳定性：
-月桂醇醚硫酸钠(SLES)+水
-9∶1的水∶乙醇
-SLES+9∶1的水∶乙醇
记录了7周时间内350-700nm范围的UV光谱，作出了样本8周的目视评估。
结果表明，所有试验化合物经8周皆表现出良好的稳定性(参见图6)。
对于化合物8和10，稳定性研究延长到17周(参见图7)。
实施例G：化合物10的急性毒性试验
用标准急性皮肤毒性试验测试了局部用制剂中的化合物10，以确定是否能检测到该化合物的临床或组织学毒性。
急性毒性方案基于用于测试化学物质的OECD指南/第4部分-Health Effects Test Number 402：Acute Dermal Toxicity。
结果和结论
在临床观察、肉眼观察和显微镜观察后，未观察到临床毒理学。未观察到任何主要器官(包括皮肤)的组织毒理学。
总之，化合物10不引起任何急性毒性作用：事实上，未观察到显著的与该物质或与其载体应用有关的临床或病理体症。

Claims (76)

1.下面式I化合物在制备用下述方法杀灭或减缓微生物生长的药物中的应用，所述方法不包括让所述化合物暴露于光动力学治疗光源中或声动力学治疗超声源中，
Figure A2005800285900002C1
其中：
X1、X2、X3和X4独自代表氢原子、亲脂部分、苯基、低级烷基、烷芳基或芳烷基或下式阳离子基团；
-L-R1-N+(R2)(R3)R4
其中：
L为连接部分或不存在；
R1代表低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，其任选由选自低级烷基、低级亚烷基(任选由氧中断)、氟、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11和N+R12R13R14中的一个或多个取代基所取代；和
R2、R3和R4独自代表H、芳基、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中后面三个任选由选自低级烷基、低级亚烷基(任选由氧中断)、芳基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11和N+R12R13R14中的一个或多个取代基所取代。
Z为-CH或N；
Y1、Y2、Y3和Y4不存在或独自代表芳基、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中后面三个任选由选自低级烷基、低级亚烷基(任选由氧中断)、芳基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11和N+R12R13R14的一个或多个取代基所取代，或与其所连接的吡咯环结合形成环状基团；和
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独自代表H或低级烷基；
前提条件为X1、X2、X3和X4中至少一个为如上所定义的阳离子基团，并且X1、X2、X3和X4中至少一个为氢原子。
2.下面式II化合物在制备用下述方法杀灭或减缓微生物生长的药物中的应用，所述方法不包括让所述化合物暴露于光动力学治疗光源中或声动力学治疗超声源中，
Figure A2005800285900003C1
其中M为金属元素或准金属元素，而X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4和Z如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2的应用，其中所述药物用于通过不包括让所述化合物暴露于激活抗微生物活性的刺激的方法来杀灭或减缓微生物生长。
4.前述权利要求任一项的应用，其中所述化合物在缺乏光动力学治疗光源或超声波源照射时表现出抗微生物活性。
5.权利要求2-4任一项的应用，其中M为二价或三价金属元素。
6.权利要求2-5任一项的应用，其中M选自Zn(II)、Cu(II)、La(III)、Lu(III)、Y(III)、In(III)、Cd(II)、Mg(II)、Al(III)、Ru、Ni(II)、Mn(III)、Fe(III)和Pd(II)。
7.权利要求2-4任一项的应用，其中M为准金属元素，例如硅(Si)或锗(Ge)。
8.前述权利要求任一项的应用，其中Y1、Y2、Y3和Y4不存在。
9.前述权利要求任一项的应用，其中Z为-CH。
10.前述权利要求任一项的应用，其中R1为未取代的低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基。
11.前述权利要求任一项的应用，其中R1为-(CH2)m-，而‘m’为1-20的整数。
12.权利要求11的应用，其中‘m’为1-10的整数，例如1-6、1-5、1-4或1-3。
13.权利要求12的应用，其中‘m’为3。
14.前述权利要求任一项的应用，其中R2、R3和/或R4为低级烷基、低级烯基或低级炔基。
15.权利要求14的应用，其中R2、R3和/或R4为未取代的低级烷基。
