CN101318904B - 5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物及其药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物I及其可药用的盐，所述化合物I和化合物II具有抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)复制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的表达功能，具有抗病毒活性，可用于制备治疗相关的乙肝病毒感染性疾病的药物。本发明化合物I的结构通式为：
Description
技术领域
本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物和其关键中间体以及它们的制备方法和医药用途，该类化合物被发现有抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)复制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)表达的功能；可以用于治疗相关的乙肝病毒感染性疾病。
背景技术
病毒感染引起人和动物多种疾病，严重危害健康和生命，约60％的传染病是由病毒引起的。迄今，全世界发现的病毒已经达3000多种，新的病毒不断被发现。20世纪80年代医学家发现的人类免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大，死亡率很高的传染病。2003年又发现了一种由新的冠状病毒所致严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndome，SARS)，具有高度传染性，致死率高。然而目前对病毒性疾病的治疗仍缺乏专属性强的药物，理想的抗病毒药物应是仅干扰病毒的复制而不影响正常细胞的代谢，但是由于病毒和宿主细胞相互作用的复杂性，大多数抗病毒的药物在发挥治疗作用时，对人体易产生毒性，或者药物本身抗病毒作用较低而无法达到抑制的作用。因此，寻找和发现新的选择性高的强效抗病毒药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗病毒药物的研究。
乙型病毒型肝炎(Hepatitis B)是中国多发和常见重型传染性疾病，其病原体是乙型肝炎病毒(HBV)。全国约1.2亿HBV携带者，每年死于原发性肝癌的15万人中，绝大多数与乙型肝炎感染有关。目前，临床上对HBV病患的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韦、阿德福韦(ADV)等，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂贵，二则长期使用均可出现耐药性，以及不同程度的反跳，三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用。所以从民族民间长期使用的药物中发现新的非核苷类乙肝病毒抑制剂有着很大的意义，寻找非核苷类乙肝病毒抑制剂主要的判断指标在于该类新颖的非核苷类药物必须具有对乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)和/或乙肝表面抗原(HBsAg)的抑制活性。
5-氧-没食子酰奎尼酸(5-O-galloylquinic acid)是一类生理活性很强的化合物，其被陆续发现和报道出的活性包括：病毒转录酶抑制剂(MedicinalChemistry Research，1997，7(3)，168-179)；脂肪酶抑制剂(WO 2006022227)；对体外培养小鼠B-16黑色素瘤细胞株之黑色素生成的抑制活性(SaengyakHakhoechi，2004，35(2)，157-163)；抗氧化(Free Radical Research，2004，38(1)，97-103；Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry，2003，67(2)，396-401；Phytotherapy Research，1998，12(3)，159-162)等。1995年，台湾学者Chang Chia-wen报道3，4，5-氧-三没食子酰奎尼酸对HIV逆转录病毒的IC50抑制浓度为0.08μM(Chang，C.W.；Lin，M.T.；Lee，S.S.；Liu，K.C.S.C.；Hsu，F.L.；Lin，J.Y.，1995，Antiviral Research，27，367-374)。考虑到抗HIV药物和HBV药物的高同源性，因此本发明对这类化合物进行了合成和结构改造，并测试了其对HBVDNA和/或HBsAg的抑制活性，以期寻找对乙肝病毒复制产生更强抑制作用的苯甲酰奎尼酸及其类似物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物I及其可药用盐，具有一下结构通式：
其中：取代基R1′，R2′，R3′，R4′和R5′可以相同或不同，分别选自氢，羟基，卤素，巯基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷胺基，1～15碳的不饱和烃基，1～15碳的不饱和烃氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳烷氧基，含1～8个碳的酰氧基，含1～8个碳的烷氧烷氧基；其条件是当R1′和R5′同时为氢时，R2′，R3′，R4′不能同时是羟基；当R1′，R2′，R4′和R5′同时为氢时，R3′不能是羟基或是苄氧基。
本发明优选的化合物I及其可药用盐或溶剂化物列举如下：
I-a.5-氧-(4-甲氧基苯甲酰)-奎尼酸；
