ES2340818T3 - Una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno fungico de la piel y un procedimiento para la preparacion del mismo. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para el tratamiento fotodinámico de un trastorno fúngico de la piel, comprendiendo dicha composición farmacéutica un fotosensibilizante y un potenciador, en el que el fotosensibilizante comprende un macrociclo de porfirina que comprende al menos un átomo de nitrógeno cuaternizado, siendo el potenciador un ácido, y presentando la composición farmacéutica un pH de x en el que 3,5 < x < 6.
Description
Una composición farmacéutica para el tratamiento
de un trastorno fúngico de la piel y un procedimiento para la
preparación del mismo.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento fotodinámico de un
trastorno fúngico de la piel.
Se conocen en la técnica diversas composiciones
farmacéuticas para tratar los trastornos fúngicos de la piel, tales
como la dermatofitosis y en particular las infecciones de las uñas,
por ejemplo, Lamisil^{TM} (terbinafina). Demuestran ser sólo
moderadamente eficaces, y es habitual la reincidencia de la
infección. Se cree que ésta está producida por esporas (conidios)
de dermatofito (hongo), aparentemente, las esporas no mueren en el
tratamiento. Para resolver este problema, se han hecho esfuerzos
para usar un tratamiento fotodinámico, lo que debería permitir una
solución más eficaz ya que las especies de oxígeno activo (tales
como el oxígeno singlete) deberían ser menos discriminantes cuando
se trata de la inactivación de los diferentes estadios del
dermatofito. Sin embargo, aunque PDT ha demostrado ser eficaz
contra los dermatofitos tales como Trichophyton rubrum, las
esporas de estos dermatofitos parecen sobrevivir de la misma forma
que con los fármacos tópicos tales como Lamisil^{TM}.
El objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica capaz de inactivar esporas
(conidios) e hifas de dermatofitos.
La composición farmacéutica según la presente
invención tal como se especifica en las reivindicaciones, se
caracteriza porque dicha composición farmacéutica comprende un
fotosensibilizante y un potenciador, en el que el
fotosensibilizante es un fotosensibilizante catiónico y el
potenciador se escoge entre el grupo de i) un ácido, y II) un
agente quelante metálico.
Sorprendentemente, la eficacia de un
fotosensibilizante catiónico para inactivar dermatofitos se puede
extender a las esporas mediante la incorporación de dicho
potenciador a la composición farmacéutica. La composición
farmacéutica puede, además, comprender un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. El fotosensibilizante catiónico en el
sentido de la presente invención es un fotosensibilizante
macrocíclico de porfirina que tiene átomos de nitrógeno
cuaternizados, y es preferiblemente un fotosensibilizante que
comprende al menos 2, y preferiblemente 3 o más átomos de nitrógeno
cuaternizados. No se excluye la presencia de cadenas secundarias
que soporten una o más cargas negativas, siempre que la carga global
del fotosensibilizante sea positiva (estando presentes uno o más
contraiones negativos). El ácido puede ser cualquier ácido, orgánico
o inorgánico e incluye ácido carbónico. La composición farmacéutica
es una composición que cumple los requerimientos de una composición
farmacéutica con respecto a la pureza, y está compuesta de
ingredientes de calidad farmacéutica. Puede estar presente más de
un potenciador, preferiblemente de ambos tipos i) y ii). El agente
quelante metálico es preferiblemente un compuesto quelante metálico
capaz de quelar Ca^{2+} y Mg^{2+}. Un ejemplo adecuado es EDTA o
NaEDTA, que puede actuar a la vez como ácido y como agente
quelante. El término "compuesto quelante metálico" abarca
cualquier compuesto capaz de unir iones metálicos, incluyendo por
ejemplo éteres corona, zeolitos intercambiadores iónicos, proteínas
(calmodulina) y precipitantes (tales como contraiones cargados
negativamente). Se considera que una ventaja particular es la unión
al Ca^{2+}. En general, el pH de la composición farmacéutica será
de 3 o más, pero por debajo de 7, en particular por debajo de 6. Si
la composición farmacéutica se va a introducir en un medio acuoso
antes del uso, por ejemplo, disolviéndola, dicho pH es el pH cuando
la composición farmacéutica resultante está lista para el uso. Se
puede someter la piel que se va a tratar a un tratamiento para
eliminar los iones de calcio inmediatamente antes del tratamiento
mediante terapia fotodinámica (PDT), usando, por ejemplo, una
disolución concentrada de EDTA o incluso grandes cantidades de agua
desmineralizada o destilada. En el caso del uso de un agente
quelante, cualquier exceso del agente puede eliminarse mediante
lavado posterior, utilizando de nuevo, por ejemplo, agua
desmineralizada o destilada. La invención comprende también
macrociclos de porfirina según se especifica en las
reivindicaciones, para el uso en el tratamiento de una dolencia
fúngica de la piel usando tratamiento fotodinámico con un
fotosensibilizante catiónico, y según una realización preferida, el
tratamiento implica una etapa de secuestrar el calcio, por ejemplo,
según se ha descrito anteriormente o en cualquier otra parte en la
solicitud. La etapa de secuestrar el calcio se llevará a cabo antes
y/o durante la
PDT.