16.权利要求14或15的应用，其中R2、R3和R4中至少一个为用伯胺基、仲胺基、叔胺基或季铵基取代的烷基。
17.前述权利要求任一项的应用，其中R1为-(CH2)3-，R2和R3为CH3，而R4为-(CH2)3-N(CH3)2。
18.前述权利要求任一项的应用，其中R1为-(CH2)3-，而R2、R3和R4各为CH3。
19.前述权利要求任一项的应用，其中R1为-(CH2)3-，而R2、R3和R4各为C2H5。
20.前述权利要求任一项的应用，其中L选自苯氧基、亚苯基、磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰亚氨基、苯基磺酰氨基、苯基氨磺酰基、脲、尿烷和氨基甲酸酯连接部分。
21.权利要求20的应用，其中X1、X2、X3和/或X4为
Figure A2005800285900005C1
其中R为如权利要求1所定义的-R1-N+(R2)(R3)R4，而‘n’为1-3的整数。
22.权利要求20的应用，其中X1、X2、X3和/或X4为
Figure A2005800285900005C2
其中R为如权利要求1所定义的-R1-N+(R2)(R3)R4，而‘m’为1-3的整数。
23.权利要求20的应用，其中X1、X2、X3和/或X4为
Figure A2005800285900005C3
其中每一R独自为如权利要求1所定义的-R1-N+(R2)(R3)R4，而‘n’和‘m’为1-3的整数，其中‘n’和‘m’之和为1-3的整数。
24.权利要求21-23任一项的应用，其中‘n’或‘m’为3。
25.权利要求21-23任一项的应用，其中‘n’或‘m’为2。
26.权利要求21-23或25任一项的应用，其中‘n’和/或‘m’为1。
27.权利要求21-23任一项的应用，其中L在对位被单取代。
28.权利要求21-23的应用，其中L在间位被单或双取代。
29.权利要求21-23任一项的应用，其中L在邻位被单或双取代。
30.前述权利要求任一项的应用，其中所述化合物包含2个如权利要求1所定义的阳离子基团，其位于卟啉环的对边，即在环的5和15位或环的10和20位。
31.权利要求30的应用，其中X1和X3为氢原子、亲脂部分、苯基、低级烷基、烷芳基或芳烷基，而X2和X4为阳离子基团，或正好相反。
32.权利要求1-30任一项的应用，其中所述化合物包含2个如权利要求1所定义的阳离子基团，其位于卟啉环的相邻位，即在环的5和10位，或环的10和15，或环的15和20位，或环的20和5位。
33.权利要求32的应用，其中X1和X2为氢，而X3和X4为阳离子基团，或X2和X3为氢，而X4和X1为阳离子基团。
34.前述权利要求任一项的应用，其中X1、X2、X3和X4中至少一个为亲脂部分。
35.权利要求34的应用，其中所述亲脂部分为式-(CH2)pCH3的饱和直链烷基，其中‘p’为1-22的整数。
36.权利要求35的应用，其中‘p’为1-18，例如2-16或4-12。
37.权利要求1-33任一项的应用，其中X1、X2、X3和X4中没有一个为亲脂部分。
38.前述权利要求任一项的应用，其中X1、X2、X3和X4中没有一个为苯基。
39.前述权利要求任一项的应用，其中所述化合物为水溶性。
40.权利要求1的应用，其中所述化合物为二氯化5，15-双-(4-{3-[(3-二甲氨基-丙基)-二甲基-铵基]-丙氧基}-苯基)-卟啉。
41.权利要求1的应用，其中所述化合物为二氯化5，15-双-[4-(3-三乙基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉。
42.权利要求1的应用，其中所述化合物为二氯化5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉。
43.权利要求1的应用，其中所述化合物为二氯化5，15-双-[4-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-卟啉。
44.权利要求1的应用，其中所述化合物为二氯化5-[3，5-双-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-15-十一烷基-卟啉。
45.权利要求1的应用，其中所述化合物为氯化5-{4-[3-二甲基-(3-二甲基氨基丙基)-铵基-丙氧基]-苯基}-15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉。
46.权利要求1的应用，其中所述化合物为三氯化3-[({3-[(3-{4-[15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉-5-基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-铵基]-丙基}-二甲基-铵基)-丙基]-三甲基铵。