I-b.5-氧-(3-氯苯甲酰)-奎尼酸；
I-c.5-氧-(3，5-二羟基苯甲酰)-奎尼酸；
I-d.5-氧-(4-溴苯甲酰)-奎尼酸；
I-e.5-氧-(2-乙氧基苯甲酰)-奎尼酸；
I-f.5-氧-(4-硝基苯甲酰)-奎尼酸；
I-g.5-氧-(3，5-二硝基苯甲酰)-奎尼酸；
I-h.5-氧-(4-氯苯甲酰)-奎尼酸；
本发明的另一个目的是提供一种制备化合物I的关键中间体化合物II以及其可药用盐，具有以下结构式：
其中：取代基R1′，R2′，R3′，R4′和R5′可以相同或不同，分别选自氢，羟基，卤素，巯基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷胺基，1～15个碳的不饱和烃基，1～15个碳的不饱和烃氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳烷氧基，含1～8个碳的酰氧基，含1～8个碳的烷氧烷氧基；其条件是当R1′和R5′同时为氢时，R2′，R3′，R4′不能同时是羟基；当R1′，R2′，R4′和R5′同时为氢时，R3′不能是羟基或是苄氧基。
本发明优选的化合物II包括：
II-a.5-氧-(4-甲氧基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-b.5-氧-(3-氯苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-c.5-氧-(3，5-二羟基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-d.5-氧-(4-溴苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-e.5-氧-(2-乙氧基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-f.5-氧-(4-硝基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
本发明的再一目的是提供化合物I在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
所述药物中加入药用赋形剂，添加剂及载体。
本发明的有益之处是：本发明涉及的5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物及其关键中间体5-氧-苯甲酰丙酮叉奎尼酸类化合物具有抑制乙型肝炎病毒DNA复制和降低乙肝病毒表面抗原表达的功能。该类化合物来源于对天然产物5-氧-没食子酰奎尼酸的结构改造，而没食子酸类类化合物对于正常细胞的毒性较低，且经过结构改造后的化合物及重要中间体都具有较好的抑制乙肝病毒活性，可以预期作为防治病毒性乙型肝炎药物用途。本发明涉及的化合物合成方法简便、反应条件温和产率较好、成本较低，因此具有较可行的市场化前景。
具体实施方式：
本发明结合具体实施例作进一步的说明。
实施例1
由中间体化合物II制备化合物I的合成工艺路线特征是：
奎尼酸与丙酮在酸性条件下缩合生成丙酮叉保护的奎尼酸内酯化合物，在氢氧化钠的作用下内酯环打开所得化合物再与各种取代的苯甲酸在缩合剂如1，1′-羰基二咪唑(CDI)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]11烷-7-烯(DBU)存在下通过酯化反应制备得到化合物II，将其酸性条件下水解得到化合物I。优选的式I化合物的具体制备过程如下所示：
本发明的化合物I及其关键中间体化合物II或其可药用盐对乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)有良好的抑制作用。根据本发明，该类化合物或其可药用盐可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到可以用于防治病毒引起的疾病的药物组合物。下面通过实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例2：化合物3，4-丙酮叉奎尼酸内酯的制备
反应瓶中，加入奎尼酸(500mg，2.6mmol)，无水硫酸钠(2.5g，17.6mmol)，15mL无水丙酮，搅拌数分钟，再向反应瓶中滴加3微升浓硫酸，加热回流5小时。冷却到室温，加入碳酸氢钠调节pH约为7，抽滤除去不溶物，滤液浓缩。脱溶所得固体分散在3毫升氯仿和3毫升蒸馏水中，水层再用氯仿萃取3次(5毫升×3)，合并所有有机相，用水洗，饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得白色固体，在乙酸乙酯中重结晶得白色粉末350mg，产率为63.2％。
熔点：120～122℃。核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ1.29(3H，s)，1.46(3H，s)，2.00～2.49(4H，m)，4.27(1H，dd)，4.50(1H，m)，4.65(1H，dd)。
实施例2：化合物5-羟基-3，4-丙酮叉奎尼酸的制备
在15mL的二颈瓶中加入丙酮叉保护的奎尼酸内酯(100mg，0.47mmol)，溶解在5mL二氧六环中，滴加稀氢氧化钠溶液一滴，于室温下反应5小时。减压蒸去溶剂，氩气保护置于干燥器中待用。产率为90.5％。
实施例3：化合物II-a[5-氧-(4-甲氧基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸]的制备
