CN101006095A - 脂肪酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供脂肪酶抑制剂及添加有该抑制剂的饮食品、医药品，所述脂肪酶抑制剂含有从茶或大穗杯花(Tellima grandiflora)中分离提取的没食子单宁、鞣花单宁成分。本发明提供脂肪酶抑制剂及添加有该抑制剂的饮食品、医药品，所述脂肪酶抑制剂含有下述化学式1表示的化合物中的至少一种，上式中，R1、R2及R3分别独立表示H或没食子酸残基，R4和R5表示H或没食子酸残基，或者R4和R5共同形成下述化学式2表示的HHDP基，但R1～R5中至少要有两个表示没食子酸残基，或R1、R2及R3全部表示H时，R4和R5共同形成HHDP基。
Description
技术领域
本发明提供含有从茶叶及大穗杯花(Tellima grandiflora)中分离提取的没食子单宁、鞣花单宁成分的脂肪酶活性抑制剂。
背景技术
近年来，伴随日本人生活模式的欧美化，高脂肪饮食的摄取在不断增加。根据1999年(平成11年)日本国国民营养调查，有报告指出尽管能量摄取量在逐年减少，但脂质能量比超过正常比例25％，中性脂肪值、胆固醇值高的人的比例在60岁以上的人中占5～6成(日本国厚生劳动省平成11年国民营养调查结果概要临床营养2001；98(5)：577-588。日语原名；日本国厚生労働省平成11年国民栄養调查结果の概要臨床栄養2001；98(5)：577-588)。
肥胖是现代社会中最重大的疾病之一，其主要原因是过剩摄取脂肪。并且已知过剩摄取脂肪不仅引起肥胖，而且还诱发起因于肥胖的糖尿病、高血脂症、高血压、动脉硬化等。作为治疗这种肥胖的药物，在日本国内唯一批准了食欲抑制剂马吲哚Mazindol(「マジンド一ル」日本国注册商标)，但报告其有口渴、便秘、胃部不适感、恶心、呕吐等副作用(临床评价1985；13(2)：419-459、临床评价1985；13(2)：461-515。日语原名；臨床評価)。此外，在日本国外，塞尼克Xenical(「ゼニカル」日本国注册商标)作为肥胖改善药已在市场销售，该药具有通过脂肪酶抑制活性抑制从肠管吸收脂肪的作用，但仍报告其有脂肪便、排便次数增加、软便、下痢、腹痛等副作用，很难说一定安全(Lancet 1998；352：67-172)。
为了预防肥胖，通过限制饮食从而减少摄取的热量是有效的手段，但必须接受严格的营养指导，在日常生活中很多情况下难于实行。因此，从治疗肥胖及其相关疾病或增进健康的目的来看，认为安全且健康地抑制餐后脂肪在体内吸收是实际有用的对策。
在这种背景下，安全且证明对人体有效的特定保健用食品的开发正在受到关注，到目前为止，作为抑制餐后血清中性脂肪值升高的食品材料，通过抑制胰脂肪酶从而抑制脂肪吸收的珠蛋白分解物(J.Nutr.1988；128：56-60、日本临床食粮学会志1999；52(2)：71-77、健康·营养食品研究2002；5(3)：131-144)(J.Nutr.1988；128：56-60、日本酶床食糧学会誌1999；52(2)：71-77、健康栄養食品研究2002；5(3)：131-144)、具有与三酰基甘油不同消化吸收特性的二酰基甘油(J.Am.Coll.Nutr.2000；19(6)：789-796、Clin.Chim.Acta.2001；11(2)：109-117)、从鱼油中精制的二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等已成为日本国特定保健用食品在销售。