47.权利要求1的应用，其中所述化合物为二氯化5，15-双-[3-(3-三甲基铵基-丙氧基)-苯基]-10-十一烷基-卟啉。
48.权利要求1的应用，其中所述化合物为二氯化5-{4-[3-二甲基-(3-三甲基铵基-丙基)-铵基-丙氧基]-苯基}-15-(4-十二烷氧基-苯基)-卟啉。
49.权利要求1的应用，其中所述化合物为二氯化5-[4-(3-二甲基十二烷基-铵基丙氧基)-苯基]-15-{4-[3-二-甲基-(3-二甲胺基丙基)-铵基丙氧基]-苯基}-卟啉。
50.如权利要求40-49中任一项所定义的应用，其中所述化合物为金属化形式。
51.前述权利要求任一项的应用，其中所述化合物对哺乳动物细胞基本无毒性。
52.前述权利要求任一项的应用，其中所述药物用于口服给药。
53.前述权利要求任一项的应用，其中所述药物用于胃肠外给药。
54.前述权利要求任一项的应用，其中所述药物用于局部给药。
55.前述权利要求任一项的应用，其中所述微生物选自细菌、支原体、酵母、真菌和病毒。
56.前述权利要求任一项的应用，其中所述微生物为对一种或多种常规抗生素类药物有抗性的细菌。
57.前述权利要求任一项的应用，其中所述微生物位于光不能到达的表面或光不能到达的区域。
58.前述权利要求任一项的应用，其中所述药物用于治疗性和/或预防性治疗微生物感染。
59.权利要求58的应用，其中所述微生物感染为全身性感染。
60.前述权利要求任一项的应用，其中所述药物用于预防和/或治疗皮肤病学感染。
61.前述权利要求任一项的应用，其中所述药物用于预防和/或治疗肺部感染。
62.前述权利要求任一项的应用，其中所述药物用于预防和/或治疗伤口感染和/或溃疡。
63.需要用抗微生物剂治疗的患者的治疗方法，该方法包括将如权利要求1-52任一项所述化合物给予所述患者，其中所述方法不包括用激活抗微生物活性的刺激照射所述化合物。
64.权利要求63的方法，其中所述化合物口服给予。
65.权利要求63的方法，其中所述化合物胃肠外给予。
66.权利要求63的方法，其中所述化合物局部给予。
67.权利要求63-66任一项的方法，其中所述患者具有皮肤病学感染或肺部感染。
68.权利要求63-66任一项的方法，其中所述患者具有伤口感染。
69.体外杀灭微生物的方法，该方法包括用权利要求1-51任一项所述化合物与所述微生物接触，其中所述方法不包括让激活抗微生物活性的刺激与所述化合物接触。
70.需要用抗微生物剂治疗的患者的治疗方法，该方法包括将权利要求1-51任一项所述化合物给予所述患者，其中所述方法包括其间不用激活抗微生物活性的刺激照射所述化合物的第一治疗期，然后是用激活抗微生物活性的刺激照射所述化合物的第二治疗期。
71.权利要求70的方法，其中所述激活抗微生物活性的刺激为超声波和/或光。
72.权利要求70或71的方法，其中所述第一治疗期持续至少10分钟，例如至少20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、12小时或24小时。
73.权利要求72的方法，其中所述方法不包括用足够引起所述化合物光激活的量的光照射所述化合物。
74.权利要求72的方法，其中所述方法不包括用超声波照射所述化合物。
75.基本上如前所述并参考说明书的化合物在制备药物中的用途。
76.基本上如前所述并参考说明书的杀灭微生物的方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264367A (zh) * 2008-10-24 2011-11-30 命运之神药品有限公司 新用途

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0525504D0 (en) 2005-12-14 2006-01-25 Bristol Myers Squibb Co Antimicrobial composition
GB0602125D0 (en) 2006-02-03 2006-03-15 Univ Belfast Sensitizer-incorporated biomaterials
AU2007289419A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Stichting Voor De Technische Wetenschappen A pharmaceutical composition for the treatment of a fungal skin disorder and a method for the preparation thereof
MX2011001005A (es) 2008-07-29 2011-09-01 Frontier Scient Inc Uso de derivados de tetraquis (n-alquilpiridinio)-porfirina para eliminacion de microbios o prevencion del crecimiento.