向反应瓶中加入对甲氧基苯甲酸(90mg，0.58mmol)，羰基二咪唑(190mg，1.17mmol)，无水四氢呋喃8mL，加热回流反应2小时，再向其中加入5-羟基-3，4-丙酮叉奎尼酸(109mg，0.47mmol)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]11烷-7-烯(DBU)(90mg，0.58mmol)，整个溶液在回流反应8小时。脱溶得到淡黄色粘稠状固体，经HPLC分离得到白色固体63mg，产率为36.4％。
熔点：83～84℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.75；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ1.34(3H，s)，1.41(3H，s)，2.16～2.36(4H，m)，3.93(3H，s)，4.26(1H，dd)，4.55(1H，m)，4.98(1H，dd)，7.04(2H，s)，8.06(2H，s)。
根据实施例3相同的方法制备得到表一所示实施例4-8化合物：
表一
下面列出表一中各化合物的理化数据：
化合物II-b：白色固体，熔点：79～80℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.48；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ1.39(3H，s)，1.45(3H，s)，2.09～2.43(4H，m)，4.19(1H，dd)，4.38(1H，m)，5.06(1H，dd)，7.30(1H，m)，7.46(1H，d)，7.91(1H，d)，8.03(1H，s)。
化合物II-c：白色固体，熔点：68～70℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.15；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ1.38(3H，s)，1.50(3H，s)，2.18～2.46(4H，m)，3.78(1H，dd)，4.10(1H，m)，4.93(1H，dd)，6.56(1H，s)，7.06(2H，s)。
化合物II-d：白色固体，熔点：90～92℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.41；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ1.41(3H，s)，1.53(3H，s)，2.50～2.69(4H，m)，3.98(1H，dd)，4.33(1H，m)，5.37(1H，dd)，7.50(2H，s)，7.65(2H，s)。
化合物II-e：白色固体，熔点：75～77℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.43；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ1.33(3H，t)，1.40(3H，s)，1.56(3H，s)，2.06～2.22(4H，m)，3.75(1H，dd)，3.98(2H，q)，4.12(1H，m)，5.23(1H，dd)，7.00(1H，s)，7.13(1H，s)，7.37(1H，s)，7.98(1H，s)。
化合物II-f：白色固体，熔点：96～98℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1：0.34；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ1.36(3H，s)，1.53(3H，s)，2.16～2.36(4H，m)，3.78(1H，dd)，4.13(1H，m)，5.21(1H，dd)，8.29(2H，s)，8.40(2H，s)。
实施例9：化合物I-a[5-氧-(4-甲氧基苯甲酰)-奎尼酸]的制备
在二颈瓶中加入化合物II-a[5-氧-(4-甲氧基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸](50mg，0.136mmol)，加入5mL四氢呋喃，再滴加1mL 1N盐酸，在室温下反应72小时，向反应体系中加入食盐饱和，用氯仿萃取，合并氯仿层用大量水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。经HPLC分离得到白色固体26mg，产率为58.7％。
熔点：120～123℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.29；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ2.16～2.36(4H，m)，3.90(3H，s)，3.78(1H，dd)，4.10(1H，m)，4.93(1H，dd)，7.04(2H，s)，8.06(2H，s)。
根据实施例9相同的方法制备得到表二所示实施例10-16化合物：
表二
下面列出表二中各化合物的理化数据：
化合物I-b：白色固体，熔点：109～110℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.23；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ2.09～2.28(4H，m)，3.93(1H，dd)，4.09(1H，m)，4.93(1H，dd)，7.32(1H，m)，7.49(1H，d)，7.89(1H，d)，8.04(1H，s)。
化合物I-c：白色固体，熔点：90～92℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ2.16～2.36(4H，m)，3.78(1H，dd)，4.10(1H，m)，4.93(1H，dd)，6.56(1H，s)，7.06(2H，s)。