最近，来自植物的脂肪酶抑制活性物质也正在受到关注，特别是关于具有脂肪酶抑制活性的多酚类，报道了来自植物树皮的单宁(日本国特公昭60-11912)，在豆科植物水皂角中含有的单宁类、类黄酮类化合物及其糖苷(日本国特开平8-259557)，配合有绿茶中的主要成分表没食子儿茶素没食子酸酯及表儿茶素没食子酸酯的抑制脂质吸收的食品(日本国特开平3-228664)，含有青椒、丛生口蘑、南瓜、灰树花(Grifola frondosa)、羊栖菜、绿茶、乌龙茶等水提取物的脂肪酶抑制剂(日本国特开平3-219872)，黄酮及黄酮醇类化合物(日本国特开平7-61927)，羟基安息香酸类化合物(没食子酸)(日本国特开平1-102022)，三萜类化合物及其衍生物(日本国特开平9-40689)，以罗望子的原花青素(Procyanidin)为有效成分的抗肥胖剂(日本国特开平9-291039)等。并且知道葡萄种子提取物的脂肪酶抑制作用(Nutrition 2003；19(10)：876-879)，来自五层龙属(salacia)植物的多酚的脂肪酶抑制作用和对大白鼠的抗肥胖作用(J.Nutr.2002；132：1819-1824)，乌龙茶提取物对小白鼠的抗肥胖作用(Int.J.Obes.1999；23：98-105)等。
但是，上述报道的来自植物的脂肪酶抑制剂，其效果并不充分。如即使某植物的提取物有效果，但只要其中含有的活性成分的量不确定，且因为来自于天然物质，所以难于维持稳定的脂肪酶抑制活性。此外，如果是来自不受欢迎的植物的抑制剂，作为饮食品利用时会产生影响香味的问题。例如在说明乌龙茶的脂质改善效果的报告中，报告了下述内容，即、每日饮用1330ml市售乌龙茶，服用6周后发现血中中性脂肪值显著降低(日本营养·食粮学会志1991；44(4)：251-259)；以102名单纯性肥胖症的男女为对象，使其连续6周经口摄取乌龙茶(2g×4/日)，结果发现67％被验者体重减少1kg以上，并且发现血中中性脂肪值高的被验者摄取乌龙茶后有显著的改善效果(日本临床营养学会杂志1998；20(1)：83-90)。虽然证明如此大量饮用乌龙茶会有效果，但在日常生活中难于持续，并且即使提供单纯浓缩的乌龙茶，因为有强的苦味、涩味，且咖啡因的量也会增加，所以作为实际的对策不合适。
另一方面，已报道了来自茶的单宁的抗氧化活性(Biosci.Biotechnol.Biochem.2003；67(2)：396-401)，有报告指出来自植物的单宁、特别是铁马宁(tellimagrandin)，不仅具有抗氧化活性(Phytochemistry 1993；33(3)：557-561)，而且还具有抗菌性(Microbiol.Immunol.2004，；48(1)：67-73)、抗癌性(Toxicology Letters 2004；147(2)：109-119)、细胞因子释放调节剂(特表2004-510688)等功能。
[专利文献1]日本国特公昭60-11912
[专利文献2]日本国特开平8-259557
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[专利文献9]日本国特表2004-510688
[非专利文献1]日本国厚生劳动省“平成11年国民营养调查结果”概要
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发明内容
本发明关注植物中含有的各种多酚成分，提供含有从茶叶及大穗杯花(Tellima grandiflora)中分离提取的没食子单宁、鞣花单宁成分中的至少一种的脂肪酶抑制剂。
本发明还提供添加有上述脂肪酶抑制剂、不损坏香味、受欢迎且以降低血中中性脂肪、促进健康为目的饮食品。
本发明进一步提供含有上述脂肪酶抑制剂、抑制餐后脂肪吸收、抑制血中中性脂肪升高的医药组合物。
作为解决上述课题的手段，从茶及大穗杯花(Tellima grandiflora)中发现抑制脂肪吸收时所必需的胰脂肪酶的成分，对其中存在的各种多酚的脂肪酶抑制活性进行评价，证明分子内具有多个没食子酸的化合物具有强的脂肪酶抑制活性。