US8859760B2 (en) 2008-07-29 2014-10-14 Frontier Scientific, Inc. Compositions for killing or preventing the growth of microbes
US9446227B2 (en) * 2008-09-12 2016-09-20 Sonescence, Inc. Ultrasonic dispersion of compositions in tissue
US20100069827A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Barry Neil Silberg Pre-Surgical Prophylactic Administration of Antibiotics and Therapeutic Agents
GB0823265D0 (en) * 2008-12-20 2009-01-28 Convatec Technologies Inc Antimicrobial Composition
GB201020236D0 (en) 2010-11-30 2011-01-12 Convatec Technologies Inc A composition for detecting biofilms on viable tissues
US9145352B2 (en) * 2012-05-30 2015-09-29 Universidad De Caldas Quaternary N-(halomethyl) ammonium salts as therapeutic agents
BR112015014816A2 (pt) 2012-12-20 2017-07-11 Convatec Technologies Inc processamento de fibras celulósicas modificadas quimicamente
WO2015187968A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Sonescence, Inc. Systems and methods for therapeutic agent delivery
CN111150876B (zh) * 2020-01-06 2020-12-01 中国科学院长春应用化学研究所 耐药性可视化的创可贴及其制备方法
GB202102556D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Destiny Pharma Ltd Method for reducing antibiotic resistance emergence

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2387658A1 (fr) 1977-03-25 1978-11-17 Ciba Geigy Ag Procede pour combattre les microorganismes
SU721442A1 (ru) 1977-09-12 1980-03-15 Московский Ордена Трудового Красного Знамени Институт Тонкой Химической Технологии Им. М.В. Ломоносова Способ получени -незамещенных порфиринов
EP0330801A1 (en) 1983-02-08 1989-09-06 Schering Aktiengesellschaft Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease
FR2566766A1 (fr) 1984-07-02 1986-01-03 Rataud Pierre Procede d'argenture decorative sur glace
US4986256A (en) 1985-02-28 1991-01-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for tumors in MRI imaging
JPS61275228A (ja) 1985-03-14 1986-12-05 バクスタ−、トラベノ−ル、ラボラトリ−ズ、インコ−ポレイテツド 治療用タンパク組成物中のビ−ルスの光動的不活性化
US4775625A (en) 1986-11-21 1988-10-04 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Inactivating enveloped viruses with a merocyanine dye
US5663328A (en) 1987-01-02 1997-09-02 Sun Company, Inc. (R&M) Haloporphyrins and their preparation and use as catalysts
US5489716A (en) 1987-01-02 1996-02-06 Sun Company, Inc. (R&M) Reactions catalyzed by haloporphyrins
US5571908A (en) 1987-01-02 1996-11-05 Sun Company, Inc. (R&M) Porphyrins
US4892941A (en) 1987-04-17 1990-01-09 Dolphin David H Porphyrins
US5077394A (en) 1987-04-17 1991-12-31 Sandoz Ltd. Porphyrins and uses thereof
US4851403A (en) 1987-04-21 1989-07-25 Johnson Matthey, Inc. Radiation sensitizers
US4878891A (en) 1987-06-25 1989-11-07 Baylor Research Foundation Method for eradicating infectious biological contaminants in body tissues
DE3731689A1 (de) 1987-09-21 1989-03-30 Degussa Rhenium-oxo-porphyrin-komplexe
US4962197A (en) 1988-02-12 1990-10-09 Rowland Institute For Science Photo-inactivation of cancer cells
US5284647A (en) 1988-03-18 1994-02-08 Schering Aktiengesellschaft Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
US5109016A (en) 1988-05-23 1992-04-28 Georgia State University Foundation, Inc. Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions
US5192788A (en) * 1988-05-23 1993-03-09 Georgia State University Foundation, Inc. Porphyrin antiviral compositions
FR2632187B1 (fr) 1988-06-02 1990-09-14 Centre Nat Rech Scient Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides
FR2633925B1 (fr) 1988-07-06 1990-10-26 Elf Aquitaine Procede d'oxydation par catalyse biomimetique d'alcools benzyliques et de composes apparentes
EP0350948B1 (en) 1988-07-14 1998-03-18 Toyohakka Kogyo Kabushiki Kaisha Porphyrin derivatives
US5041209A (en) 1989-07-12 1991-08-20 Western Research Institute Process for removing heavy metal compounds from heavy crude oil
FR2650761B1 (fr) 1989-08-10 1994-03-04 Elf Aquitaine Ste Nale Catalyseur d'oxydation a base de metalloporphyrine sur support
US5223494A (en) 1989-09-25 1993-06-29 The Rockefeller University Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption
US4917784A (en) 1989-09-26 1990-04-17 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Process for light-driven hydrocarbon oxidation at ambient temperatures
FR2656866B1 (fr) 1990-01-10 1992-05-15 Cis Bio Int Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant.
