CN101005853A - 包含肉毒杆菌神经毒素的治疗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含源自肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素，该神经毒素不含天然存在于肉毒杆菌神经毒素络合物中的络合蛋白，或经化学修饰或遗传学操作修饰。而且本发明的药物组合物具有良好的稳定性，且不用人血清白蛋白就能有利地配制。

Description

包含肉毒杆菌神经毒素的治疗组合物
本发明涉及包含源自肉毒梭状芽孢杆菌(Clostridiumbotulinum)的肉毒杆菌神经毒素的药物组合物，该神经毒素不含天然存在于肉毒杆菌神经毒素络合物中的络合蛋白质，或者涉及包含经化学修饰或经遗传学操作修饰的肉毒杆菌神经毒素的药物组合物，所述经修饰的肉毒杆菌毒素不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白质。而且，本发明的药物组合物具有良好的稳定性，且不用人血清白蛋白就能有利地配制。
人起源的白蛋白已经大量用作存在于药物组合物中的蛋白活性成分的载体和稳定剂。白蛋白已经被证明能通过减少活性成分的粘连和变性来稳定组合物中蛋白质性质的活性成分。而且，该白蛋白注射到人类患者不具有免疫原性。
然而，在药物组合物中使用白蛋白存在显著的缺点。已认为白蛋白对某些稳定的病毒、朊病毒或其它传染性或致病化合物的传播起作用，例如人类可传染海绵状脑病(TSE)。结果是，对包含人血清白蛋白药物组合物的调节性研究不断增加。相似地，已经将明胶用在包含蛋白质活性成分的一些药物组合物中作为白蛋白替代物。作为哺乳动物起源的蛋白质，明胶也引起病原体传播的相同的危险。因此，需要哺乳动物起源的蛋白质稳定剂的替换物。
肉毒杆菌毒素络合物由梭状芽孢杆菌蛋白质的混合物组成。它们是具有不同分子量的血凝素，无毒的、非血凝的蛋白质(Mr约120,000)和神经毒素(Mr约150,000)。它们形成酸稳定的络合物，在食物中毒时该络合物是形成口服毒性的原因。与纯神经毒素相反，该络合物抵抗胃肠道中的攻击性环境，使得神经毒素的肠内吸收成为可能，且其通过血流和淋巴系统到达靶细胞，引起了神经递质释放的阻断。接着产生肌肉麻痹和各种自律功能的停止。中毒患者死于呼吸肌衰竭。由于神经毒素在胃肠道中降解从而不经历肠吸收，所以摄取之后是无毒的。对于胃肠外给药，由于络合物在组织中分解成各种组分，且只有神经毒素被靶细胞吸收，所以神经毒素和该络合物的治疗作用没有差别。
目前，两种包含A型肉毒杆菌神经毒素的产品被批准用于治疗眼睑痉挛、偏侧颜面痉挛和痉挛性斜颈：BOTOX和DYSPORT。当前技术发展水平是将肉毒杆菌神经毒素直接注射到张力障碍的或痉挛的肌肉中，在生理学pH值下从络合物中释放神经毒素，从而产生所需的药理学作用。当前正进行治疗其它神经系统病症的临床试验(例如痉挛状态、偏头痛、腰(背)痛、颈椎棘突病症、多涎症)。A型肉毒杆菌毒素络合物(Mr 900,000)被批准用于治疗各种各种肌张力障碍。被批准的产品还用于化妆适应症例如多汗症和显著的皱纹。其它的肉毒梭状芽孢杆菌毒素络合物(B、C1、D、E、F、G型)和通过化学修饰或遗传学操作而从肉毒梭状芽孢杆菌毒素衍生的毒素也适合于这些治疗。
BOTOX和DYSPORT都以冻干形式提供给临床医生用于在使用前重新配制。不幸的是，并不是每一个患者和适应症需要相同的剂量。结果是，重新配制的组合物常常被冷冻或冷藏供以后使用。已经评价了这些随后重新配制的组合物的效能稳定性。业已发现当重新配制和冷冻下贮存12小时后，BOTOX至少丧失44％的效能。而且，当重新配制的组合物在-70℃冷冻时，丧失70％的效能。Gartlan，M.G.，和Hoffman，H.T.Crystalline preparation of botulinum toxin typeA(Botox)：Degradation in potency with storage.，Otolaryngology-Head and Neck Sur gery 102(2)：135-140(1992)。该不稳定性导致了显著的剂量变化和产品浪费。因此，本发明的目的是研制和生产稳定的肉毒杆菌毒素液体和冻干制剂，其比现存制剂具有更好的操作特性。
