JP2008503557A - ポルフィリン化合物の新規用途 - Google Patents
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Abstract
Description
al., 2000, Clin. Infect. Dis. 30:799-808)。結果として微生物を殺す新しい方法の開発が緊急に必要とされている。
Bertoloni et al., 1992, Microbios 71:33-46)。重要なことに、細菌に対する多くの光力学的薬剤の光増感活性は、抗生物質に対する耐性によって損なわれることがないが、代わりに、多くの場合、その化学構造に左右される(Malik et al., 1992, J. photochem. Photobiol B Biol. 14:262-266)。
al., 1992, Photochem. Photobiol. 55: 89-97)。グラム陰性細菌の細胞外皮はグラム陽性細菌の外皮よりもより複雑で厚く、光増感剤の効率的な結合を防止するか、または遮断し、光増感剤により光生成した細胞毒反応性種を不活性化する(Ehrenbert et al., 1985, Photochem. Photobiol. 41: 429-435; Valduga
et al., 1993, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 21:81-86)。
Minnock et al., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 32:159-164)。正電荷は決定的な細胞部位で光増感剤に結合することを好み、その部位が一旦露光により傷害を受けると、細胞の生存力を喪失させると思われる(Merchat et al., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 35:149-157)。従って、大腸菌はカチオン性5,10,15,20-テトラキス−(4−N−メチルピリジル)−ポルフィン(T4MPyP)とインキュベーションした後に、可視光により効率的に不活性化される、との報告がある(Valduga et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun., 256:84-88)。このポルフィリンの光毒性作用には、DNAに結合することによるよりも、むしろ外膜と細胞質膜の両方の酵素的輸送機能の傷害により主に仲介される。
さらに、微生物感染のすべてが光力学療法に適しているわけではない;例えば、感染部位が光に接近し得ないかもしれない。
従って、微生物の増殖を停止および減弱させる新規の方法の必要性がある。
X1、X2、X3およびX4は独立して(すなわち、同一または異なって)水素原子、親油部分(疎水性部分)、フェニル基、低級アルキル、アルカリールもしくはアラルキル基、または以下の式で示されるカチオン性基を表す。
−L−R1−N+(R2)(R3)R4
ここで、Lは連結部分であるか、または存在しない;R1は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表し、これらには低級アルキル、低級アルキレン(酸素によりオプション的に中断される)、フルオロ、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11およびN+R12R13R14から選択される1個以上の置換基がオプション的に置換する;R2、R3およびR4は独立して(すなわち、同一または異なって)H、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の3つには低級アルキル、低級アルキレン(酸素によりオプション的に中断される)、アリール、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11およびN+R12R13R14から選択される1個以上の置換基がオプション的に置換する)
Zは−CHまたはNである;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は独立してHまたは低級アルキルを表す、
ただし、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つは上記定義のカチオン性基であり、またX1、X2、X3およびX4の少なくとも一つは水素原子、フェニル基、親油部分、または低級アルキル、アルカリールもしくはアラルキル基である。
N+R2R3R4および/またはN+R12R13R14の1つ以上は環状アミン/アンモニウム基を表し得る;例えば、以下のとおりである;
従って、用語「低級アルキレン」はそのように解釈されるべきである。
用語「低級アルケニル」および「低級アルキニル」とは線状もしくは分枝状、環状もしくは非環状のC2〜C20アルケニルおよびアルキニルをそれぞれ含むものとし、その各々は酸素により中断されていてもよい(好ましくは、高々5個の酸素原子が各アルケニルまたはアルキニル鎖に存在する)。
用語「低級アルケニレン」はそれに準じて解釈されるべきものである。
用語「低級アルキニレン」はそれに準じて解釈されるべきものである。
用語「アラルキル」は低級アルキル基を介してポルフィリン環に結合するアリール基を含む。
好ましくは、本発明の第一および第二の側面において、当該医薬は抗微生物作用を活性化する刺激に該化合物を曝すことを含まない方法により微生物の増殖を阻止または減弱させるためのものである。
好ましくは、該医薬は10mW/cm2未満強度の光/照射、例えば、20mW/cm2未満、25mW/cm2未満、30mW/cm2未満(すなわち、300W/m2未満)、40mW/cm2未満、50mW/cm2未満、60mW/cm2未満、70mW/cm2未満、80mW/cm2未満、90mW/cm2未満または100mW/cm2未満に曝す。
当業者はさらに、当該医薬がその本来の活性とその光力学的および/または音響力学的活性の双方を利用する処置計画に使用するためのものであり得ることを十分に理解するであろう。例えば、該医薬は先ず活性化刺激の存在なしに使用され、その結果、その本来の抗微生物作用が利用され得る,次いでその光力学的および/または音響力学的活性が利用されるように、活性化刺激に曝す。
用語「メタロイド」とは、金属と非金属両方の性質に中間的な、通電能力などの物理的化学的能力を有する元素を含むものとする。用語「メタロイド元素」は1つ以上のリガンドがオプション的に置換するケイ素(Si)およびゲルマニウム(Ge)原子である。
さらに当業者は、式(I)で示される化合物が互変異性を示し得ることを十分に認識しよう。すべての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
本発明の第一および第二の側面の特徴は、置換基X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが、上記定義の式−L−R1−N+(R2)(R3)R4で示される四級アンモニウムのカチオン性基であることである。好ましくは、X1、X2、X3およびX4のいずれもがアニリニウムまたはピリジニウム・カチオン性基ではない。
好適な態様において、R1は非置換の低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレン基である。
−(CH2)m−
で示される直鎖の低級アルキレン基である。
好ましくは、mは1ないし20の整数である。より好ましくは、mは1ないし10、例えば、1ないし6、1ないし5、1ないし4または1ないし3の整数である。R1の表し得る好適な直鎖の低級アルキレン基は、mが2、3、4、5、6、7、8、9または10である場合の上記式の基である。最も好ましくは、mは2または3である。
好適な態様において、R2、R3および/またはR4は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル基である。
好ましくは、R2、R3および/またはR4は非置換の低級アルキル基である。
選択肢として、R2、R3およびR4の内の少なくとも1つは、一級、二級もしくは三級アミン基または四級アンモニウム基の置換したアルキル基である。
本発明の第一および第二の側面における別の好適な態様において、R1は−(CH2)3−であり、R2、R3およびR4はそれぞれCH3である。
本発明の第一および第二の側面におけるさらなる別の好適な態様において、R1は−(CH2)3−であり、R2、R3およびR4はそれぞれC2H5である。
好ましくは、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは水素原子であるか、または上記定義のカチオン性基である。
好都合なことに、一級、二級もしくは三級アミン基のpK値は、本発明化合物にそれが存在する場合、当該基が生理的環境にあってプロトン化されることを確実にするために、8よりも大きい。
好適な連結部分Lは、フェノキシ、フェニレン、スルホニルアミド、アミノスルホニル、スルホニルイミノ、フェニルスルホニルアミド、フェニルアミノスルホニル、尿素、ウレタンおよびカルバメート連結部分である。
好適な態様において、四級アンモニウム・カチオン性基は、フェノキシ・リンカーを介してポルフィリン環に連結している。
従って、X1、X2、X3および/またはX4は、以下の式を有する。
別の好適な態様において、四級アンモニウム・カチオン性基は、フェニレン・リンカーを介してポルフィリン環に連結している。
従って、X1、X2、X3および/またはX4は、以下の式を有する。
好ましくは、mは2であり、最も好ましくは1である。
別の好適な態様において、X1、X2、X3および/またはX4は、以下の式を有する。
有利には、Lはパラ位にモノ置換基を有するベンゼン環(例、フェノキシ、フェニレン、フェニルスルホニルアミドまたはフェニルアミノ−スルホニル)を含んでなる。あるいは、Lはメタ−またはオルト−位置にモノ−またはジ−置換基を有していてもよい。Lはパラ−およびオルト−共に置換されていてもよい。
別の好適な態様において、四級アンモニウム・カチオン性基は直接ポルフィリン環に結合する;すなわち、Lが存在しない。
あるいは、当該化合物はポルフィリン環の隣接位置に、すなわち、環の位置5および15、または環の位置10および15、または環の位置15および20、または環の位置20および5に、上記定義の2つのカチオン性基を含んでなる。例えば、X1およびX2が水素であって、X3およびX4がカチオン性基であり得るか、またはX2およびX3が水素であり、X4およびX1がカチオン性基であり得る、などである。
本発明の第一および第二の側面におけるさらに好適な態様において、当該化合物はその構成ピロール環の1ヶ所以上に置換基を有する。従って、Y1、Y2、Y3およびY4は存在しないか、または独立してアリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、その後者の3つには低級アルキル、低級アルキレン(酸素によりオプション的に中断されている)、アリール、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11およびN+R12R13R14から選択される1個以上の置換基がオプション的に置換する。当業者は、Y1、Y2、Y3および/またはY4が環状基を含み得ること、それが飽和であっても、芳香族であってもよいことを十分に理解するであろう。例えば、ピロール環の1つ以上が置換基を有して、イソインドール基を形成し得る;すなわち、Y1、Y2、Y3および/またはY4はそれらが付着するピロール環と一緒になって、環状となり得る。