US6187572B1 (en) 1990-04-16 2001-02-13 Baxter International Inc. Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
US5545516A (en) 1990-05-01 1996-08-13 The American National Red Cross Inactivation of extracellular enveloped viruses in blood and blood components by phenthiazin-5-ium dyes plus light
US5236915A (en) 1990-05-31 1993-08-17 Health Research, Inc. Meso poly(4-sulfonatophenyl) porphines as MRI image enhancing agents
EP0461958B1 (fr) 1990-06-15 1994-09-14 Synthelabo Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5149697A (en) 1991-04-18 1992-09-22 Glaxo Inc. Cobalt porphyrin pharmaceutical compositions
US5262401A (en) 1991-06-28 1993-11-16 Cytopharm, Inc. Porphycene compounds for photodynamic therapy
US5179120A (en) 1991-06-28 1993-01-12 Cytopharm, Inc. Porphycene compounds for photodynamic therapy
US5262532A (en) 1991-07-22 1993-11-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. Paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for magnetic resonance imaging
CA2113837A1 (en) 1991-08-02 1993-02-18 Kenji Mizumoto Anti-hiv agent
US5212300A (en) 1991-09-12 1993-05-18 Sun Company, Inc. (R&M) Cyano- and polycyanometallo-porphyrins as catalysts for alkane oxidation
US5280115A (en) 1991-09-12 1994-01-18 Sun Company, Inc. (R&M) Nitrated metalloporphyrins as catalysts for alkane oxidation
US6362175B1 (en) 1991-09-20 2002-03-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Porphyrin compounds for imaging tissue oxygen
US5603820A (en) 1992-04-21 1997-02-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nitric oxide sensor
US5599924A (en) 1992-08-14 1997-02-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same
US5493017A (en) 1992-08-14 1996-02-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Ring-metalated porphyrins
US5371199B1 (en) 1992-08-14 1995-12-26 Univ Pennsylvania Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor
US5471162A (en) 1992-09-08 1995-11-28 The Regents Of The University Of California High speed transient sampler
US5312896A (en) 1992-10-09 1994-05-17 Sri International Metal ion porphyrin-containing poly(imide)
DE4305523A1 (de) 1993-02-17 1994-08-18 Diagnostikforschung Inst Meso-Tetraphenylporphyrin-Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5345008A (en) 1993-06-09 1994-09-06 Sun Company, Inc. (R&M) Decomposition of organic hydroperoxides with nitrated porphyrin complexes
US5994339A (en) 1993-10-15 1999-11-30 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Oxidant scavengers
US6127356A (en) 1993-10-15 2000-10-03 Duke University Oxidant scavengers
TW247876B (en) 1993-12-28 1995-05-21 New York Blood Ct Inc Pharmaceutical compositions for prevention or treating HIV-1 or HIV-2 infection
US5608054A (en) 1993-12-29 1997-03-04 Sun Company, Inc. (R&M) Porphyrins and metal complexes thereof having haloalkyl side chains
US5563132A (en) 1994-06-21 1996-10-08 Bodaness; Richard S. Two-step cancer treatment method
US5703230A (en) 1994-12-02 1997-12-30 University Of British Columbia Meso-monoiodo-substituted tetramacrocyclic compounds and methods for making and using the same
US6013241A (en) 1995-01-23 2000-01-11 Schering Aktiengesellschaft Use of porphyrin-complex or expanded porphyrin-complex compounds as an infarction localization diagnosticum
US5637608A (en) 1995-04-06 1997-06-10 Cytopharm, Inc. 9-substituted porphycenes
US6620805B1 (en) 1996-03-14 2003-09-16 Yale University Delivery of nucleic acids by porphyrins
US6004530A (en) 1996-06-04 1999-12-21 Roche Diagnostics Gmbh Use of metallo-porphyrin conjugates for the detection of biological substances
EP0812920A1 (en) 1996-06-14 1997-12-17 Packard Instrument B.V. Use of porphyrins in instrumental detection methods
US6002026A (en) 1996-07-26 1999-12-14 The Trustees Of Princeton University Catalytic oxygenation of hydrocarbons by metalloporphyrin and metallosalen complexes
US5756492A (en) 1996-09-09 1998-05-26 Sangstat Medical Corporation Graft survival prolongation with porphyrins
US6104714A (en) 1996-09-26 2000-08-15 International Business Machines Corporation Method and apparatus for allowing communication in an isochronous traffic of asynchronous transfer mode (ATM) cells in a ring network
US6028025A (en) 1996-10-21 2000-02-22 Massachusetts Institute Of Technology Metalloporphyrin oxidation catalyst covalently coupled to an inorganic surface and method making same