更加具体地说，本发明的脂肪酶抑制剂把下述化学式1表示的化合物中的至少一种作为其有效成分，并且在本说明书中，没食子酸残基是指从羧基中除去OH的没食子酸的残基。
[化学式1]
上式中，R1、R2及R3分别独立表示H或没食子酸残基，R4和R5表示H或没食子酸残基，或者R4和R5共同形成下述化学式2表示的HHDP基，但R1～R5中至少要有两个表示没食子酸残基，或R1、R2及R3全部表示H时，R4和R5共同形成HHDP基。
[化学式2]
优选的有效成分为，化学式1中R1～R5中至少有三个不表示H的化合物。
更优选的有效成分为，化学式1中R1～R5中至少有四个不表示H的化合物。
最优选的有效成分为，化学式1中R1～R5全部不表示H的化合物，如R1、R2及R3全部表示没食子酸残基、R4和R5共同形成HHDP基的化合物(化合物8)。
作为本发明的脂肪酶抑制剂中含有的具体化合物的例子，如可以为图1所示的化合物。
脂肪酶抑制剂
本发明的脂肪酶抑制活性化合物，可以不含其他成分而单独作为脂肪酶抑制剂使用，或者也可以与溶剂、固体担体共同作为脂肪酶抑制剂使用。对于溶剂或担体，考虑到要作为下述饮食品及/或医药品使用，所以优选食品或医药品能够安全使用的物质。本发明的脂肪酶抑制剂有多种用途，例如可以为试验研究用、作为预防中性脂肪蓄积的食品、医药品的有效成分使用。
脂肪酶抑制活性的测定方法
本发明的脂肪酶抑制剂，对脂肪酶特别是胰脂肪酶具有强的抑制作用，其抑制活性可根据实施例1具体描述的方法进行测定。
含有脂肪酶抑制剂的饮食品
将本发明的脂肪酶抑制剂添加到饮食品中，能够防止伴随餐后脂肪成分的摄取所产生的不期望的血中中性脂肪的升高及/或使已升高的血中中性脂肪降低。优选的饮食品为日常摄取的饮食品，如绿茶、麦茶、乌龙茶、红茶、咖啡、运动饮料、饮料水、调味料、调味汁(dressing)。并且饮食品可以为通常食用的饮食品，也可以为清凉饮料、鸡尾酒、啤酒、威士忌、蒸馏酒、葡萄酒、清酒、调味料、调味汁(dressing)、调味米、加工食品、方便食品、蒸煮袋食品、巧克力、鲜奶油、洋式点心、乳制品、健康食品、营养补充品等。
饮食品中本发明的脂肪酶抑制剂的添加量，以每餐有效成分的摄取量为0.1mg～10g进行添加。但因本发明的脂肪酶抑制剂来自食品，其安全性非常高，在饮食品中的添加量实际上没有上限。
含有脂肪酶抑制剂的医药品
本发明的脂肪酶抑制剂，还能够作为抑制餐后脂肪吸收、防止不期望的血中中性脂肪升高及/或使升高的不期望的血中中性脂肪降低的药剂的有效成分使用。优选药剂为口服药剂，如可以为保健饮料、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖果型制剂、滴丸剂等。药剂中含有的本发明的脂肪酶抑制剂的量，每次服用量为0.1mg～10g。
本发明的医药品，因为其脂肪酶抑制成分的安全性高，即使长期服用也很安全，因此，为了防止或消除成为生活习惯病的肥胖，能够日常服用。
本发明能够提供添加有脂肪酶抑制剂、不损坏香味、受欢迎且以降低中性脂肪促进健康为目的的饮食品，所述脂肪酶抑制剂含有来自茶叶及大穗杯花(Tellima grandiflora)的没食子单宁及鞣花单宁成分中的至少一种。为了抑制餐后脂肪的吸收，期望进餐的同时进行摄取，所以从茶中得到的有效成分得到强化的饮料意义重大，特别是通过增强这些成分，能够提供用以抗肥胖作用、促进健康的饮料。
附图说明
图1表示实施例5中用于评价脂肪酶活性的化合物的化学结构式。
实施例
实施例1脂肪酶抑制活性的测定
脂肪酶活性的测定通过下述步骤实施，即、使用荧光性4-甲基伞形酮油酸酯(4-UMO)作为基质，测定反应生成的4-甲基伞形酮的荧光。