本発明の第一および第二の側面におけるさらに好適な態様において、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つは親油性部分であるか、またはそれを含んでなる。
我々がいう親油性部分とは、1−n−オクタノールと水の間の分配係数が、log P で表したとき、生理的pH、25℃で1.0より大きい部分である。
X1、X2、X3および/またはX4が上記定義のようにカチオン性基であることが可能あり、それが親油性部分を構成し得ることは十分に理解されよう。
有利には、本発明の第一および第二の側面にて使用される化合物は、水溶性である。好ましくは、当該化合物は少なくとも5μg/lの濃度で、例えば、少なくとも10μg/l、15μg/lまたは20μg/lの濃度で水に溶解する。より好ましくは、該化合物は少なくとも100μg/lの濃度で、例えば、200μg/l、300μg/l、400μg/l、500μg/l、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、50mg/mlまたは100mg/mlの濃度で水に溶解する。
好適な態様において、当該化合物は低用量で標的微生物(例えば、細菌細胞)に毒性である。好ましくは、該化合物は標的微生物に対して、10μM未満の濃度で、例えば、1μM未満、0.1μM未満、0.01μM未満、0.005μM未満または0.001μM未満の濃度で毒性である(実施例B参照)。
(a)二塩化5,15−ビス−(4−{3−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピルオキシ}−フェニル)−ポルフィリン(化合物8)
好ましくは、この化合物は二塩化物または四塩化物塩として提供される。
好ましくは、この化合物は塩化物または二塩化物塩として提供される。
好ましくは、この化合物は三塩化物塩として提供される。
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、使用する化合物の有効性/毒性により、またどのように使用すべきかの適応により、種々の濃度で製剤化し得る。好ましくは、該医薬は0.1μMないし1mMの濃度、より好ましくは1μMないし100μM、5μMないし50μM、10μMないし50μM、20μMないし40μM、そして最も好ましくは、約30μMの濃度で該化合物を含有する。インビトロの使用のために、製剤は低濃度の化合物、例えば、0.0025μMないし1μMの濃度で含有し得る。
Ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Company, ペンシルベニア、米国、参照)。適切な投与経路は以下に考察するように、局所、静脈内、経口、肺、鼻、耳、眼、膀胱およびCNS送達などである。
口腔内局所投与に適する剤形はさらに、着香料をベースとして、有効成分を有するロゼンジを含んでおり、通常、スクロースおよびアカシア(acacia)またはトラガカントガム;ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシアなどの不活性ベース中に有効成分を含んでなるパステル剤;および適当な液状担体に有効成分を含んでなる洗口剤などである。
獣医学的に使用する場合、化合物は通常の獣医学の実務に従って、適当なものとして許容される剤形として投与し、個々の動物にとって最も適切な用量計画と投与経路を獣医師が決定する。
該医薬は技術上既知の適切な入れ物または容器に保存し得る。当業者は当該入れ物または容器が好ましくは気密性および/または無菌であるべきことを十分に理解しよう。有利には、該入れ物または容器はポリエチレンなどの樹脂材料製のものである。
該医薬は、好ましくは、微生物、例えば、細菌、マイコバクテリウム、酵母、真菌およびウイルスを阻止する(殺す)ために使用する。該医薬は、常套の抗生剤処理に耐性を発現した細菌、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を阻止(殺生)するために特に適当である。
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬中の化合物の投与量は、各種のファクターに左右される;例えば、使用する特定化合物、剤形、投与経路および化合物を使用する適応症などである。しかし、一般的に、化合物の投与量は体重1kgあたり0.01ないし20mg、好ましくは、0.1ないし15mg/kg、例えば、体重に関し、1ないし10mg/kgである。
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、1種以上の以下の適応症の治癒または予防的処置での使用に特に適している:
膿痂疹は伝染力の高い感染症である。これは子供に最も一般的な感染症である。
膿痂疹は古典的な2つの形状、非水泡性および水泡性形態を有する。非水泡性膿痂疹は伝染性膿痂疹とも称され、症例の約70%がこれに相当すると見られている。病巣は処置せずとも通常2〜3週間で解消する。膿痂疹はまた他の皮膚病、例えば、疥癬、水痘、アトピー性皮膚炎、およびダリエー病などを複雑化し得る。
細菌の型
非水泡性は主としてグループAベータ溶血連鎖球菌(ストレプトコッカス・ピオゲネス)、黄色ブドウ球菌、またはこれら2種類の菌の組み合わせを原因とする感染症である(皮膚のアンドリュー病、Clinical Dermatology 9th ed. (2000) edited by Odom RB editor
Saunders p.312-4 参照)。非グループA(グループB、CおよびG)連鎖球菌は膿痂疹の稀な症例の原因であり、またグループB連鎖球菌は新生児膿痂疹と関係がある。
非水泡性は表在性、表皮内、単房性水泡嚢胞性感染である。
非水泡性膿痂疹の病巣は、共通して創傷後の顔または四肢の皮膚上で始まる。原則として、無傷の皮膚は膿痂疹化に抵抗する。
膿痂疹の臨床的呈示は定まった様式で、小さな水泡または膿胞から徐々に発展し、それが蜂蜜色の痂皮で被われたプラークに進行する。病巣は通常直径2cm未満である。病巣は乾燥傾向にあり、瘢痕形成せずに微細な痂皮を残す。病巣は通常最小の症状である。稀に、軽い痛みまたはわずかな掻痒をともなう紅斑の存在することがある。この感染は他の傷を引っ掻くことによる感化を介して隣接および遠位領域に広がる。
非水泡性膿痂疹は表在性の連鎖球菌またはブドウ球菌感染であり、皮膚の角質層下(皮膚角質層の直ぐ下)層に局在化する(図1参照)。さらに詳しくは、膿痂疹における感染は高度に分化した上皮角化細胞に組織病理学的に限定される。一旦、細菌が皮膚の破壊箇所に侵入すると、その増殖が始まる。
細菌の型
水泡性膿痂疹は剥離性毒素を産生する黄色ブドウ球菌の株によって主として惹き起こされる(Sadich et al., 1997, Dermatologic Clinics 15(2):341-9)。
創傷の型
水泡性膿痂疹は組織学的には、角質層下切断と、表皮を通過して移動し、粒状および角質層皮膚層間に蓄積する多形核白血球の浸潤とにより特徴づけられる。大小の表在性の壊れやすい水疱が体幹と四肢に存在する。
弛緩した水泡と湿潤性の糜爛、それを取り巻く紅斑が角質層下感染の特徴である。しばしば、破壊された水疱の残留物のみが呈示の際に見られる。表皮の分離は黄色ブドウ球菌が産生する該毒素によるものである。
水泡性膿痂疹は角質層のその直下に存在する表在性ブドウ球菌感染である(図1参照)。水泡性膿痂疹は角質層細胞に付着した一部の黄色ブドウ球菌が産生する剥離性毒素によるものと考えられる。
アトピー性皮膚炎はアトピー性湿疹とも称され、痒い発疹が取分け湾曲部、すなわち、膝の後ろ、肘の正面、手首、頚部、および瞼に生じる慢性の皮膚炎症である。発疹の感染は共通しており、さらに炎症および発疹の原因となる。
湿疹は一般に1〜6ヶ月令の頃に発症する。患者の略60%が1歳までに最初の突然の発症があり、90%が5歳までである。青年期以降のアトピー性皮膚炎の発症は稀であり、別の診断の考察を急ぐべきである。疾患の発現は年齢とともに変わる。
細菌およびそのスーパー抗原はADの病因に寄与している。
黄色ブドウ球菌はAD患者(慢性湿疹病変)の90%の皮膚に、また非アトピー性患者のわずか5%にコロニーを作る。黄色ブドウ球菌のコロニー形成密度は、AD患者に感染の臨床的兆候なしに、コロニー形成単位107/cm2にまで達し得る。さらに、アトピー性患者の明らかに正常な非病変皮膚には、黄色ブドウ球菌数が増大して含まれている。
immunodeficiency disorders (アトピー性皮膚炎、湿疹、および非感染性免疫不全症), p.69-76)。
急性病変は丘疹エリテマトーデス、小胞、および糜爛として現れる;慢性疾患は線維性丘疹、および肥厚苔癬化皮膚からなる。
病原性ブドウ球菌の数の増加が見出される場合、それは多くの場合、液体の分泌、痂皮化、毛包炎および腺症と関連性がある。二次的ブドウ球菌感染症は頻度の高い局部的浮腫であり、領域的な腺症がアトピー性皮膚炎に際して共通に起こる。膿痂疹はアトピー性皮膚炎の一種の二次的感染であり得る。
アトピー性皮膚炎の組織学は、組織診した皮膚病変の形態学によって、急性海綿状皮膚炎から慢性単純性苔癬までの範囲がある。
黄色ブドウ球菌細胞壁はレセプター、いわゆる、表皮および皮膚のフィブロネクチンおよびフィブリノーゲンのためのレセプターを提示する。黄色ブドウ球菌の結合には、AD患者のフィブリノーゲンとフィブロネクチンが介在していることが証明されている。AD患者の皮膚は未変化角質層を欠いているので、皮膚のフィブロネクチンがはがされて、黄色ブドウ球菌の接着を増大する。原線維構造と無定形構造は、黄色ブドウ球菌細胞と角質細胞間で調べられており、細菌性バイオフィルムとし得る。黄色ブドウ球菌は細胞内空隙に浸透することが観察されており、AD患者では皮膚表面脂質が低下していることを示唆している(参照:Breuer K et al., 2002, British Journal of Dermatology 147: 55-61)。
糖尿性脚潰瘍、圧迫性潰瘍、および慢性静脈潰瘍などの皮膚潰瘍は、組織の衰弱が特徴的な、また時には膿の形成を伴う皮膚の開放性の潰瘍または皮膚病変である。皮膚潰瘍は異なる原因を有し、また異なる集団に影響を与えるが、それらは快癒するにしても、すべてゆっくりとである傾向にあり、処置が非常に難しく、費用もかかる。
表在性圧迫潰瘍は主たる感染の問題とは関連がない。好気性微生物は低レベルで圧迫性潰瘍を汚染するが、時宜にかなった治癒を妨げるものではない。しかし、深部全層圧迫潰瘍は二次的に感染し、骨髄炎を起こす可能性がある。壊死組織をもつこのような圧迫性潰瘍は、非壊死性潰瘍に比べた場合、高レベルの好気性および嫌気性微生物を含む;嫌気性菌が組織に侵襲した場合、通常、悪臭が存在する。従って、処置の戦略は傷口から壊死組織をきれいに除き、嫌気性菌の存在を低下させることである。