US6124452A (en) 1997-12-19 2000-09-26 University Of Nebraska-Lincoln Octafluoro-meso-tetraarylporphyrins and methods for making these compounds
US6066628A (en) 1997-01-09 2000-05-23 Emory University Non-iron metalloporphyrins and methods of use
AU6650198A (en) 1997-02-05 1998-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Porphyrin compounds as telomerase inhibitors
WO2000000204A1 (en) 1997-02-14 2000-01-06 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Indium photosensitizers for pdt
US6462070B1 (en) 1997-03-06 2002-10-08 The General Hospital Corporation Photosensitizer conjugates for pathogen targeting
DE19743903A1 (de) 1997-07-16 1999-04-15 Deutsch Zentr Luft & Raumfahrt Verwendung von metallierten und/oder unmetallierten polymergebundenen Porphyrinen
IT1294325B1 (it) 1997-08-14 1999-03-24 Molteni L E C Dei Fratelli Ali Zinco-ftalocianine e relativi coniugati, preparazione e uso nella terapia fotodinamica e come diagnostici
US6524379B2 (en) 1997-08-15 2003-02-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Colorants, colorant stabilizers, ink compositions, and improved methods of making the same
AU737650B2 (en) 1997-11-03 2001-08-23 Duke University Substituted porphyrins
US6194566B1 (en) 1997-12-02 2001-02-27 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of metalloporphyrin-metal complex conjugates
US6399769B1 (en) 1998-01-20 2002-06-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method of making sulfanatophenyl substituted porphines
JP3673888B2 (ja) 1998-03-09 2005-07-20 独立行政法人科学技術振興機構 ポルフィリン類金属錯体の製造方法
US6103892A (en) 1998-04-08 2000-08-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Catalyst that oxidizes steroids and other substrates with catalytic turnover
DE69928655T2 (de) 1998-04-24 2006-08-24 Duke University Substituierte porphyrine
US6136841A (en) 1998-06-02 2000-10-24 Schering Aktiengesellschaft 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production and their use in photodynamic therapy and MRI diagnosis
US6147070A (en) 1998-06-05 2000-11-14 Facchini; Francesco Methods and compositions for controlling iron stores to treat and cure disease states
US6251367B1 (en) 1998-07-24 2001-06-26 Schering Aktiengesellschaft Paramagnetic 3-,8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction
ES2237146T3 (es) 1998-08-28 2005-07-16 Destiny Pharma Limited Derivados de porfirina, su uso en terapia fotodinamica y dispositivos medicos que los contienen.
FI982422A0 (fi) 1998-11-09 1998-11-09 Arctic Diagnostics Oy Porfyriiniyhdisteitä, niiden konjugaatit sekä määritysmenetelmiä pohjautuen näiden konjugaattien käyttöön
EP1144512B1 (en) 1999-01-19 2003-04-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Novel colorants, colorant stabilizers, ink compositions, and improved methods of making the same
ATE552260T1 (de) 1999-01-25 2012-04-15 Nat Jewish Health Substituierte porphyrine und deren therapeutische verwendung
AU3513800A (en) 1999-03-05 2000-09-21 Emory University A method for synthesizing porphyrin compounds
US6107326A (en) 1999-04-12 2000-08-22 Cytopharm, Inc. Porphycenes for treatment of microbial populations
US6448239B1 (en) 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US6324091B1 (en) 2000-01-14 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Tightly coupled porphyrin macrocycles for molecular memory storage
US6208553B1 (en) 1999-07-01 2001-03-27 The Regents Of The University Of California High density non-volatile memory device incorporating thiol-derivatized porphyrins
US6436171B1 (en) 1999-07-22 2002-08-20 The Boc Group, Inc. Oxygen-selective adsorbents
US6372727B1 (en) 1999-10-13 2002-04-16 Uab Research Foundation Metalloporphyrin treatment of neurologic disease
US6245707B1 (en) 1999-10-28 2001-06-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Methanol tolerant catalyst material
US20040208855A1 (en) 1999-11-17 2004-10-21 Allison Beth Anne Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia
EP1148057A4 (en) 1999-11-30 2002-05-29 Photochemical Co Ltd PORPHYRIN COMPLEX SUPPORTING A NITROIMIDAZOLE
US6212093B1 (en) 2000-01-14 2001-04-03 North Carolina State University High-density non-volatile memory devices incorporating sandwich coordination compounds