PDT.
La composición farmacéutica tiene un pH de x en
el que 3,5 < x < 6, preferiblemente 4,5 < x < 5,7.
Para mantener el pH en este intervalo,
especialmente tras el contacto con la piel, es preferible que el
ácido sea un ácido débil, capaz de taponar la composición
farmacéutica en los intervalos anteriores. El ácido débil tiene
preferiblemente un pKa en el intervalo definido anteriormente para
x.
Según una realización preferida, la composición
farmacéutica tiene una fuerza iónica de 10 mM o inferior, más
preferiblemente de 6 mM o inferior, lo más preferible de 2 mM o
inferior.
Se ha encontrado que una fuerza iónica baja
tiene un efecto positivo sobre la eficacia del fotosensibilizante
en las composiciones farmacéuticas según la presente invención para
el tratamiento de las hifas.
Según una realización preferida, el
fotosensibilizante catiónico es un fotosensibilizante que comprende
un macrociclo de porfirina, comprendiendo el macrociclo de
porfirina comprende al menos un átomo de nitrógeno cuaternizado.
Más preferiblemente, tiene 3 átomos de nitrógeno cuaternizado.
Actualmente el más preferido es el tricloruro de
5,10,15-tris(4-metilpiridinio)-20-fenil-[21H,23H]-porfina
(Sylsens B).
Importantes campos de aplicación de la
composición farmacéutica según la invención son aquellos en los que
se escoge el trastorno fúngico de la piel entre el grupo constituido
por dermatofitosis y onicomicosis.
Según una realización importante, la composición
farmacéutica es una composición farmacéutica tópica.
Dicha composición tópica se puede aplicar
fácilmente sobre esta parte de la piel (que incluye las uñas) que
se va a tratar. La composición tópica es preferiblemente un gel,
pomada, crema o cualquier otra composición viscosa, en particular,
sus formas acuosas. El término composición tópica incluye también
pulverizadores, especialmente aquellos con disolventes volátiles
tales como etanol o agua, que permiten la aplicación a la piel. No
se prefieren generalmente composiciones no viscosas sin un
disolvente volátil debido a que pueden ser más difíciles de aplicar
con precisión. Se prefieren más las composiciones farmacéuticas
tópicas basadas en agua, que se pueden pulverizar o friccionar
sobre el lugar que se va a tratar.
La presente invención se refiere también al uso
de un potenciador para la preparación de una composición
farmacéutica según se especifica en las reivindicaciones para el
tratamiento de una infección fúngica, en el que la composición
farmacéutica comprende un fotosensibilizante catiónico y se escoge
el potenciador entre el grupo de i) un ácido, y ii) un agente
quelante metálico.
Se detallan las realizaciones preferidas en las
reivindicaciones dependientes, con las ventajas que se han expuesto
anteriormente para la composición farmacéutica.