圧迫潰瘍の感染は一般に複数菌からなり、化膿連鎖球菌、腸球菌、嫌気性連鎖球菌、エンテロバクター属、緑膿菌、バクテロイデス・フラジリスおよび黄色ブドウ球菌などを含み得る。
第I段階圧迫性潰瘍:皮膚潰瘍の前触れ病変であると考えられる未変化皮膚の非漂白紅斑。
第II段階圧迫性潰瘍:表皮および/または真皮を巻き込む部分肥厚皮膚喪失。潰瘍は表在性であり、臨床的に、剥離、水泡、または浅いクレーターとして現れる。表皮は、剥離、水泡、または浅いクレーターにより中断されるため、潰瘍は二次感染の兆候として評価すべきである。
第III段階:下部筋膜に向かって広がるが、貫通はせず、皮下組織の傷害または壊死を伴う全層皮膚喪失。潰瘍は隣接組織の潜食のないもの、または伴う深いクレーターとして臨床的に提示される。
第IV段階:広範な崩壊、組織壊死、または筋肉、骨、もしくは腱もしくは関節嚢などの支持構造に対する損傷による全層皮膚喪失。
創傷において可能な3つの微生物学的状態がある;すなわち、汚染、コロニー形成および感染である。汚染は創傷中に単に微生物は存在するが、増殖はしないことを特徴とする。一般に受け容れられていることは、すべての創傷は、病因とは関係なく汚染されているということである。コロニー形成は創傷中での微生物の存在と増殖を特徴とするが、宿主の反応はない。コロニー形成は静脈潰瘍および圧迫性潰瘍などの慢性創傷に共通の症状であり、必ずしも治癒過程を遅らせるものではない。細菌が健常組織に侵入し、その存在と副産物が宿主の免疫応答を引き出すか、または圧倒する程に増殖し続けるならば、この微生物の状態を感染とする。古典的な感染の兆候と症候は、局部的発赤、疼痛と腫脹、発熱、および創傷浸出液の量と特性の変化などである。
本発明の医薬は肺の感染症をもつ患者を処置するのにも適している。肺感染は細菌の様々な属と種によって起こり得るものであり、それらは結核菌(結核)、シュードモナス(嚢胞性線維症患者の死亡の第一原因)、連鎖球菌、肺炎ブドウ球菌、クレブシエラ、トキソプラズマなどを含む。肺の感染は様々なウイルス株および日和見病原菌(真菌、寄生虫)でも起こり得る。肺の病原菌は次第に古典的な抗生物質療法に耐性となっているので、光力学療法がこれらの有害な生物を除去するための替わり得る方法を提供する。
本発明の医薬は様々な方法で肺に投与し得る。例えば、本化合物は呼吸気道(すなわち、気管内、気管支内、または肺胞内)によるか、または胸部体壁を通して投与し得る。
本発明の医薬は以下の疾患の治癒的および/または予防的処置にも適している:
全身性感染、細菌血症(血液感染)、歯周炎および他の歯科感染、虫歯およびプラークに対する処置、尿路感染、膣感染、プリオンなどのすべての微生物疾患の処置、ウイルス感染、酵母感染、咽喉感染、胃潰瘍(ヘリコバクター・ピロリを原因とする)、熱傷部分および皮膚移植の感染、耳炎(耳の感染)、細菌性結膜炎および他の眼の感染、外科手術手技時に曝された感染骨、およびバイオテロ攻撃。
適切な獣医学的適用は、口蹄病、BSEおよび動物寄生虫感染の治癒的および/または予防的処置である。
(i)皮膚科感染の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造における上記化合物の使用;
(ii)肺感染の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造における上記化合物の使用;
(iii)創傷感染および/または潰瘍の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造における上記化合物の使用;
(iv)抗微生物剤による処置を必要とする患者を処置する方法であって、上記の化合物を該患者に投与することからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射することを含まない方法;
(v)抗微生物剤による処置を必要とする患者を処置する方法であって、上記の化合物を該患者に投与することからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射しない第一処置段階(phase)と、次いで、抗微生物活性を活性化する刺激(超音波および/または光)により該化合物を照射する第二処置段階とを含んでなる方法。好ましくは、当該該第一処置相は少なくとも10分間、例えば、少なくとも20分間、30分間、40分間、50分間、1時間、2時間、3時間、5時間、12時間および24時間持続する。
好ましくは、かかる医薬は抗微生物性化合物を溶液中に、1〜100μg/mlの濃度で含んでなる。
通常、該界面活性剤は0.5〜5重量%の濃度で存在する。
該医薬は血液および血液製品の消毒に、また細菌の汚染または感染の診断にも使用し得る。
本発明の好適な非制限態様について、ここで実例により、添付の図面を参照しながら説明する。
材料と方法
NMR測定
プロトンNMRスペクトルは内部基準としてTMSを用い、ブルーカー(Bruker)B−ACS69(300MHz)装置にて記録した。化学シフトはppmで与え、結合定数は示された(指示された)溶媒中、Hzで与えた。NMRでの幾つかの略号:シングレット(s);ブロードシングレット(bs);ダブレット(d);トリプレット(t)、カルテット(q)、クインテット(quint);マルチプレット(m)。
溶媒および試薬はすべてアルドリッチ、フルカ、メルクおよびランカスターから購入し、さらに精製することなく使用した。
ジピロールメタンは文献
の記載に従って調製した。
クロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィーはシリカゲル(メルク・シリカゲル60、フルカ60、0.040〜0.063mm)およびセファデックスLH−20(ファルマシア)を用いて実施した。クロマトグラフィー用溶媒(シノファルム)は、すべて工業的純度のものであった。
略号
DDQ:2,3-ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
以下の試験化合物を合成した。
本発明に使用する好例化合物;化合物6、8〜10、12、23、25、28、31および32。
対照化合物(比較対照として使用):化合物1、3、16、19、26、29、33、36、37、39、41および46〜51。
化学中間体:化合物2、4、5、7、11、13〜15、17、18、20〜22、24、27、30、34、35、38、40および42〜45。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 2.35-2.50
(bs.36H), 3.25-3.35 (bs,
36H), 3.65-3.75 (bs, 8H), 4.35 (m, 8H), 7.30, 8.10 (2×d, 3J8.5Hz,
16H), 8.80-9.00 (bs, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, d6-アセトン): 0.95 (t, 3J7.5Hz, 3H), 1.25-1.55
(m, 14H), 1.58 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 1.85 (quint, 3J7.5Hz. 2H), 4.16 (t, 3J7.5Hz, 2H), 7.20
(d, 3J8.1Hz, 2H), 7.25 (d, 3J8.2Hz, 6H), 8.00-8.15 (m,
8H), 8.80-9.10 (m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.80 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.15-1.45 (m, 16H), 1.50-1.60 (bs, 2H), 2.25-2.45 (bs,
6H), 3.25-3.35 (bs, 27H), 3.75-3.85 (bs, 6H), 4.18 (t, 3J7.5Hz, 2H),
4.40-4.45 (bs, 6H), 7.20-7.40, 7.95-8.15 (2xm, 16H), 8.60-9.00 (bs, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): 0.80 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.10-1.25 (m, 12H), 1.40 (m, 2H), 1.75 (quint., 3J7.5Hz. 2H), 2.45 (quint. 3J7.5Hz, 2H),
3.90 (s, 6H), 4.90 (t, 3J7.5Hz, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.35 (m, 2H),
9.00, 9.25, 9.30, 9.50 (4xd, 3J4.7Hz, 4x2H), 10.15 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, d6-アセトン): 0.75 (t, 3J7.5Hz, 3H),
1.05-1.25 (m, 12H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H), 2.40 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 4.90 (t, 3J7.5Hz, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.18 (m,2H), 8.60-8.65,
9.00-9.05, 9.35-9.40, 9.55-9.60 (4xm, 8H), 10.25 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.75 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 14H), 1.45-1,50 (m, 2H), 2.05-2.15 (m,
4H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.95 (s, 18H), 3.35-3.45 (m, 4H), 3.95 (t, 3J7.5Hz,
4H), 4.55 (t, 3J7.5Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 8.85-8.90,
9.15-9.20 (3xm, 8H), 10.10 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, C6D6):
-3.15 (2H, s), 2.00 (quint, 3J7.5Hz, 4H), 3.30 (t, 3J7.5Hz, 4H), 3.90 (t, 3J7.5Hz,
4H), 7.15-7.18, 7.95-8.15 (2xm, 2x4H), 9.15-9.20,(m, 8H), 10.05 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD):
2.20-2.35 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 4H), 2.80 (s, 12H), 3.05 (4H, t, 3J7.8,