US6272038B1 (en) 2000-01-14 2001-08-07 North Carolina State University High-density non-volatile memory devices incorporating thiol-derivatized porphyrin trimers
CN1430726A (zh) 2000-03-21 2003-07-16 伊利诺伊大学受托管理委员会 具有染料阵列的比色人工鼻和用于人工嗅觉的方法
US6368558B1 (en) 2000-03-21 2002-04-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Colorimetric artificial nose having an array of dyes and method for artificial olfaction
US6857926B1 (en) 2000-06-19 2005-02-22 Advanced Lighting Technologies, Inc. Method of making arc tubes
US6403788B1 (en) 2000-07-11 2002-06-11 Eukarion, Inc. Non-genotoxic metalloporphyrins as synthetic catalytic scavengers of reactive oxygen species
US6407330B1 (en) 2000-07-21 2002-06-18 North Carolina State University Solar cells incorporating light harvesting arrays
US6420648B1 (en) 2000-07-21 2002-07-16 North Carolina State University Light harvesting arrays
JP4049357B2 (ja) 2000-08-11 2008-02-20 独立行政法人科学技術振興機構 ポルフィリン環が互いにメゾ−メゾ炭素結合と２つのβ−β炭素の結合との三つの結合により一方向に縮環したポルフィリン化合物およびその合成方法
US6573258B2 (en) 2000-09-27 2003-06-03 Frontier Scientific, Inc. Photodynamic porphyrin antimicrobial agents
EP1197147A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-17 Boston Clinics PDT B.V. Method of inactivating viral particles in a blood product
EP1197229A1 (en) 2000-10-13 2002-04-17 Boston Clinics PDT B.V. Method of inactivating microorganisms
WO2002048154A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Mitokor Cobalt-porphyrin complexes and use thereof as an anti-obesity agent
AU2002248366B2 (en) 2001-01-19 2006-10-26 Aeolus Sciences, Inc. Cancer therapy
GB0104177D0 (en) 2001-02-20 2001-04-11 Isis Innovation Aryl-aryl dendrimers
PT102572B (pt) * 2001-03-05 2004-01-30 Univ Aveiro Sintese e aplicacao de porfirinas em formulacoes aintivirais
PT102581B (pt) * 2001-03-14 2004-01-30 Univ Aveiro Aplicacao de porfirinas em formulacoes antifungicas
US6683175B2 (en) 2001-04-12 2004-01-27 Canon Kabushiki Kaisha Porphyrin compound, and electrophotographic photosensitive member, process-cartridge and apparatus using the compound
US6642376B2 (en) 2001-04-30 2003-11-04 North Carolina State University Rational synthesis of heteroleptic lanthanide sandwich coordination complexes
AU2002344234B2 (en) 2001-05-31 2007-11-08 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy
EP1401430A4 (en) 2001-05-31 2005-10-19 Miravant Pharm Inc SUBSTITUTED PORPHYRIN AND AZAPORPHYRIN DERIVATIVES AND USE IN PHOTODYNAMIC THERAPY, RADIOIMAGING, AND MRI DIAGNOSIS
AU2002312194B8 (en) 2001-06-01 2008-05-15 Aeolus Sciences, Inc. Oxidant scavengers for treatment of diabetes or use in transplantation or induction of immune tolerance
US6566517B2 (en) 2001-06-06 2003-05-20 Brookhaven Science Associates, Llc Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy
GB0114155D0 (en) 2001-06-11 2001-08-01 Unilever Plc Complex for catalytically bleaching a substrate
DE10132490B4 (de) 2001-07-03 2007-04-12 Hahn-Meitner-Institut Berlin Gmbh Platinfreies Chelat-Katalysatormaterial für die selektive Sauerstoffreduktion und Verfahren zu seiner Herstellung
JP5000050B2 (ja) 2001-08-31 2012-08-15 浩 前田 抗腫瘍剤及びその製造方法
US7025734B1 (en) 2001-09-28 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systmes, Inc. Guidewire with chemical sensing capabilities
WO2003057176A2 (en) * 2002-01-08 2003-07-17 Emory University Porphyrins with virucidal activity
IL147898A (en) 2002-01-30 2007-05-15 Yuval Golan A method of treating cancer based on the Ugar effect
US20030176326A1 (en) 2002-03-15 2003-09-18 Ceramoptec Industries Inc. Photosensitzers for photodynamic therapy of microbial infections
US7417142B2 (en) 2002-03-28 2008-08-26 The University Of Tennessee Research Foundation, Inc. Chiral porphyrins, chiral metalloporphyrins, and methods for synthesis of the same
US6951935B2 (en) 2002-03-28 2005-10-04 University Of Tennessee Research Foundation Heteroatom-substituted porphyrins and methods for synthesis of same
US20060030718A1 (en) 2002-03-28 2006-02-09 University Of Tennessee Research Foundation Cobalt-based catalysts for the cyclization of alkenes
NL1020336C2 (nl) * 2002-04-09 2003-10-13 Photobiochem Leiden N V Toepassing van een verbinding voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van brandwonden, en een werkwijze voor het behandelen van brandwonden.