Se ilustrará ahora la presente invención con
referencia a los siguientes experimentos y los dibujos en los
que
La Figura 1 muestra el efecto fungicida de
Sylsens B a pH 3,5 y pH 7,4;
La Figura 2 muestra similarmente el efecto
fungicida de Sylsens B;
La Figura 3 muestra el efecto de la fuerza
iónica; y
La Figura 4 muestra el potencial zeta de los
microconidios de T. rubrum (diamantes rellenos) y de las
hifas fúngicas (cuadrados rellenos), medidos en función del pH. Los
valores dados son los valores promedio para las medidas de 3
aislados diferentes de microconidios e hifas que incluyen la
desviación estándar (DE).
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Se colocó un filtro de membrana de
policarbonato, de 25 mm de diámetro y un tamaño de poro de 2 \mum
(Whatman, Breda, Países Bajos) en la parte central de una placa de
cultivo de 3 cm (Greiner, Alphen aan den Rijn, Países Bajos)
rellena con 5 ml de Agar de Extracto de Malta (MEA). Se colocó
posteriormente una pieza circular de estrato córneo humano (SC) con
un diámetro de 1 cm sobre el filtro de membrana y se cepilló
suavemente con un pincel humedecido en etanol al 70%. Se diluyó una
suspensión de microconidios aislados de Trichophyton rubrum
(CBS nº 304.60 obtenido de la Centraal Bureau voor Schimmelcultures,
Utrecht, Países Bajos, y preparado según se describe por Smijs
G.M.T. y col. (2004) en "Photodynamic Treatment of the
dermatophyte Trichophyton Rubrum and its microconidia with
porphyrin sensitizers. PhotoChemistry and PhotoBiology, 80, 197 -
202") de hasta 1000 UFC/ml y se inocularon 15 \mul en la
lámina circular del SC humano. Se colocó la placa en una estufa de
incubación a 28ºC y 17 horas después de la inoculación de las
esporas se aplicó el tratamiento fotodinámico (PDT).
A las 17 horas después de la inoculación de las
esporas, el filtro de membrana con SC que contenía las esporas
inoculadas se trasladó desde la placa MEA a una placa de cultivo de
3 cm rellena con 1035 \mul de medio de incubación. El medio de
incubación contenía 1 ml de agua destilada con un pH ajustado (3,5,
4,5, 5,2, o 7,4) y 35 \mul de disolución madre de Sylsens B
(Buchem, Apeeldorn, Países Bajos). Para optimizar el contacto de
los inoculados con el medio de incubación, se volvió hacia arriba el
filtro de membrana con el SC durante el periodo de incubación de 2
horas: Se llevó a cabo la incubación en condiciones de agitación
continua. Poco antes del periodo de iluminación, se volvió hacia
abajo el filtro de membrana que contenía el SC (la superficie del
SC está ahora de cara a la lámpara). En todos los casos, el tiempo
de iluminación fue de 1 hora usando una irradiancia de luz roja de
30 mW/cm^{2}. Esto corresponde a una dosis de luz de 108
J/cm^{2}. Después de la alimentación, el filtro de membrana con
el SC se transportó a una placa MEA reciente, colocada en una
estufa incubadora a 28ºC y se vigiló el crecimiento fúngico durante
algunas semanas. Se incluyeron controles de oscuridad, es decir, se
llevó a cabo el mismo procedimiento excepto que los microconidios
inoculados sobre la piel humana se trataron con disolvente y/o
fotosensibilizante en la oscuridad. En los controles de luz, los
microconidios se trataron (solo) con disolvente en presencia de luz.
La eficacia del tratamiento se expresó como la frecuencia relativa
de inactivación completa (muerte) del crecimiento fúngico detectado
en el día 8 después de la inoculación de las esporas. Esto se
evaluó microscópicamente con el uso de un Axiovert25 de Zeiss
(Alemania). En el caso de obtener una inactivación completa de
esporas e hifas después de la PDT, no se pudo observar por
inspección visual recrecimiento después del día ocho. El tratamiento
efectuado se controló durante un periodo de algunos meses.
Cada
experimento contenía de 4 a 6 duplicados de todas las condiciones y se repitieron los experimentos al menos 3 veces.
experimento contenía de 4 a 6 duplicados de todas las condiciones y se repitieron los experimentos al menos 3 veces.
En la tabla 1 se muestran los resultados.