2H), 3.25 (s, 12H), 3.45-3.55 (bs, 4H), 3.65-3.75 (m, 4H), 4.30 (t, 3J4.2Hz,
4H), 7.40, 8.10 (2xd, 3J7.5Hz, 2x4H), 8.95, 9.45 (2xd, 3J4.2Hz,
8H), 10.40 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 1.25 (m,
18H), 2.13 (m, 4H);-CH2NCH2
(16H) のシグナルは 3.00-3.40 の領域に、溶媒のシグナルと重なった多重線の一部となる,4.15 (t, 4H, 3J=7.5Hz),
7.36 (d, 4H, 3J=7.5Hz), 8.15 (d, 4H, 3J=7.5Hz), 9.05 (d,
4H, 3J=7.5Hz), 9.54 (d, 4H, 3J=7.5Hz), 10.45 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD):
2.40-2.60 (m, 4H), 3.30-3.25 (bs, 18H), 3.75-3.80 (m, 4H), 4.40 (t, 3J7.5Hz,
4H), 7.40, 8.20 (2xd, 3J8.5Hz, 8H), 9.05, 9.50 (2xd, 3J4.5Hz,
8H), 10.45 (s, 2H)。
DMF(30mL)にて化合物42(100mg、0.2mMol;下記参照)を溶かし、炭酸カリウム(230mg、1.7mMol)を懸濁し、激しく攪拌したこの混合物に、臭化(1−ブロモプロピル)−トリメチルアンモニウム(350mg、1.3mMol)とDMF(5mL)との溶液を50℃、30分間で滴下する。この混合物を15時間加熱する。ロータリーエバポレーターによりDMFを除去し、得られる残渣をメタノールに溶かし、スチールフリット(直径3.5cm)に保持したシリカゲルのパッド(深さ2cm)で濾過する。メタノール(約1L)で洗浄した後、パッドを酢酸:メタノール:水(3:2:1、容量)で溶出する。適切なフラクションから溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール(5mL)に溶かし、セファデックスLH20のカラム(2.5×40cm)上のクロマトグラフィーに付し、n−ブタノール:水:酢酸(4:5:1、容量、上相)で溶出精製する。2つのフラクションが得られるが、その最初の溶出物が所望の産物である。減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣をメタノール(5mL)に再溶解し、その溶液をアニオン交換樹脂(アンバーライトIRA400、クロリド形)の短いカラム(3.5×20cm)を通過させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール:ジエチルエーテルで処理し、高真空下で乾燥して生成物を紫色固体として得る。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -3.20
(2H, s), 2.40 (quint. 3J7.5Hz, 4H), 3.65 (t, 3J7.5Hz,
4H), 4.25 (t, 3J7.5Hz, 4H), 7.20-7.25, 7.60-7.65, 7.75-7.80 (3xm,
8H), 9.05, 9.25 (2xd, 3J4.2Hz, 8H), 10.25 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD):
2.30-2.35 (m, 4H), 3.15 (s, 18H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.20-4.25 (m, 4H),
7.40-7.45, 7.65-7.70, 7.80-7.85 (3xm, 8H), 9.00-9.05, 9.40-9.45 ,(2xm, 8H), 10.40 (m, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -2.88
(2H, s), 0.85 (t, 3J7.5Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 28H), 1.55 (br m, 4H),
1.80 (quint, 3J7,5Hz, 4H), 4.15 (t, 3J7.5Hz, 4H), 6.65,
7.15 (d, 3J8.1Hz, 8H), 7.80, 8.00 (d, 3J8.1Hz, 8H),
8.75-8.80 (m, 8H)。
trans−位置異性体の幾何構造は、d−酢酸中、1H−13C−2D−NMRによって決める。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -2.80
(2H, s), 0.90 (t, 3J7.5Hz, 6H), 1.20-1.60 (m, 28H), 1.65 (quint, 3J7.5Hz,
4H), 2.00 (quint, 3J7.5Hz, 4H), 4.22 (t, 3J7.5Hz, 4H),
7.15 (d, 3J8.1Hz, 4H), 7.25 (d, 3J8.2Hz, 4H), 8.10 (d, 3J8.2Hz,
4H), 8.15 (d, 3J8.2Hz, 4H), 8.80-8.90 (m, 8H)。
cis−位置異性体の幾何構造は、d−酢酸中、1H−13C−2D−NMRによって決める。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -2.75
(2H, s), 0.85 (t, 3J7.5Hz, 3H), 1.20-1.45 (m, 14H), 1.50 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 1.90 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 2.40 (quint, 3J7.4Hz,
6H), 3.65 (t, 3J7.4Hz, 6H), 4.16 (t, 3J7.5Hz, 2H), 4.25
(t, 3J7.5Hz, 6H), 7.18-7.20 (m, 8H), 8.00-8.05 (m, 8H), 8.75-8.85
(m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.90 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.20-1.45 (m, 43H), 1.45-1.65 (bs, 2H), 2.25-2.40 (bs,
6H), 3.35-3.45 (bs, 24H), 3.50-3.60 (bs, 6H), 4.25 (t, 3J7.5Hz, 2H),
4.40-4.45 (bs, 6H), 7.25-7.40, 8.10-8.20 (m, 16H), 8.80-9.10 (bs, 8H)。
Porphyrins and Phthalocyanines 5, 758-761 (2001))(86mg、0.17mmol)をDMF(40mL)に溶かし、K2CO3(250mg、7.1mmol)を懸濁する。激しく攪拌した混合物に、1−ブロモウンデカン(0.04mL、0.17mmol)とDMF(5mL)との溶液を50℃で30分間で滴下し、その温度で1時間加熱する。K2CO3を濾去後、DMFを高真空下で除去する。得られる残渣をシリカゲル(メルク60)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶出、精製する。第二フラクションを集め、高真空下で乾燥して生成物を得る。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -3.15
(2H, s), 0.75 (t, 3J7.5Hz, 3H), 1.10-1.30 (m,14H), 1.35 (m, 2H),
1.80 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 4.05 (t, 3J7.5Hz, 2H),
6.85-6.90, 7.20-7.25, 7.35-7.45, 7.50-7.65, 7.75-7.80 (5xm, 8H), 8.85, 8.95,
9.10, 9.20 (4xd, 3J4.9Hz, 4x2H), 10.15 (s, 2H)。
5,10,15−トリス−(3−ヒドロキシ−フェニル)−20−(3−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
酢酸(145mL)およびニトロベンゼン(98mL、960mmol)の混合物に、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.8g、14.8mmol、3当量)および3−ドデシルオキシベンズアルデヒド(1.35g、4.9mmol、1当量)を溶かし、120℃に加熱する。ピロール(1.35mL、19.6mmol、4当量)を一度に加え、その混合物を120℃で1時間攪拌する。室温に冷却後、溶媒を50℃の減圧下で除去する。生成物はシリカカラム(500g)上のクロマトグラフィーにより、溶出液としてトルエンを用い単離する。所望の生成物はカラムからの第5フラクションとして得るが、これをトルエンで溶出する小規模のシリカカラム(200g)により再クロマトする。溶媒蒸発後に、紫色固体として生成物を得る。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): 0.64 (t,
3H, 3J6.8Hz), 0.94-1.15 (m, 16H), 1.25 (bs, 2H), 1.62 (bs, 2H), 3.90
(bs, 2H), 6.33-6.95 (m, 8H), 7.08-7.60 (m, 8H), 8.20-8.47 (m, 4H), 8.51-8.70
(m, 4H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): 0.80 (t,
3J7.5Hz, 3H), 0.9 (t, 3J7.5Hz, 12H), 1.20-1.40 (m, 14H),
1.45 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 1.80 (quint, 3J7.5Hz, 2H),
1.95 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 2.40-2.60 (m, 16H), 2.65 (t, 3J7.5Hz,
2H), 4.10 (t, 3J7.5H, 2H), 4.20 (t, 3J7.5Hz, 2H),
7.30-7.40, 7.55-7.65, 7.75-7.80 (3xm, 8H), 9.10-9.15, 9.20-9.25 (2xm, 2x4H),
10.15 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -3.15