已经研制了包含肉毒杆菌神经毒素(A、B、C1、D、E、F或G型)的新的药物组合物，其不含血凝素和其它外源性蛋白。这减少了药物组合物的总蛋白含量而没有降低毒素的量。我们在抗原研究中发现，所有类型的纯神经毒素与A型商购产品和B到G型络合物相反，不诱导或者至多非常小地诱导抗体的形成。当治疗使用这种新研制药物(纯的A、B、C1、D、E、F或G型神经毒素)时，即使重复给药之后也没有因抗体引起的治疗失败。
然而，如上面特别指出的，制剂产生了问题。作为蛋白质性质的活性成分，肉毒杆菌毒素非常不稳定。而且，肉毒杆菌毒素络合物极易由于表面变性、热和碱性条件而变性。
由于通常含有酶，肉毒杆菌毒素(它们是细胞内肽酶)的生物活性依赖于、至少部分依赖于它们的三维构象。因此，可通过热、各种化学物质、表面拉伸和表面干燥将肉毒杆菌毒素解毒。另外，众所周知，在被批准的适应症中使用的稀释毒素浓度导致毒素迅速的解毒作用，除非有适当的稳定剂存在。而且，毒素稳定性是贮存的重要因素。所以稳定剂是必需的。迄今为止，通过制备成哺乳动物衍生蛋白的白蛋白和明胶已经获得了稳定性。如上述指出的，哺乳动物衍生蛋白增加了从供体携带的某些稳定的病毒、朊病毒或其它传染性或致病性化合物污染毒素的风险。
此外，冻干的条件，包括pH值、温度、稀释和真空压力造成毒素解毒。迄今为止，哺乳动物衍生蛋白例如明胶和血清白蛋白已经成功用于稳定肉毒杆菌毒素，并且是标准的稳定剂。
例如，包含商业上可获得的肉毒杆菌毒素的药物组合物BOTOX(可从Allergan，Inc.，of Irvine，California购得)由纯化的A型肉毒杆菌毒素、白蛋白和氯化钠组成，其以无菌、真空干燥的形式包装。每瓶BOTOX包含无菌、真空干燥形式的约100单位(U)的A型肉毒梭状芽孢杆菌毒素络合物、0.5毫克人血清白蛋白和0.9毫克氯化钠，不含防腐剂。
现有技术中有很多稳定蛋白质组合物的尝试。Carpender等人，Interactions of Stabilizing Additives with  Proteins DuringFreeze-Thawing and Freeze-Drying，International  Symposium onBiological Product  Freeze-Drying  and  Formulation，24-26October 1990；Karger(1992)，225-239。
与仅与白蛋白冻干之后的毒性相比(＞75％至＞90％恢复率(recovery))，将纤维二糖作为赋形剂与白蛋白和氯化钠联合使用，冻干结晶性A型肉毒杆菌毒素与这些赋形剂之后证明毒性降解(10％恢复率)。Goodnough等人，Stabilization of Botulinum Toxin TypeA During Lyophilization，App&Envir.Micro.58(10)3426-3428(1992)。
而且，已知包含糖类(例如葡萄糖或葡萄糖聚合物)或碳水化合物的蛋白质制剂是不稳定的，因为蛋白质和葡萄糖已被证实有相互作用并进行Maillard降解，这些都归因于葡萄糖和葡萄糖聚合物的还原性质。相反，醇，例如肌醇、甘露醇是非还原性的，已经长期用于冻干过程中稳定蛋白质的防冻赋形剂。
根据肉毒杆菌毒素的不稳定性和伴随哺乳动物衍生稳定剂和多糖的风险，适当的蛋白质稳定剂将是制剂科学工作者持续的目标。
概述
本发明的目的是提供药物组合物中哺乳动物衍生蛋白的非蛋白质性质的替代物，所述药物组合物中包含经化学修饰或遗传学操作从肉毒杆菌毒素衍生的肉毒杆菌毒素或者毒素。当注射到人类患者时，该新制剂必须具有低的，优选忽略不计的免疫原性。
因此我们认为我们的发明要包含的特别可概括为下述语句：
药物组合物包含源自A、B、C1、D、E、F或G型肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素或两种或更多种肉毒杆菌神经毒素的混合物，和非蛋白质性质的稳定剂，其中的神经毒素或神经毒素混合物不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白，所述稳定剂在水溶液中保留了肉毒杆菌神经毒素的生物活性。