La Fig. 1 muestra los resultados de este
experimento, para un pH de 3,5 y 7,4 (efecto fungicida (EF) 8 días
después de la inoculación de esporas). A un pH ácido, el
fotosensibilizante catiónico fue significativamente más activo.
Se llevó a cabo un experimento similar con
tetracloruro de
meso-tetra(N-metil-4-piridil)porfirina,
que muestra una mejora de la actividad a pH ácido, aunque en una
extensión inferior que Sylsens B (no se muestran los
resultados).
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\vskip1.000000\baselineskip
PDT de T. rubrum 17 horas después de la
inoculación de esporas usando el modelo
ex-vivo, diferentes concentraciones de
Sylsens B y a diferentes pH (medio acuoso). Los números indican la
frecuencia relativa del efecto fungicida^{1}. Los números entre
paréntesis indican el número de ensayos realizados. Es obvio a
partir de estos resultados que el MIC más bajo se encuentra a pH
5,2, indicando que a este pH, el sensibilizante, tras iluminación,
tiene un efecto óptimo como agente fungicida.
Se repitió el experimento con Sylsens B más
extensamente, durante un periodo de tiempo más largo y con más
muestras. Más específicamente, se ensayó la eficacia fotodinámica de
Sylsens B hacia T. rubrum a las 17 (fig. 2a), 48 (fig. 2b) y
72 horas (fig. 2c) tras la inoculación de esporas en SC humano, a
los siguientes valores de pH de incubación; diamantes rellenos: pH
3,5, cuadrados rellenos: pH 5,2 y triángulos rellenos: pH 7,4. Se
llevó a cabo la aplicación de la PDT usando el modelo
ex-vivo con un periodo de incubación de 2
horas en agua destilada o pH indicado ajustado, seguido por 1 h de
iluminación (30 mW/cm^{2}, luz roja). Los valores dados son
valores promedio de 5 experimentos diferentes y su error estándar de
promedio (SEM). Para la etapa de 17 horas, los controles de
oscuridad mostraron 8 a 12 ufc. Para la etapa de las 48 horas y las
72 horas, los controles de oscuridad mostraron 8 a 12 ufc hasta 80
\muM de Sylsens B y 5 a 8 ufc para concentraciones mayores. Los
controles de luz mostraron para todas las etapas 8 a 12 ufc.
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Se hace referencia a la fig. 3. Se ensayó la
eficacia fotodinámica de Sylsens B frente T. rubrum a las 17
(círculos rellenos), 48 (triángulos rellenos) y 72 horas (cuadrados
rellenos) usando diferentes molaridades de un tampón de ácido
cítrico/citrato de sodio de pH 5,2. Se llevó a cabo la aplicación de
la PDT usando el modelo ex-vivo con un
periodo de incubación de 2 horas en un tampón de ácido
cítrico/citrato de sodio de pH 5,2 de diferente molaridad, seguido
por 1 hora de iluminación (30 mW/cm^{2}, luz roja). Se fijó la
concentración de Sylsens B a 10 \muM para la aplicación de la PDT
a las 17 horas después de la inoculación de esporas, 80 \muM para
la aplicación a las 48 horas después de la inoculación de esporas y
160 \muM para la aplicación a las 72 horas después de la
inoculación de esporas. Los valores dados son valores promedio de 3
diferentes experimentos y su SEM.
Ambos controles, de luz y oscuridad mostraron 8
a 12 ufc en todas las etapas de crecimiento.