(2H, s), 0.90 (t, 3J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 16H), 1.55 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 1.90 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 2.40 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 3.75 (t, 3J7.5Hz, 2H), 4.20 (t, 3J7.5Hz, 2H), 4.35
(t, 3J7.5Hz, 2H), 7.20-7.30, 8.10-8.15 (2xm, 8H), 9.10-9.15,
9.25-9.30 (2xm, 2x4H), 10.20 (s, 2H)。
5,10,15,20−テトラキス−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.910g、7.45mmol)をプロピオン酸(50mL)に溶かし、140℃に加熱する。ピロール(0.52mL、7.45mmol)を一度に加え、その混合物を2時間加熱還流する。室温での攪拌をさらに12時間続ける。減圧下でプロピオン酸を除去し、残渣をアセトンに溶かし、シリカのカラム(250g)上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルの割合を連続的に増加させながらトルエンで溶出する。生成物はトルエン:酢酸エチル(6:1、容量)にて溶出する。溶媒を減圧下で除去し、生成物を紫色固体として得る。
1H-NMR: δH (300MHz, d6−アセトン): 7.18 (d, 4H, 3J=8.25Hz),
7.49 (t, 4H, 3J=8.25Hz), 7.56-7.62 (m, 8H), 8.81 (m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): 0.90 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.20-1.45 (m, 16H), 1.60 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 1.90 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 2.50 (quint, 3J7.4Hz,
6H), 3.75 (t, 3J7.4Hz, 6H), 4.20 (t, 3J7.5Hz, 2H), 4.35
(t, 3J7.5Hz, 6H), 7.25-7.30 (m, 8H), 8.15-8.30 (m, 8H), 8.80-8.85
(m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3+1% 酢酸): 0.85 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 18H),
1.55-1.60 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 4H), 2.10-2.20 (bs, 8H), 3.15-3.25 (m, 8H),
3.75 (bs, 2H), 4.20 (bs, 2H), 4.35 (bs, 2H), 7.15-7.20, 8.10-8.15 (2xm, 8H),
8.95-9.00, 9.10-9.15, 9.25-9.30 (3xbs, 8H), 10.20 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -3.05
(bs, 2H, s), 0.80 (t, 3J7.5Hz, 3H), 1.10-1.20 (m, 12H), 1.25 (m,
2H), 1.70 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 2.40 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 3.85 (s, 6H), 4.95 (t, 3J7.5Hz, 2H), 7.20-7.23, 7.50-7.60,
7.65-7.75 (3xm, 8H), 8.85-8.90, 9.10-9.15, 9.35-9.40 (3xm, 8H), 9.95 (s, 1H)。
三塩化3−[({3−[(3−{4−[15−(4−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン−5−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピル}−ジメチル−アンモニオ)−プロピル]−トリメチル−アンモニウム
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): 0.85 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.05 (m, 18H), 1.20-1.45 (m, 18H), 1.55 (quint. 3J7.5Hz,
2H), 2.15 (quint, 3J7.5H, 6H), 2.75 (quint, 3J7.4Hz, 6H),
3.15-3.25 (m, 12H), 4.15 (t, 3J7.5Hz, 2H), 4.25 (t, 3J7.5H,
6H), 7.15-7.20 (m, 8H), 8.00-8.05 (m, 8H), 7.95-8.05 (m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -3.05
(bs, 2H, s), 0.85 (t, 3J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 12H), 1.50 (m,
2H), 1.80 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 2.55 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 5.00 (t, 3J7.5Hz, 2H), 7.15-7.25, 7.50-7.60, 7.80-7.90 (3xm,
8H), 8.95-9.00, 9.20-9.25, 9.50-9.60 (3xm, 8H), 10.15 (s, 1H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.85 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 12H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.40
(bs, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.20 (bs, 18H), 3.65 (bs, 4H), 4.35 (bs, 4H), 5.10 (m,
2H), 7.50-7.55, 7.70-7.85 (2xm, 8H), 8.95-9.00, 9.25-9.24, 9.50-9.70 (3xbs,
8H), 10.15 (bs, 1H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.80 (t,
3J7.5Hz, 6H), 1.15-1.35 (m, 28H), 1.35-1.45 (bs, 4H), 1.70-1.80 (bs,
4H), 2.30-2.40 (bs, 4H), 3.15-3.30 (bs, 18H), 3.65-3.75 (bs, 4H), 4.00-4.05 (m,
4H), 4.30-4.40 (bs, 4H), 7.00-7.15, 7.20-7.30, 7.80-95, 7.95-8.15 (4xm, 4x4H),
8.60-9.00 (bs, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3):
0.75-0.80 (m, 3H), 1.05-1.35 (m, 14H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H),
3.90-4.10 (m, 2H), 6.90-7.70 (m, 16H) , 8.45-8.80 (m, 8H)。
二塩化5−[4−(3−ジメチルデシル−アンモニオプロピルオキシ)−フェニル]−15−{4−[3−ジメチル−(3−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオプロピルオキシ]−フェニル}−ポルフィリン
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.80 (m,
3H), 1.05-1.25 (m, 10H), 1.25-1.40 (bs, 2H), 1.80-1.90 (bs, 4H), 2.15-2.30 (bs,
2H), 2.80-3.60 (m, 20H), 3.80-3.95 (bs, 4H), 7.05-7.15, 7.85-8.00 (2xm, 2x4H),
8.75-8.90, 9.20-9.35 (2xbs, 2x4H), 10.15 (bs, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD):
0.75-0.80 (m, 3H), 1.00-1.40 (m, 18H), 1.60-1.80 (bs, 2H), 2.25-2.40 (bs, 6H),
3.29 (bs, 27H), 3.40-3.60 (m, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.05-4.25 (m, 6H),
7.10-7.20, 7.25-7.40, 7.60-7.80, 7.80-7.90 (4xm, 16H), 8.70-9.00 (bs, 8H)。
Porphyrins and Phthalocyanines 5, 758-761 (2001))に記載されているようにして調製(製造)する。
1H-NMR: δH (300MHz, d6-アセトン): 0.85 (t, 3J7.5Hz, 3H),
1.15-1.55 (m, 20H), 1.45 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 1.75 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 4.10 (t, 3J7.5Hz, 2H), 7.20 (d, 3J8.5Hz, 2H), 7.25
(d, 3J 8.5Hz, 6H), 8.00-8.15 (m, 8H), 8.80-9.10 (m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.75 (t,
3J7.5Hz, 3H), 0.95-1.25 (m, 22H), 1.50-1.65 (bs, 2H), 2.20-2.40 (bs,