测定时，缓冲液使用含有150mM NaCl、1.36mM CaCl2的13mM Tris-HCl(pH8.0)，基质4-UMO(Sigma公司制)为将制备成的0.1M DMSO溶液用上述缓冲液稀释1000倍后的溶液，脂肪酶为将猪胰脂肪酶(Sigma公司制)同样用上述缓冲液制备成400U/ml的溶液，以供酶测定使用。
酶反应是在25℃条件下，在96孔微型板上添加并混合50μl的4-UMO缓冲溶液、25μl蒸馏水(或试料水溶液)，然后添加25μl脂肪酶缓冲液溶液使反应开始，反应进行30分钟后，添加100μl的0.1M柠檬酸缓冲液(pH4.2)终止反应。反应生成的4-甲基伞形酮的荧光(激发波长355nm、荧光发射波长460nm)用荧光分析仪(Labsystems公司制Fluoroskan Asent CF)测定。
被检试料的抑制活性，以相对于对照(蒸馏水)的活性产生50％抑制的试料量IC50(μM)求出。
测定样品
Gallic acid(化合物1)从Nacalai tesque购入，化合物2、3、4、5根据桥本等的论文(Chem.Pharm.Bull.1989；37(12)：3255-3563；Chem.Pharm.Bull.1989；37(1)：77-85)所述的方法从乌龙茶中精制(实施例2)，1，2，4，6-tetragalloylglucose(化合物6)利用实施例3的方法从Camelliaptilophylla中精制，铁马宁(Tellimagrandin)类化合物(化合物7、8)利用实施例4的方法从大穗杯花(Tellima grandiflora)中精制。
实施例2没食子单宁类化合物2、3、4、5的精制
化合物2、3、5根据桥本等的论文(Chem.Pharm.Bull.1989；37(12)，3255-3563)所述的方法精制，以下对其方法进行简单描述。用80％丙酮提取乌龙茶叶，然后去除丙酮，通过葡聚糖凝胶Sephadex LH-20(Pharmacia公司制造)，用水、甲醇、50％丙酮分离。水-甲醇洗脱组分通过MCI-gel CHP-20P(三菱化学公司制造)进行水-甲醇洗脱后，再次上样于葡聚糖凝胶Sephadex LH-20(Pharmacia公司制造)上，水洗脱得到化合物2、3。水-甲醇洗脱组分通过葡聚糖凝胶Sephadex LH-20(Pharmacia公司制造)进行水-甲醇洗脱后，通过Fujigel ODS-G3(富士Silysia化学公司制造)进行水-甲醇洗脱后的洗脱，得到化合物5。
对于化合物4，根据论文Chem.Pharm.Bull.1989；37(1)：77-85所述的方法进行如下精制。用80％丙酮提取乌龙茶叶，然后去除丙酮，通过葡聚糖凝胶Sephadex LH-20(Pharmacia公司制造)，用水、甲醇、50％丙酮分离。甲醇洗脱物通过MCI-gel CHP-20P(三菱化学公司制造)进行水-甲醇洗脱后，通过BondapakC18柱(Waters公司制造)进行水甲醇洗脱，进而通过葡聚糖凝胶Sephadex LH-20(Pharmacia公司制造)进行乙醇洗脱，得到化合物4。
实施例3 1，2，4，6-tetragal loylglucose(化合物6)的精制
将100g的Camellia ptilophylla叶(干燥品)放入2000ml的热水(90℃)中4分钟进行提取，使用其冷冻干燥品进行如下精制。使冷冻干燥粉末的1％水溶液吸附于Sep-Pak C18 Cartridge柱(5ml，Waters公司制造)上，用水将其洗涤后，用乙腈洗脱并将洗脱组分冷冻干燥。将250mg该组分上样于DevelosilC30-UG-5柱(20mm×250mm、野村化学公司制造)，在含有0.05％TFA的条件下，5-30％乙腈直线梯度(5ml/min、180min)洗脱，监测A280nm处的光吸收的同时进行分离。接着将得到的组分上样于YMC-Pak ODS柱(20×250mm、YMC公司制造)，在含有0.1％TFA的条件下，20-25％乙腈直线梯度(6ml/mim、60min)洗脱精制，得到1，2，4，6-tetragalloylglucose(化合物6)。