化合物I-d：白色固体，熔点：132～135℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.28；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ2.50～2.69(4H，m)，3.98(1H，dd)，4.33(1H，m)，5.17(1H，dd)，7.52(2H，s)，7.64(2H，s)。
化合物I-e：白色固体，熔点：85～88℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸：50/2/1)：0.29；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ1.33(3H，t)，2.06～2.22(4H，m)，3.75(1H，dd)，3.98(2H，q)，4.12(1H，m)，4.93(1H，dd)，7.00(1H，s)，7.13(1H，s)，7.37(1H，s)，7.98(1H，s)。
化合物I-f：白色固体，熔点：100～103℃，Rf(氯仿/甲醇/甲酸＝50/2/1)：0.19；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ2.16～2.36(4H，m)，3.78(1H，dd)，4.10(1H，m)，4.93(1H，dd)，8.28(2H，s)，8.36(2H，s)。
化合物I-g：白色固体，熔点：143～145℃(氯仿)；Rf(氯仿/甲醇/甲酸＝50∶2∶1)：0.24；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ2.13～2.93(4H，m，H-2，6)，3.85(1H，dd，H-4)，3.88(3H，s，COOCH3)，3.91(1H，m，H-5)，4.27(1H，ddd，H-3)，9.19(2H，s，H-2′，6′)，9.25(1H，s，H-4′)。
化合物I-h：白色固体12mg，熔点：148～150℃(氯仿)；Rf(氯仿/甲醇/甲酸＝50∶2∶1)：0.28；核磁共振氢谱(400MHz，氘代甲醇)：δ2.10～3.08(4H，m，H-2，6)，3.46(1H，dd，H-4)，3.75(1H，m，H-5)，3.82(3H，s，COOCH3)，4.12(1H，ddd，H-3)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz，H-3′，5′)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz，H-2′，6′)。
本发明的式I和式II化合物或其可药用盐具有抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制，降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)表达的功能；可以用于治疗相关的乙肝病毒感染性疾病。该药物可以与药学上常用的辅料或载体结合，用制药领域中的常规技术制备得到具有抗病毒活性从而可以用于防治病毒引起的疾病的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的化合物I和化合物II或其可药用盐可以与现已上市的治疗乙型病毒性肝炎药物如拉米呋啶(lamivuding)、阿德福韦及其二匹伏酯(adevovir/adevovir dipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、克来福定(clevudine)、泛昔络韦(famciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、干扰素(IFN)等联合使用，制备得到具有治疗乙型病毒性肝炎的药物或者保健品。上述各类药物组合物或者保健品均可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用药理实施例的形式简述化合物I和化合物II对乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和对乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)的抑制试验的药理实验结果，说明其在抗病毒药物开发领域中的用途。药理实施例给出了化合物I和化合物II的部分活性数据。同样必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药理实施例1：化合物I-c对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的抑制作用
1.1细胞培养：
将HepG2.2.15细胞培养于含10％灭活胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，100μg/ml G418的DMEM培养基中，置37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养。
1.2采用MTT法测定化合物I-c对HepG2.2.15细胞生长的抑制作用：
取对数生长期的HepG2.2.15细胞，用培养基将细胞稀释成1×105/ml，接种于96孔细胞培养板，每孔100微升，在37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的化合物I-c，浓度分别为100μg/ml，20μg/ml，和4μg/ml，每孔200微升，每个浓度设三个复孔，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养，培养72小时后，每孔加入5mg/ml MTT试剂10微升，继续培养4小时，弃去培养基，每孔加入DMSO 200微升，用振荡器振荡20分钟，在570nm波长下用酶标仪测定OD值。以只加培养基的培养孔为对照孔。实验重复三次。