6H), 3.05-3.15 (bs, 27H), 3.45-3.60 (bs, 6H), 3.60-3.80 (bs, 2H), 4.05-4.25
(bs, 6H), 6.80-7.25, 7.65-8.05,(2xm, 16H), 8.45-8.95 (bs, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): -3.15
(2H, s), 0.85 (t, 3J4.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 18H), 1.55 (quint, 3J4.5Hz,
2H), 1.90 (quint, 3J4.5Hz, 2H), 2.20 (s, 18H), 2.55 (t, 3J5.2Hz,
2H), 3.45 (s, 6H), 4.15 (t, 3J5.5Hz, 2H), 4.20 (t, 3J5.5Hz,
2H), 4.35 (t, 3J7.5Hz, 2H), 6.85 (2xs, 2H), 7.20-7.30, 8.10-8.15
(2xm, 8H), 9.00-9.05, 9.25-9.30 (2xm, 2x4H), 10.20 (s, 2H)。
1H-NMR: δH (300MHz, d6-アセトン): 0.95 (t, 3J7.5Hz, 3H),
1.25-1.55 (m, 12H), 1.55 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 1.85 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 4.15 (t, 3J7.5Hz, 2H), 7.20 (d, 3J8.5Hz, 2H), 7.25
(d, 3J8.5Hz, 6H), 8.00-8.15 (m, 8H), 8.80-9.10 (m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.90 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 12H), 1.45-1.60 (bs, 2H), 1.80-1.90 (bs,
2H), 2.45-2.55 (bs, 6H), 3.25-3.35 (bs, 27H), 3.75-3.85 (bs, 6H), 4.05-4.25 (m,
2H), 4.35-4.40 (bs, 6H), 7.10-7.40, 7.95-8.15 (2xm, 16H), 8.60-9.00 (bs, 8H)。
1H-NMR: δH (300Mz, d6-アセトン): 0.85 (t, 3J7.5Hz, 3H),
1.20-1.60 (m, 18H), 1.50 (quint, 3J7.5Hz, 2H), 1.80 (quint, 3J7.5Hz,
2H), 4.14 (t, 3J7.5Hz, 2H), 7.20 (d, 3J8.5Hz, 2H), 7.25
(d, 3J8.5Hz, 6H), 8.00-8.15 (m, 8H), 8.80-9.10 (m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.90 (t,
3J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 18H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.80-1.90 (bs,
2H), 2.40-2.55 (bs, 6H), 3.25-3.35 (bs, 27H), 3.75-3.85 (bs, 6H), 4.05-4.25 (m,
2H), 4.35-4.40 (bs, 6H), 7.10-7.40, 7.90-8.15 (2xm, 16H), 8.60-9.00 (bs, 8H)。
Arounaguiri, S., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1; 2177-2182 (1999))の記載に従い調製する。
1H-NMR: δH (300MHz, d6-アセトン): 0.75 (t, 3H, 3J=6.8Hz),
1.13-1.25 (m, 8H), 1.43 (quint, 2H, 3J=7.5Hz), 1.73 (quint, 2H, 3J=7.5Hz),
3.50 (t, 2H, 3J=8Hz), 7.11 (d, 2H, 3J=7.5Hz), 7.16 (d,
6H, 3J=7.5Hz), 7.90-7.94 (m, 8H), 8.80-8.90 (m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, d6-アセトン): 0.75 (t, 3H, 3J=6.8Hz),
1.13-1.25 (m, 16H), 1.41 (quint, 2H, 3J=7.5Hz), 1.63 (quint, 2H, 3J=7.5Hz),
3.89 (t, 2H, 3J=6Hz), 7.11 (d, 2H, 3J=7.5Hz), 7.16 (d,
6H, 3J=7.5Hz), 7.9-7.94 (m, 8H), 8.78-8.83(m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, d6-アセトン): 0.87 (t, 3H, 3J=7.5Hz),
1.14-1.26 (m, 10H), 1.41 (quint, 2H), 1.70 (quint, 2H, 3J=7.5Hz),
3.92 (t, 2H, 3J=7.5Hz), 7.02 (d, 2H, 3J=8.25Hz), 7.15 (d,
6H, 3J=7.5Hz), 7.85 (d, 2H, 3J=8.25Hz), 7.91 (d, 3J=7.5Hz),
8.76-8.84 (m, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.90 (t,
3H, 3J=7.5Hz), 1.25-1.41 (m, 8H), 1.45 (bs, 2H), 1.87 (bs, 2H), 2.38
(bs, 6H), 3.29 (bs, 27H), 3.67 (t, 6H, 3J=7.5Hz), 4.01 (t, 2H, 3J=7.5Hz),
4.30 (t, 6H, 3J=7.5Hz), 7.11 (d, 2H, 3J=7.5Hz), 7.38 (d,
6H, 3J=7.5Hz), 7.95 (d, 2H, 3J=7.5Hz), 8.11 (d, 6H, 3J=7.5Hz),
8.93 (bs, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.88 (t,
3H, 3J=7.5Hz), 1.25-1.37 (m, 16H), 1.48 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H),
2.42 (bs, 6H), 3.28 (bs, 27H), 3.68-3.75 (m, 6H), 4.05 (t, 2H), 4.33 (t, 6H),
7.17 (d, 2H, 3J=7.5Hz), 7.33 (d, 6H, 3J=7.5Hz), 7.99 (d,
2H, 3J=7.5Hz), 8.08 (d, 6H, 3J=7.5Hz), 8.85 (bs, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.89 (t,
3H, 3J=7.5Hz), 1.18-1.34 (m, 10H), 1.41 (bs, 2H), 1.73 (quint, 2H, 3J=7.5Hz),
2.30-2.44 (m, 6H), 3.31 (bs, 27H), 3.65-3.73 (m, 6H), 3.93 (t, 2H, 3J=7.5Hz),
4.25-4.42 (m, 6H), 7.08 (d, 2H, 3J=7.5Hz), 7.30 (d, 6H, 3J=7.5Hz),
7.93 (d, 2H, 3J=7.5Hz), 8.05(d, 6H, 3J=7.5Hz), 8.94(bs,
8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, CD3OD): 0.78
(bs, 3H), 1.08-1.35 (m, 10H), 1.45-1.59 (m, 6H), 1.63-1.93 (m, 14H), 3.17-3.32
(m, 6H), 3.31 (bs, 33H), 3.84 (bs, 2H), 4.07 (bs, 6H), 6.93 (bs, 2H), 7.09 (d,
2H, 3J=7.5Hz), 7.74 (bs, 2H), 7.88 (d, 2H, 3J=7.5Hz),
8.71 (bs, 8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, MeOD): 0.71-0.88 (m, 13H),
0.91-1.38 (m, 14H), 1.48-1.81 (m, 12H); -CH2NCH2 および OCH2-長アルキル鎖のシグナルは
2.8-3.3 領域の溶媒シグナルと一緒の多重線の部分にある;3.91
(bs, 6H), 6.33 (bs, 2H), 6.86 (bs, 6H), 7.35 (bs, 2H), 7.70 (bs, 6H), 8.65 (bs,
8H)。
1H-NMR: δH (300MHz, d6-アセトン): 0.80 (bs, 12H), 1.03-1.45 (m, 80H),
1.78 (quint, 8H, 3J=7.5Hz), 4.05 (t, 8H, 3J=7.5Hz), 7.24
(d, 4H, 3J=7.5Hz), 7.49-7.55 (m, 4H), 7.68-7.71 (m, 8H), 8.80 (m,
8H)。
特定の微生物に対する抗菌剤の最小阻止(抑止)濃度(MIC)は、明瞭に目視し得る生物の増殖が観察されない抗菌剤の最小濃度と定義される(最小阻止濃度のFDAの定義)。MICは一般的に段階2倍希釈から伝統的に導かれる濃度を用いて測定する(国家臨床検査室基準委員会(NCCLS)ハンドブックM7−A5;「好気的に増殖する細菌の希釈抗菌剤感受性試験法;承認基準−第5版」第20巻第2号2000年1月)。光不在下での化合物10のMICは、NCCLS(国家臨床検査室基準委員会(NCCLS)ハンドブックM7−A5;上記)の立案したMICプロトコールに基づくプロトコールを用いて検討した。
黄色ブドウ球菌BAA−44、多剤耐性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)株をATCCカタログから入手し、本研究に使用した。化合物10について、以下の濃度で検討した:0.764、0.382、0.191、0.0955、0.0478、0.0239、0.0119、0.00597、0.00298、0.00149、0.00075、および0.00037μg/mL。保存液は蒸留水で調製し、段階希釈はこれを用いて使用直前に必要な濃度とした。
0.09mLの調整した接種材料(接種源)をポリスチレン製96のウエル(穴)のマイクロタイタープレートの24のウエルそれぞれに移した。増殖培地のみの存在する面前に細菌のみの対照(コントロール)ウエルを含めた(陽性対照として)。