实施例4铁马宁(Tellimagrandin)类化合物的精制
根据Phytochemistry 1976；15：211-214的方法进行如下精制。将100g大穗杯花(Tellima grandiflora)叶在液态氮中粉碎，用1000ml的50％乙醇提取，蒸发除去溶媒后，上样于吸附树脂HP-20(三菱化学公司制造)上，用水洗涤后，用乙腈洗脱并将洗脱组分冷冻干燥。将该组分上样于Develosil ODS-UG-5柱(50mm×500mm、野村化学公司制造)，在含有0.05％TFA的条件下，5-25％乙腈直线梯度(32ml/min、80min)洗脱，监测A260nm处的光吸收的同时进行分离，得到铁马宁1(Tellimagrandin1)和铁马宁2(Tellimagrandin2)。
实施例5脂肪酶抑制活性
来自茶的没食子儿茶素类及铁马宁(tellimagrandin)类化合物(鞣花单宁)的脂肪酶抑制活性如表1所示。为了研究结构活性的相关性，IC50值用μM表示。此外，图1表示用于评价的化合物的化学结构式。
这些单宁中具有脂肪酶抑制活性的物质是糖上结合3分子以上没食子酸的化合物(化合物4、6)及结合有HHDP基的鞣花单宁类化合物(化合物5、7、8)。而没食子酸、仅具有1分子没食子酸的糖苷没有活性。没食子酸越多，脂肪酶抑制活性越强，由此证明要表现出活性时分子内至少必须有两个没食子酸酯基。
[表1]
表1脂肪酶抑制活性
| compound | IC50(μM) |
| Galli acid(1) | ＞50 |
| β-glucogallin(2) | ＞50 |
| theogallin(3) | ＞50 |
| 1，4，6-tri-O-galloyl-D-glucose(4) | 1.226 |
| strictinin(5) | 0.472 |
| 1，2，4，6-tetra-GA-Glc(6) | 0.203 |
| Tellimagrandin 1(7) | 0.127 |
| Tellimagrandin2(8) | 0.074 |
Claims (9)
1.脂肪酶抑制剂，其含有下述化学式1表示的化合物中的至少一种，
[化学式1]
上式中，R1、R2及R3分别独立表示H或没食子酸残基，R4和R5表示H或没食子酸残基，或者R4和R5共同形成下述化学式2表示的HHDP基，但R1～R5中至少要有两个表示没食子酸残基，或R1、R2及R3全部表示H时，R4和R5共同形成HHDP基。
[化学式2]
2.如权利要求1所述的脂肪酶抑制剂，其含有化学式1中R1～R5中至少有三个不表示H的化合物。
3.如权利要求1所述的脂肪酶抑制剂，其含有化学式1中R1～R5中至少有四个不表示H的化合物。
4.如权利要求1所述的脂肪酶抑制剂，其含有化学式1中R1～R5全部不表示H的化合物。
5.如权利要求1所述的脂肪酶抑制剂，其含有化学式1中R1、R2及R3全部表示没食子酸残基、R4和R5共同形成HHDP基的化合物。
6.饮食品，其添加有权利要求1～5中任一项所述的脂肪酶抑制剂。
7.如权利要求6所述的饮食品，其中，饮食品从含有茶饮料、清凉饮料及健康食品的组中选择。
8.医药组合物，其含有权利要求1～5中任一项所述的脂肪酶抑制剂。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其抑制餐后脂肪的吸收。
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