抑制率(％)＝(对照孔OD值-实验组OD值)/对照孔OD值×100％。
测定化合物I-c对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抑制作用。取对数生长期的HepG2.2.15细胞，用培养基将细胞稀释成1×105/ml，接种于96孔细胞培养板，每孔100微升，在37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的化合物I-c化合物，浓度分别为100μg/ml，20μg/ml和4μg/ml，每孔200微升，每个浓度设三个复孔，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养，每4天换含相同浓度样品的培养基，将同一样品同一浓度的换出的培养基等体积混匀，作为待测样品。用酶联反应ELISA试剂盒测定培养基中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度，以P/N表示；以拉米呋啶(3-TC)为阳性对照。
1.3实验结果：
实验结果如表三所示，化合物I-c有显著的抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的作用。其对HepG2.2.15细胞的生长无明显抑制作用，但对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗原HBsAg在高、中、低剂量下抑制活性都高于拉米呋啶。
表三.化合物I-c对HepG2.2.15分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制率(％)
a表示无抑制活性。
1.4结果说明：
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制率是判断乙型肝炎病毒感染重要标志，有效抑制HBsAg分泌并使HBsAg反应转阴是治疗乙型肝炎的目标之一。化合物I-c在第八天对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)具有显著的抑制作用，可预期发展为降低乙型肝炎表面抗原、控制病毒性乙型肝炎症状的药物。
药理实施例2：II-c对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的抑制作用
2.1细胞培养：将HepG2.2.15细胞培养于含10％灭活胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，100μg/ml G418的DMEM培养基中，置37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养。
2.2采用MTT法测定化合物II-c对HepG2.2.15细胞生长的抑制作用：取对数生长期的HepG2.2.15细胞，用培养基将细胞稀释成1×105/ml，接种于96孔细胞培养板，每孔100微升，在37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的化合物II-c，浓度分别为100μg/ml，20μg/ml，和4μg/ml，每孔200微升，每个浓度设三个复孔，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养，培养72小时后，每孔加入5mg/ml MTT试剂10微升，继续培养4小时，弃去培养基，每孔加入DMSO 200微升，用振荡器振荡20分钟，在570nm波长下用酶标仪测定OD值。以只加培养基的培养孔为对照孔。实验重复三次。抑制率(％)＝(对照孔OD值-实验组OD值)/对照孔OD值×100％。测定化合物II-c对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抑制作用，方法同药理实施例1，以拉米呋啶(3-TC)为阳性对照。
2.3实验结果：实验结果如表四所示，化合物II-c有显著的抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的作用。其对HepG2.2.15细胞的生长无明显抑制作用，但对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗原HBsAg在高、中、低剂量下抑制活性都高于拉米呋啶。
表四.化合物II-c对HepG2.2.15分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制率(％)
a表示无抑制活性。
2.4结果说明：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制率是判断乙型肝炎病毒感染重要标志，有效抑制HBsAg分泌并使HBsAg反应转阴是治疗乙型肝炎的目标之一。化合物II-c在第八天对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)具有显著的抑制作用，可预期发展为降低乙型肝炎表面抗原、控制病毒性乙型肝炎症状的药物。
药理实施例3：化合物II-c对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)的抑制作用
3.1仪器与试剂：PE7700自动荧光PCR仪，美国Perkin Elmer公司生产；HBVDNA荧光定量检测试剂盒由中山医科大学达安基因诊断中心提供，胎牛血清、DMEM、G418、胰蛋白酶均购自Gibco公司。