这样的药物组合物，其中肉毒杆菌神经毒素经化学修饰或经遗传学操作修饰，或者是其混合物；
这样的药物组合物，其中非蛋白质性质的稳定剂选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种；
这样的药物组合物，包含pH缓冲剂；
这样的药物组合物，其中pH缓冲剂是醋酸钠；
这样的药物组合物，包含防冻剂；
这样的药物组合物，其中防冻剂是多元醇；
这样的药物组合物，其中多元醇选自肌醇、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；
这样的药物组合物，是冷冻干燥的；
这样的药物组合物，其中非蛋白质性质试剂是透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的；
这样的药物组合物，包含透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的；
这样的药物组合物，以治疗肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗所适应的病症的有效量向动物，包括人类给药；
这样的药物组合物，其中，肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗所适应的病症选自化妆病症、眼睑痉挛、偏侧颜面痉挛、痉挛性斜颈、痉挛状态、肌张力障碍、偏头痛、腰(背)痛、颈椎棘突病症、斜视、多汗症和多涎症；
这样的药物组合物，其中，化妆病症是显著的皱纹；
以及和肉毒杆菌神经毒素制剂包含源自A、B、C1、D、E、F或G型肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素或两种或更多种肉毒杆菌神经毒素的混合物，其中的神经毒素或神经毒素混合物不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白，和非蛋白质性质的稳定剂，该稳定剂在水溶液中保留了肉毒杆菌神经毒素的生物活性；
这样的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中肉毒杆菌神经毒素经化学修饰或经遗传学操作修饰，或者是其混合物；
这样的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中非蛋白质性质稳定剂选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种；
这样的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中水溶液包含pH缓冲剂；
这样的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中pH缓冲剂是醋酸钠；
这样的肉毒杆菌神经毒素制剂，不含哺乳动物衍生蛋白质性质的稳定剂；
这样的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中该制剂不含哺乳动物衍生蛋白质性质的稳定剂，白蛋白和明胶；
这样的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中非蛋白质性质稳定剂是透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的；
这样的肉毒杆菌神经毒素制剂，包含透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的；