37℃のインキュベーションの24時間後に、目視可能な細菌増殖のないウエル(4ウエルまで)からの液状サンプル25μLを栄養寒天平板上にスポットとして接種し、37℃でさらに24時間インキュベートし、MBCを測定した。
結果は光のない状態での化合物10のMICは0.0955μg/mLであり、MBCが0.382μg/mLであることを示した(表1)。
結果は光のない状態での化合物10が、低いMIC値とMBC値を有することを示した。これらのデータは、化合物10が抗生物質として、一部の伝統的な抗生物質よりも相当に効力の強いことを示している(表2参照)。
一連の対照株と臨床分離株に及ぼす化合物10の最小阻止濃度(MIC)は、イソセンシテスト(登録商標)ブロスを用いて測定し、最小殺菌濃度(MBC)はコロンビア血液寒天上に継代培養することにより測定した。
1.化合物10の5mg/ml保存液を水で調製した。
2.段階希釈を行い、32〜0.001mg/Lの一連の濃度を作製した。
3.試験微生物はイソセンシテスト(登録商標)ブロスにて一夜増殖させた。
4.次いで、培養液を新たなブロスで希釈して最終濃度104微生物/mlとし、37℃の振盪機に90分間放置した。
5.微生物を含有するブロス培養液90μlをマイクロタイタートレイの1列12ウエルのそれぞれに移し、対照トレイでもそれを繰り返した−トレイあたり4種の微生物。
6.次いで、適切な化合物10の希釈液90μLを微生物含有の各ウエルに加え、最終希釈段階を16mg/Lから0.0005mg/Lとした。
7.該溶液をよく混合し、暗所にて24時間インキュベートした。
8.MICを記録し、増殖を示さなかったウエルから25μLを採り、血液寒天上で継代培養してMBCを測定した。
9.継代培養で一夜インキュベーションした後MBC値を記録した。
10.未接種ブロスおよびブロス+接種の対照は、各トレイの各微生物について実施した。
結果は表3に示す。
結果は化合物10が一連のグラム陽性細菌株に対して非常に低いMIC値とMBC値を有することを示している。MIC値とMBC値は方法論の制限内で殆ど一致し、抗菌活性の様式が殺菌性であり、静菌性とは相反することを示唆している。
方法論
試験化合物につき、セルシステム・バイオテクノロジー社(ドイツ)より購入した正常ヒト表皮角質細胞(NHEK)および正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)を用いて、培養したヒト皮膚細胞に対する毒性を選抜した。
NHEKおよびNHDFの細胞は継代3〜10のものを使用した。細胞は7.5および/または15×104細胞/ウエル(マイクロタイタープレート)を播種し、インキュベーター(37℃、5%CO2)内で一夜付着させた。選択した異なる濃度の光増感剤で様々な時間インキュベーションした後、その細胞を暗所で24時間インキュベートした。
角質細胞と線維芽細胞における毒性研究の結果は、図2および3に示す。データは化合物10が正常ヒト表皮角質細胞または正常ヒト皮膚線維芽細胞に対して、抗菌作用を示すことの分かっている用量で、固有の毒性を示さないということを示している。
化合物8、10および12と大腸菌との結合
大腸菌を化合物8、10または12と様々な濃度(1〜7.5μM)で5分間インキュベートした。インキュベーション期間の終末で、細胞を遠心分離して沈降させ、未結合の試験化合物のフラクションを除いた;細胞ペレットは2%SDS2mlに再懸濁して、細胞溶解液を得た。SDSと一夜インキュベーションした後、細胞結合試験化合物の量を細胞溶解液の蛍光分光分析により見積もった。細胞溶解液中の化合物濃度は発光蛍光スペクトルの最大値の強度を測定し、カリブレーション・プロット上のデータを内挿することにより計算した。細胞結合試験化合物の量は細胞タンパク質1mgあたりの化合物のナノモルで表した。タンパク質濃度はローリー法により測定した(Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193: 265-275)。
実験はすべて三重測定で実施し、結果は3つの測定値の平均を標準偏差と共に示す。
細胞から回収したポルフィリンの量は表4に示す。
化学的安定性
以下のHPLC方法が、本発明の好例化合物の分析のために確立された。
本方法はこれらの化合物に非常に特異的である波長420nmでのUVにより検出することからなる。ポルフィリン構造に関係しない不純物(従って、420nmに吸収を有しない)をモニターするために、全クロマトグラムのUVスペクトルを、一定の実験において、DAD(ダイオードアレイ検出計)により200nmないし700nmでも記録した。
溶出液A:1.5gドデシル硫酸ナトリウム+1mLギ酸/1000mL水
溶出液B:1.5gドデシル硫酸ナトリウム+1mLギ酸/200mL水+800mLテトラヒドロフラン
検出:420nm
カラム温度:25℃
注入容量:10μl
溶液:ポルフィリン誘導体を溶出液Aに溶かし、最終濃度約0.3mg/mlとした。
好例化合物の典型的保持時間は約8分であった(実行時間18分)。
図5のプロットはPBSバッファー中の21日後のサンプルを示すが、このものは最大の分解作用を示した。結果は、数週間80℃に加熱した固形薬物と溶液中薬物についての分析で最小の分解であることを示した。
化合物10および20は共に良好な安定性を示すことが判明し、また試験プロトコールのストレス条件下でも非常に安定であった。化合物8は化合物10および12よりも安定性で劣ったが、その証明された安定性は実用上十分であることが判明した。
3種の好例(代表的)化合物(化合物8、10および12)および1対照化合物(化合物1)の安定性は、暗所に40℃で8週間以上、種々の水ベースの製剤としてポリエチレンバイアル中に保存し、以下のように評価した:
−ラウレス(laureth)硫酸ナトリウム(SLES)+水
−水:エタノール(9:1)
−SLES+水:エタノール(9:1)
その結果は、試験したすべての化合物が8週間にわたり良好な安定性を有することを示している(図6参照)。
化合物8および10についての安定性研究は、17週まで延長した(図7参照)。
化合物10は、標準的急性皮膚毒性試験に従い、局所用製剤として3.2mMで試験し、該化合物について臨床的または組織学的毒性が検出されるか否かを測定した。
急性毒性プロトコールは、「OECD指針、化学品試験/第4節−健康への影響試験番号402:急性皮膚毒性」に基づいた。
臨床的、巨視的および微視的観察の結果、臨床的毒性問題は認められなかった。いずれの主要器官(皮膚を含む)においても組織学的毒性問題は認められなかった。
結論として、化合物10は急性毒性作用を示すことはない;実際に、該物質またはその媒体の適用に関係する有意な臨床的または病理学的兆候は観察されなかった。
Claims (76)
- 次の式(I)で示される化合物を光力学療法光源または音響力学療法超音波源に曝すことを含まない方法により微生物の増殖を停止または減弱させる医薬の製造における使用。
ただし、式中、
X1、X2、X3およびX4は独立して、水素原子、親油部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールもしくはアラルキル基、または以下の式で示されるカチオン性基を表す;
−L−R1−N+(R2)(R3)R4
ここにおいて、Lは連結部分であるか、または存在しない;R1は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表し、これらには低級アルキル、低級アルキレン(酸素によりオプション的に中断される)、フルオロ、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11およびN+R12R13R14から選択される1個以上の置換基がオプション的に置換する;R2、R3およびR4は独立して、H、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の3つには低級アルキル、低級アルキレン(酸素によりオプション的に中断される)、アリール、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11およびN+R12R13R14から選択される1個以上の置換基がオプション的に置換する)
Zは−CHまたはNである;
Y1、Y2、Y3およびY4は存在しないか、または独立してアリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の3つには低級アルキル、低級アルキレン(酸素によりオプション的に中断される)、アリール、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10R11およびN+R12R13R14から選択される1個以上の置換基がオプション的に置換するか、またはそれらが結合するピロール環と組合わさって環状基を形成する;また
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は独立してHまたは低級アルキルを表す;
ただし、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つは上記定義のカチオン性基であり、またX1、X2、X3およびX4の少なくとも一つは水素原子である。 - 当該医薬が抗微生物作用を活性化する刺激に該化合物を曝すことを含まない方法により微生物の増殖を停止または減弱させるものである請求項1または2に記載の使用。
- 当該化合物が光力学療法光源または超音波源による照射なしに、抗微生物活性を示すものである請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- Mが二価または三価の金属元素である請求項2ないし4のいずれか1項に記載の使用。
- MがZn(II)、Cu(II)、La(III)、Lu(III)、Y(III)、In(III)、Cd(II)、Mg(II)、Al(III)、Ru、Ni(II)、Mn(III)、Fe(III)およびPd(II)から選択される請求項2ないし5のいずれか1項に記載の使用。
- Mがメタロイド元素、例えば、ケイ素(Si)またはゲルマニウム(Ge)である請求項2ないし4のいずれか1項に記載の使用。
- Y1、Y2、Y3およびY4が存在しない請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- Zが−CHである請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- R1が非置換低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレン基である請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- R1が−(CH2)m−であり、mが1ないし20の整数である請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- mが1ないし10の整数、例えば、1ないし6、1ないし5、1ないし4または1ないし3である請求項11記載の使用。
- mが3である請求項12記載の使用。