3.2细胞培养：将HepG2.2.15细胞接种于DMEM培养液(含10％胎牛血清，380ug/mL G418)，置5％CO2 37℃培养箱中培养，具体方法同药理实施例1。
3.3采用MTT法测定化合物II-c对HepG2.2.15细胞生长的抑制作用：方法同药理实施例1。
3.4测定化合物II-c对乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)复制的抑制作用：取对数生长期的HepG2.2.15细胞，用培养基将细胞稀释成1×105/ml，接种于96孔细胞培养板，每孔100微升，在37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的化合物II-c，浓度分别为100μg/ml，20μg/ml和4μg/ml，每孔200μl，每个浓度设三个复孔，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养，每4天换含相同浓度样品的培养基，将同一样品同一浓度的换出的培养基等体积混匀，作为待测样品。第8天时用HBVDNA定量PCR仪测定培养基中HBVDNA浓度。按试剂盒说明书操作，50微升反应体积中含30微升反应缓冲液，5微升氯化镁，5微升引物和探针，7微升样品处理上清液和3微升Taq酶。各反应管放入PCR仪中，按下列条件扩增：92℃2分钟预变性，然后按93℃45秒-55℃120秒，共40个循环。反应结束后，由自动分析软件计算出结果。以拉米呋啶(3-TC)为阳性对照，实验结果说明于表五。结果显示，化合物II-c具有强效的抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸复制的作用。
表五.化合物II-c对HepG2.2.15脱氧核糖核酸的百分抑制率以及第12天对细胞生长的百分抑制率
3.5试验结果说明：第八天和第十二天化合物II-c对HBVDNA均显示出一定的抑制活性，虽然比阳性对照药品拉米呋啶对HBVDNA的抑制活性要弱，但属于有较强活性的HBVDNA抑制剂。
3.6结论：化合物II-c能显著抑制HBVDNA的复制，可以预期发展成为治疗病毒性乙型肝炎疾病的药物。
Claims (7)
1.一种5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物I及其可药用的盐，其特征是具有以下结构式：
其中：取代基R1′，R2′，R3′，R4′和R5′相同或不同，分别选自氢、羟基、卤素、硝基、含1～8个碳的烷基、含1～8个碳的烷氧基、或含1～8个碳的烷氧烷氧基；其条件是当R1′和R5′同时为氢时，R2′，R3′，R4′不能同时是羟基；当R1′，R2′，R4′和R5′同时为氢时，R3′不能是羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物I及其可药用的盐，其特征是选自下列化合物：
I-a.5-氧-(4-甲氧基苯甲酰)-奎尼酸；
I-b.5-氧-(3-氯苯甲酰)-奎尼酸；
I-c.5-氧-(3，5-二羟基苯甲酰)-奎尼酸；
I-d.5-氧-(4-溴苯甲酰)-奎尼酸；
I-e.5-氧-(2-乙氧基苯甲酰)-奎尼酸；
I-f.5-氧-(4-硝基苯甲酰)-奎尼酸；
I-g.5-氧-(3，5-二硝基苯甲酰)-奎尼酸；
I-h.5-氧-(4-氯苯甲酰)-奎尼酸。
3.一种5-氧-苯甲酰-3，4-丙酮叉奎尼酸类化合物II及其可药用的盐，其特征是具有以下结构式：
其中：取代基R1′，R2′，R3′，R4′和R5′可以相同或不同，分别选自氢，羟基，卤素，硝基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷氧烷氧基；其条件是当R1′和R5′同时为氢时，R2′，R3′，R4′不能同时是羟基；当R1′，R2′，R4′和R5′同时为氢时，R3′不能是羟基。
4.根据权利要求3所述的化合物II及其可药用的盐，其特征是选自下列化合物：
II-a.5-氧-(4-甲氧基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-b.5-氧-(3-氯苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-c.5-氧-(3，5-二羟基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-d.5-氧-(4-溴苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-e.5-氧-(2-乙氧基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸；
II-f.5-氧-(4-硝基苯甲酰)-3，4-丙酮叉奎尼酸。
5.根据权利要求1或2所述的5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物及其可药用盐在制备抗乙型病毒性肝炎药物中的应用。
6.根据权利要求3或4所述的5-氧-苯甲酰-3，4-丙酮叉奎尼酸及其可药用盐在制备抗乙型病毒性肝炎药物中的应用。
7.根据权利要求5或6所述药物的应用，其特征是：所述药物的制剂形式为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂，控释或缓释剂或纳米制剂中的一种。
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| Liu, Karin C.S. Chen |
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