以及稳定源自A、B、C1、D、E、F或G型肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素或两种或更多种肉毒杆菌神经毒素混合物的方法，其中的神经毒素或神经毒素混合物不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白，包括将该神经毒素与在水溶液中保留该神经毒素生物活性有效量的非蛋白质性质稳定剂混合；
这样的方法，其中，肉毒杆菌神经毒素经化学修饰或经遗传学操作修饰，或者是其混合物；
这样的方法，其中非蛋白质性质稳定剂选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种；
这样的方法，其中水溶液包含pH缓冲剂；
这样的方法，其中pH缓冲剂是醋酸钠；
这样的方法，其中水溶液包含防冻剂；
这样的方法，其中水溶液是冷冻干燥的；
这样的方法，其中非蛋白质性质稳定剂是透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的；
这样的方法，包含透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的；
以及治疗肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗所适应的病症的方法，包括将包含源自A、B、C1、D、E、F或G型肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素或两种或更多种肉毒杆菌神经毒素的混合物的组合物向有此需求的人，或动物给药的步骤，其中的神经毒素或神经毒素混合物不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白，并与在水中保留该神经毒素生物活性的非蛋白质性质稳定剂混合；
这样的方法，其中肉毒杆菌神经毒素经化学修饰或经遗传学操作修饰，或者是其混合物；
这样的方法，其中非蛋白质性质稳定剂选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种；
这样的方法，其中水溶液包含pH缓冲剂；
这样的方法，其中pH缓冲剂是醋酸钠；
这样的方法，其中水溶液防冻剂；
这样的方法，其中防冻剂是多元醇；
这样的方法，其中多元醇选自肌醇、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；
这样的方法，其中非蛋白质性质稳定剂是透明质酸，且其中的组合物是冷冻干燥的；
这样的方法，其中水溶液包含透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的；
这样的方法，其中肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗所适应的病症选自化妆病症、眼睑痉挛、偏侧颜面痉挛、痉挛性斜颈、痉挛状态、偏头痛、腰(背)痛、颈椎棘突病症、斜视、多汗症、多涎症和肌张力障碍；
这样的方法，其中化妆病症是显著的皱纹；
以及肉毒杆菌神经毒素制剂用于治疗化妆病症的用途；
以及肉毒杆菌神经毒素制剂在制备治疗肉毒杆菌神经毒素疗法所适应的病症的药物中的应用。
定义
如本文所用，下列词语和术语具有如下定义。
“药物组合物”是一种制剂，其中活性成分，即本申请中的肉毒杆菌毒素，或本发明的血凝素蛋白质游离的肉毒杆菌毒素，或通过化学修饰或遗传学操作修饰从肉毒杆菌毒素衍生的毒素，由哺乳动物衍生蛋白之外的物质稳定。该药物组合物可适于诊断或治疗性向人类患者给药(即，肌内或皮下注射)。所述的药物组合物可以是冻干的或真空干燥的，重新配制的，或溶液形式。所述的肉毒杆菌毒素活性成分可以是A、B、C1、D、E、F或G血清型肉毒杆菌毒素中的一种，所有这些肉毒杆菌毒素可进一步修饰为不含天然神经毒素中存在的络合蛋白或通过遗传学操作修饰。
″治疗性制剂”是指本发明制剂治疗/减轻病症诸如外周肌肉活动过度(即痉挛状态)适应症的能力。
“稳定(Stabilizing)”、“稳定(stabilizes)”或“稳定(stabilization)”是指存在于重新配制或水溶液药物组合物中的活性成分、即肉毒杆菌毒素或通过化学修饰或遗传学操作修饰从肉毒杆菌毒素衍生的毒素具有高于该生物活性肉毒杆菌毒素掺入药物组合物之前所具有的毒性的约20％到约100％。