- R2、R3および/またはR4が低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル基である請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- R2、R3および/またはR4が非置換低級アルキル基である請求項14記載の使用。
- R2、R3およびR4の少なくとも1つが、一級、二級もしくは三級のアミン基または四級アンモニウム基により置換されているアルキル基である請求項14または15に記載の使用。
- R1が−(CH2)3−であり、R2およびR3がCH3であり、R4が−(CH2)3−N(CH3)3である請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。
- R1が−(CH2)3−であり、R2、R3およびR4がそれぞれCH3である請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用。
- R1が−(CH2)3−であり、R2、R3およびR4がそれぞれC2H5である請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- Lがフェノキシ、フェニレン、スルホニルアミド、アミノスルホニル、スルホニルイミノ、フェニルスルホニル−アミド、フェニルアミノスルホニル、尿素、ウレタンおよびカルバメート連結部分である請求項1〜19のいずれか1項に記載の使用。
- nまたはmが3である請求項21ないし23のいずれか1項に記載の使用。
- nまたはmが2である請求項21ないし23のいずれか1項に記載の使用。
- nおよび/またはmが1である請求項21ないし23または25のいずれか1項に記載の使用。
- Lがパラ位でモノ置換されている請求項21ないし23のいずれか1項に記載の使用。
- Lがメタ位でモノ−またはジ−置換されている請求項21ないし23のいずれか1項に記載の使用。
- Lがオルト位でモノ−またはジ−置換されている請求項21ないし23のいずれか1項に記載の使用。
- 当該化合物がポルフィリン環の反対側、すなわち、環位置の5位および15位または環位置の10位および20位に、請求項1に定義の2つのカチオン性基を含んでなる請求項1〜29のいずれか1項に記載の使用。
- X1およびX3が水素原子、親油性部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールまたはアラルキル基であり、X2およびX4がカチオン性基であるか、またはその逆である請求項30記載の使用。
- 当該化合物がポルフィリン環の隣接位置、すなわち、環位置の5位および10位、または環位置の10位および15位、または環位置の15位および20位または環位置の20位および5位に、請求項1に定義の2つのカチオン性基を含んでなる請求項1ないし30のいずれか1項に記載の使用。
- X1およびX2が水素であって、X3およびX4がカチオン性基であるか、またはX2およびX3が水素であって、X4およびX1がカチオン性基である請求項32記載の使用。
- X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つが親油性部分である請求項1〜33のいずれか1項に記載の使用。
- 当該親油性部分が式:−(CH3)pCH3(式中、pは1ないし22の整数である)で示される飽和の直鎖アルキル基である請求項34記載の使用。
- pが1〜18の整数、例えば、2ないし16または4ないし12、である請求項35記載の使用。
- X1、X2、X3およびX4のいずれもが親油性部分ではない請求項1ないし33のいずれか1項に記載の使用。
- X1、X2、X3およびX4のいずれもがフェニル基ではない請求項1〜37のいずれか1項に記載の使用。
- 当該化合物が水溶性である請求項1〜38のいずれか1項に記載の使用。
- 当該化合物が二塩化5,15−ビス−(4−{3−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピル−オキシ}−フェニル)−ポルフィリンである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が二塩化5,15−ビス−[4−(3−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリンである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が二塩化5,15−ビス−[3−(3−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリンである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が二塩化5,15−ビス−[4−(3−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリンである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が二塩化5−[3,5−ビス−(3−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−15−ウンデシル−ポルフィリンである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が塩化5−{4−[3−ジメチル−(3−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオ−プロピルオキシ]−フェニル}−15−(4−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリンである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が三塩化3−[({3−[(3−{4−[15−(4−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン−5−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピル}−ジメチル−アンモニオ)−プロピル]−トリメチル−アンモニウムである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が二塩化5,15−ビス−[3−(3−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−10−ウンデシル−ポルフィリンである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が二塩化5−{4−[3−ジメチル−(3−トリメチルアンモニオ−プロピル)−アンモニオ−プロピルオキシ]−フェニル}−15−(4−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリンである請求項1記載の使用
- 当該化合物が二塩化5−[4−(3−ジメチルデシル−アンモニオプロピルオキシ)−フェニル]−15−{4−[3−ジメチル−(3−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオプロピルオキシ]−フェニル}−ポルフィリンである請求項1記載の使用。
- 当該化合物が金属化形状にある請求項40ないし49のいずれか1項に記載の使用。
- 当該化合物が哺乳動物細胞に対し実質的に非毒性である請求項1〜50のいずれか1項に記載の使用。
- 当該医薬が経口投与用である請求項1〜51のいずれか1項に記載の使用。
- 当該医薬が非経口投与用である請求項1〜52のいずれか1項に記載の使用。
- 当該医薬が局所投与用である請求項1〜53のいずれか1項に記載の使用。
- 当該微生物が細菌、マイコプラズマ、酵母、真菌およびウイルスからなる群より選択されるものである請求項1〜54のいずれか1項に記載の使用。
- 当該微生物が、1種以上の常套の抗生剤に耐性の細菌である請求項1〜55のいずれか1項に記載の使用。
- 当該微生物が光の届かない表面または光の届かない領域にある請求項1〜56のいずれか1項に記載の使用。
- 当該医薬が微生物感染の治療的および/または予防的処置に使用するためのものである請求項1〜57のいずれか1項に記載の使用。
- 微生物感染が全身性感染である請求項58記載の使用。
- 当該医薬が皮膚科感染を予防および/または処置するためのものである請求項1〜59のいずれか1項に記載の使用。
- 当該医薬が肺の感染を予防および/または処置するためのものである請求項1〜60のいずれか1項に記載の使用。
- 当該医薬が創傷感染および/または潰瘍を予防および/または処置するためのものである請求項1〜61のいずれか1項に記載の使用。
- 抗微生物剤による処置を必要とする患者を処置する方法であって、請求項1ないし52のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与することからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射することを含まない方法。
- 当該化合物を経口投与することを特徴とする請求項63記載の方法。
- 当該化合物を非経口投与することを特徴とする請求項63記載の方法。
- 当該化合物を局所投与することを特徴とする請求項63記載の方法。
- 当該患者が皮膚感染症または肺感染症を有するものである請求項63ないし66のいずれか1項に記載の方法。
- 当該患者が創傷感染症を有するものである請求項63ないし66のいずれか1項に記載の方法。
- 微生物をインビトロで阻止する方法であって、請求項1ないし51のいずれか1項に記載の化合物と該微生物とを接触させることからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激に該化合物をさらすことを含まない方法。
- 抗微生物剤による処置を必要とする患者を処置する方法であって、請求項1ないし51のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与することからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射しない第一処置段階と、次いで、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射する第二処置段階とを含んでなる方法。
- 抗微生物活性を活性化する刺激が、超音波および/または光である請求項70記載の方法。
- 当該第一処置段階が少なくとも10分間、例えば、少なくとも20分間、30分間、40分間、50分間、1時間、2時間、3時間、5時間、12時間または24時間持続する請求項70または71に記載の方法。
- 当該方法が当該化合物の光活性化を惹き起こすために十分な量の光で当該化合物を照射することを含まない請求項72記載の方法。
- 当該方法が当該化合物を超音波で照射することを含まない請求項72記載の方法。
- 本明細書を参照して実質的に上文に記載されている医薬の製造における化合物の使用。
- 本明細書を参照して実質的に上文に記載されている微生物を阻止する方法。
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