En los experimentos anteriores se usó como
control monometiléter de deuteroporfirina (DP mme), una porfirina
aniónica. Al estar cargada negativamente, ésta porfirina fracasó en
mostrar el efecto observado del pH. Además, se han llevado a cabo
experimentos para demostrar que el efecto observado del pH no es
debido a diferentes eficacias de Sylsens B a aquellos valores de pH
diferentes. En particular la producción de ^{1}O_{2} fue
sustancialmente constante durante el intervalo de pH usado. Además,
los experimentos llevados a cabo para determinar el potencial Zeta
(usando un Zetasizer 2000/3000, Malvern Instruments Ltd, Worcs,
Reino Unido) de microconidios demostraron que estos están cargados
negativamente a un pH por encima de 3,5 (fig. 4), y por tanto se
unen con más probabilidad a un fotosensibilizante catiónico. Debido
a que la piel tiene un intervalo isoeléctrico centrado a un pH de
aproximadamente 5,5, la piel estará generalmente menos cargada
negativamente por debajo de este pH y por tanto se une con menor
probabilidad a un fotosensibilizante catiónico. Se investigó el
efecto de los iones de calcio determinando el efecto fotodinámico en
presencia de CaCl_{2} 5 mM a pH 5,2. Esto eliminó la unión de
Sylsens B con el hongo cultivado en suspensión. Se podría conseguir
el mismo efecto usando un colorante cargado positivamente, Azul
Alcián, que a 160 \muM compitió con Sylsens B (160 \muM) para
unirse al hongo, reduciendo la eficacia de Sylsens B para inactivar
el hongo. De esta manera, se puede usar la PDT para inactivar
(matar) el crecimiento del hongo si se toman medidas para evitar que
el calcio naturalmente presente interfiera con el tratamiento, en
particular, usando un compuesto quelante tal como EDTA.
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En la lista de documentos indicados por el
solicitante se ha recogido exclusivamente para información del
lector, y no es parte constituyente del documento de patente
europeo. Ha sido recopilada con el mayor cuidado; sin embargo, la
EPA no asume ninguna responsabilidad por posibles errores u
omisiones.
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\bulletSmijs G. M. T. et al.
Photodynamic treatment of the dermatophyte Trichophyton
Rubrum and its microconidia with porphyrin sensitizers.
PhotoChemistry and BhotoBiology, 2004, vol. 80,
197-202 [0017]
Claims (16)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento fotodinámico de un trastorno fúngico de la piel,
comprendiendo dicha composición farmacéutica un fotosensibilizante
y un potenciador, en el que el fotosensibilizante comprende un
macrociclo de porfirina que comprende al menos un átomo de nitrógeno
cuaternizado, siendo el potenciador un ácido, y presentando la
composición farmacéutica un pH de x en el que 3,5 < x < 6.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica tiene un pH
de x en el que 4,5 < x < 5,7.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica tiene
una fuerza iónica de 10 mM o inferior, más preferiblemente de 6 mM o
inferior, lo más preferible de 2 mM o inferior.
4. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el macrociclo de
porfirina tiene 3 átomos de nitrógeno cuaternizado.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que el fotosensibilizante es tricloruro de
5,10,15-tris(4-metilpiridinio)-20-fenil-[21H,
23H]-porfina.
6. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición
farmacéutica contiene un agente quelante metálico.
7. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el trastorno fúngico
de la piel se escoge entre el grupo constituido por dermatofitosis y
onicomicosis.
8. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición
farmacéutica es una composición farmacéutica tópica.
9. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una infección
fúngica, en el que la composición farmacéutica comprende un
fotosensibilizante y la preparación implica incluir un potenciador,
en la que el fotosensibilizante comprende un macrociclo de porfirina
que comprende al menos un átomo de nitrógeno cuaternizado, el
potenciador es un ácido, y la composición farmacéutica tiene un pH
de x en el que
3,5 < x < 6.
3,5 < x < 6.
10. El procedimiento según la reivindicación 9,
en el que se prepara una composición farmacéutica que tiene un pH
de x en el que 4,5 < x < 5,7.
11. El procedimiento según la reivindicación 9 ó
10, en el que se prepara una composición farmacéutica que tiene una
fuerza iónica de 2 mM o inferior, preferiblemente 0,4 mM o
inferior.
12. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en el que el macrociclo de porfirina tiene
3 átomos de nitrógeno cuaternizado.
13. El procedimiento según la reivindicación 13,
en el que el fotosensibilizante es tricloruro de
5,10,15-tris(4-metilpiridinio)-20-fenil-[21H,23H]-porfina.
14. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, en el que la preparación implica incluir
un agente metálico quelante.
15. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 14, en el que el trastorno fúngico de la piel
se escoge entre el grupo constituido por dermatofitosis y
onicomicosis.
16. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 15, en el que la composición farmacéutica es
una composición farmacéutica tópica.
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2007
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