“防冻剂”是指赋形剂，其使存在于重新配制或水溶液药物组合物中的活性成分、即肉毒杆菌毒素或通过化学修饰或遗传学操作修饰从肉毒杆菌毒素衍生的毒素具有高于该生物活性肉毒杆菌毒素在被冷冻干燥为药物组合物之前所具有的毒性的约20％到约100％。
″pH缓冲剂″是指能够将组合物、溶液等的pH值调节为某一值或某一pH范围的化学物质。
″多元醇″是指包含多于一个羟基官能团而不包含羰基官能团(例如，糖类化合物中的)的脂肪族或环脂肪族碳水化合物。
″不含哺乳动物衍生蛋白稳定剂″是指组合物或制剂不包含可检测量的衍生自哺乳动物蛋白质的稳定剂。
″化学修饰″是指本领域已知的方法，该方法通过化学反应等修饰任何血清型天然肉毒杆菌毒素；它尤其是指对肉毒杆菌毒素氨基酸的取代、删除、插入、增加或遗传翻译后修饰。
″遗传学操作″是指本领域已知的方法，该方法通过修饰编码肉毒杆菌毒素或各自的核酸如DNA或RNA的基因而修饰任何血清型的天然肉毒杆菌毒素。
描述
本发明描述了包含稳定的神经毒素的药物组合物，该组合物可通过掺入非蛋白质性质的稳定剂配制不含哺乳动物衍生蛋白或供体池白蛋白的形式，尤其通过掺入透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或其两种或更多种混合物而制备。本发明涉及用透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或其两种或多种混合物配制肉毒杆菌毒素组合物的研制。这样的组合物是具有显著稳定性的更安全的组合物。
幸运地，本发明组合物的特性在于不在哺乳动物衍生蛋白质性质的稳定剂中配制肉毒杆菌毒素或通过化学修饰或遗传学操作从肉毒杆菌毒素衍生的毒素。已经确定透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇成分或其混合物，特别是掺入pH缓冲剂，尤其是醋酸钠缓冲剂，和/或防冻剂的那些组成可增加本发明药物组合物的稳定性和有用的贮存期限。
而且，本发明药物组合物和制剂优选不仅不含哺乳动物衍生蛋白质性质的稳定剂而且不含任何的稳定蛋白质。
本发明不限于药物组合物，还指稳定肉毒杆菌毒素组合物或经化学修饰或遗传学操作从肉毒杆菌毒素衍生的毒素组合物的方法。通过将透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或其混合物掺入到组合物中，肉毒杆菌毒素或经化学修饰或遗传学操作从肉毒杆菌毒素衍生的毒素得到了稳定。此外，将pH缓冲剂掺入到药物组合物中增强了稳定性，由此稳定pH并促进重新配制毒素的贮存期限和/或通过向药物组合物中掺入防冻剂，从而增加冷冻干燥稳定性和贮存期限。
优选pH缓冲剂的性质和量能够将本发明组合物或制剂的pH值稳定或调节到约4至约7.5的范围。适当的pH缓冲剂可以是柠檬酸盐、磷酸盐和尤其是醋酸盐缓冲系统，特别是醋酸钠缓冲系统。令人惊奇地是，已经发现如果本发明组合物或制剂使用了醋酸盐缓冲剂且所述组合物或制剂是冷冻干燥的，在冷冻干燥过程中可将醋酸盐从组合物或制剂中除去；重新配制或融化组合物或制剂之后具有近似中性的pH值(在约6.5到约7.5的范围内)。当将所述组合物或制剂向有此需求的人或患者给药时，尤其当注射到肌肉中时是有利的，因为该(近似)中性的肉毒杆菌毒素组合物或制剂引起的疼痛比具有酸性pH值、例如4的组合物或制剂小。
本发明一个详细的实施方案可是适于向人类患者注射的药物组合物，其中包含肉毒杆菌毒素或经化学修饰或遗传学操作从肉毒杆菌毒素衍生的毒素，以及透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，该组合物任选被适当的pH缓冲剂、尤其被醋酸钠缓冲剂，和/或防冻剂多元醇pH稳定。
该药物组合物适于向人类患者给药以获得治疗效果，并且所述神经毒素可以是A、B、C1、D、E、F和G血清型肉毒杆菌毒素，优选不含存在于天然神经毒素中的络合蛋白的肉毒杆菌毒素或经化学修饰或遗传学操作修饰的神经毒素。该经修饰的神经毒素也不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白。