RU2238950C2 (ru) 2002-04-25 2004-10-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные гемина и их фармацевтически приемлемые соли, способ получения, применение и фармацевтическая композиция
CA2487426C (en) 2002-06-04 2010-09-07 Wellspring Pharmaceutical Corporation Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds
US7375216B2 (en) 2002-06-04 2008-05-20 Infacare Pharmaceutical Corporation Preparation of metal mesoporphyrin compounds
JP4808961B2 (ja) 2002-06-04 2011-11-02 オフィス オブ テクノロジー ライセンシング スタンフォード ユニバーシティ 被包化された体空間内から体組織を迅速に吸引及び採取するための装置
CA2488500A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Duke University Substituted porphyrins
US20040019204A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Chi-Ming Che Intramolecular amidation of sulfamate esters catalyzed by metalloporphyrins
US20040127479A1 (en) 2002-08-27 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Peroxynitrite rearrangement catalysts
TWI338692B (en) 2002-09-16 2011-03-11 Univ Hong Kong Pharmaceutical compositions for induction of apoptosis of cancer cells and inhibition of reverse transcriptase of human immunodeficiency virus-1
ITFI20020200A1 (it) 2002-10-21 2004-04-22 Molteni & C Dei Flii Alitti S P A Societa L Porfirine meso-sostituite.
DK1422311T3 (da) 2002-11-19 2007-06-11 Hitachi Tool Eng Hård film og værktöj coatet med hård film
BR0317026A (pt) 2002-12-06 2005-10-25 Alcon Inc Mìmicos de superóxido dismutase para o tratamento de distúrbios e doenças oculares
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
NL1022597C2 (nl) * 2003-02-05 2004-08-06 Photobiochem N V Toepassing van een fotosensitizerverbinding voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat en een werkwijze voor het behandelen van een zoogdier.
FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7008937B2 (en) 2003-06-10 2006-03-07 Frontier Scientific, Inc. Porphyrins and metalloporphyrins for inhibiting heme iron uptake
US20050008687A1 (en) 2003-07-07 2005-01-13 Makoto Yuasa Metal-porphyrin-complex-embedded liposomes, production process thereof, and medicines making use of the same
DE10335457B4 (de) 2003-08-02 2005-08-18 Schott Ag Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Eignung von optischen Materialien für optische Elemente bei hohen Energiedichten, derart bestimmte optische Materialien sowie deren Verwendung
FR2867473B1 (fr) 2004-03-12 2006-06-23 Guerbet Sa Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm
AU2005231336A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Inotek Pharmaceuticals Corporation Pyridyl-Substituted Porphyrin Compounds and methods of use thereof
US6995260B2 (en) 2004-05-20 2006-02-07 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
US7738423B2 (en) 2004-07-09 2010-06-15 Alcatel-Lucent Usa Inc. Cell switching and packet combining in a wireless communication system
US7582750B2 (en) 2004-08-17 2009-09-01 University Of Hong Kong Method for conversion of terminal alkenes to aldehydes using ruthenium (IV) porphyrin catalysts

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264367A (zh) * 2008-10-24 2011-11-30 命运之神药品有限公司 新用途

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