经化学修饰或遗传学操作从肉毒杆菌神经毒素衍生的神经毒素可以位于神经毒素蛋白的每一部分，例如在神经毒素分子的重链部分和/或轻链部分。可以存在一种或多种修饰。优选地，从肉毒杆菌神经毒素衍生的神经毒素的重链包含一种或多种修饰，与天然神经毒素相比，该修饰可降低或增加神经毒素与神经细胞的结合的亲和力。该经修饰的神经毒素可包含至少一种神经毒素、并优选神经毒素的重链上的氨基酸的取代和/或删除和/或插入和/或增加和/或遗传翻译后修饰。
无论该药物组合物除了包含神经毒素活性成分之外是否仅包含透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇稳定剂，在约+8℃到约-20℃的温度下贮存6个月、1年、2年、3年和/或4年期间该组合物保留其效能基本不变。另外，所述组合物重新配制后可具有约20％到约100％的效能或百分恢复率。
本发明范围之内的药物组合物可包含神经毒素和透明质酸。透明质酸稳定了神经毒素。当重新配制或注射时，本文公开的药物组合物可具有约4到7.5的pH值。本发明组合物中的透明质酸优选以0.1到10mg的量与本发明的肉毒杆菌毒素混合，尤其是在每ml 200U/ml肉毒杆菌毒素溶液中1mg透明质酸。更优选，该溶液还包含1-100mM、尤其是10mM醋酸钠缓冲剂。
在另一优选实施方案中，组合物可包含多元醇作为防冻剂。可使用的多元醇的实例包括，例如肌醇、甘露醇和其它非还原性醇。
应当认为本发明组合物或制剂不包含经常用作防冻剂的海藻糖或麦芽三糖或相关的糖或多羟基化合物。
本发明药物组合物中的聚乙烯吡咯烷酮优选以10到500mg的量与本发明的肉毒杆菌毒素混合，尤其是在每ml 200U/ml肉毒杆菌毒素溶液中100mg聚乙烯吡咯烷酮。更优选地，该溶液还包含1-100mM、尤其是10mM醋酸钠缓冲剂。
本发明药物组合物中的聚乙二醇优选以10到500mg的量与本发明的肉毒杆菌毒素混合，尤其是在每ml 200U/ml肉毒杆菌毒素溶液中100mg聚乙二醇。更优选地，该溶液还包含1-100mM、尤其是10mM醋酸钠缓冲剂。
因此，本发明包括将肉毒杆菌毒素配制成药物组合物，该药物组合物包含透明质酸稳定剂或聚乙烯吡咯烷酮稳定剂或聚乙二醇稳定剂。另外，该药物组合物可包含醋酸钠缓冲剂系统和/或醇性防冻剂。提供下述实施例仅用于举例说明，而不意欲限制。
本发明制剂或药物组合物对治疗肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗适应的病症有用。一方面其可用于治疗化妆病症如皱纹和显著的皱纹。另一方面其可用于治疗选自眼睑痉挛、偏侧颜面痉挛、痉挛性斜颈、痉挛状态、偏头痛、腰(背)痛、颈椎棘突障碍、斜视、多汗症、多涎症和张力障碍的病症。而且，本发明制剂或组合物还用于制备治疗肉毒杆菌神经毒素疗法所适应病症的药物，该病症优选选自化妆病症、眼睑痉挛、偏侧颜面痉挛、痉挛性斜颈、痉挛状态、偏头痛、腰(背)痛、颈椎棘突障碍、斜视、多汗症、多涎症和张力障碍。此外，本发明制剂或组合物可治疗的其它医学适应症是良性绞痛(benigncramping)、特发性震颤、mykomia、神经性肌肉肥大、palantal肌阵挛、脊髓肌阵挛、联带运动/第VII对颅神经障碍、Duanne′s眼球退缩综合征、眼球震颤症、用于角膜保护的治疗性睑下垂症、振动幻觉、痉挛性发声困难、肉芽瘤、puberophonia、后声门狭窄、reba1ancing、口吃、TEP failure、原发性声音震颤、发声抽动、环咽肌、夜磨牙症、咀嚼肌肥大、病态肥胖症、弛缓不能、肛(门)裂、肛门痉挛、顽固性呃逆、严重便秘、肛门直肠疼痛、胃轻瘫、良性肛门病症、食管憩室病、奥狄(氏)括约肌、进食时流泪、唾液腺囊肿、流涎、垂涎、腮腺瘘、弗莱(氏)综合征、多涎、detrusor-spincter dyssnergia、膀胱活动过度、阴道痉挛、尿潴留、超常增生、良性增生、紧张性头痛、颈源性头痛、肌盘膜痛(cervicogenic pain)、眼睑开放失用、继发于面神经麻痹的联带运动、声门封闭性口吃、体臭、内在鼻炎。
实施例
本发明的肉毒杆菌毒素制剂及其药物组合物和用其治疗的方法“作为整体的主题”已被证明具有独特和有利的性质，如本文所请求保护的是非显而易见的。肉毒杆菌毒素制剂及其药物组合物在标准的公认可靠的试验操作中已显示出了下列有价值的性质和特征：
实施例1：肉毒杆菌毒素制品
通过以DasGupta & Sathyamoorthy操作为基础的方法获得了来自A型肉毒梭状芽孢杆菌的纯神经毒素。在201发酵罐内的由2％
Figure A20058002820600171
蛋白胨、1％酵母提取液、1％葡萄糖和0.05％巯基乙醇酸钠组成的培养基中培养A型肉毒梭状芽孢杆菌。生长72小时以后，加入3N硫酸(最终pH＝3.5)使毒素沉淀。用0.2 M磷酸钠缓冲剂在pH 6.0下提取沉淀出的和离心了的生物量。
通过硫酸鱼精蛋白沉淀除去核酸以后，加入硫酸铵使毒素沉淀。将已经被50mM磷酸钠在pH 6.0下溶解和透析了的沉淀物在相同pH下结合到DEAE-Sephadex柱上，并用150mM NaCl洗脱。接着在QAE-Sephadex柱上层析，该色谱柱已经用pH 7.9的50mM Tris/HCl缓冲剂平衡。经由NaCl梯度洗脱毒素。在最后一步中，毒素在pH 7.0的SP-Sephadex上层析。在这种情况下，用NaCl梯度(0-300mM)从柱子上洗脱出结合的毒素。用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析纯化的毒素，其显示出纯度为95+/-5％。在小鼠LD50试验中测定生物活性：一个LD50单位对应于4.8pg蛋白。
实施例2：包含透明质酸的成品药物组合物
将实施例1的纯化的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品和1mg透明质酸。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例3：包含透明质酸和醋酸钠缓冲剂的成品药物组合物
将实施例1的纯化了的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品和1mg透明质酸，并通过添加10mM醋酸钠缓冲剂而调节至pH 4.5、5.0和5.5。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例4：肉毒杆菌毒素制品的稳定性测定
制备实施例2的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，这两种制品都具有相同的活性。在24和48小时时，实施例2制剂的稳定性与HAS制剂的稳定性相一致，两个样品中存在的最初活性损失了不到5％。
实施例5：在不同pH下进行肉毒杆菌毒素制品的稳定性测定
制备实施例3的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，在每个pH点处的刚配制好的制品(instant preparation)和HAS制品都具有相同的活性。pH 4.5的制品到第6天显示出活性损失了大约50％。pH 5.0和5.5的制品到第6天损失了所有的活性。
实施例6：在不同pH和冻干条件下进行肉毒杆菌毒素制剂的稳 定性测定
制备实施例3的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，pH 4.5的刚配制好的制品与HAS制品具有相同的活性。更重要的是，在冻干条件下没有检测到活性损失。
实施例7：包含聚乙烯吡咯烷酮的成品药物组合物
将实施例1的纯化的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品和100mg聚乙烯吡咯烷酮。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例8：包含聚乙烯吡咯烷酮和醋酸钠缓冲剂的成品药物组合 物
将实施例1的纯化的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品和100mg聚乙烯吡咯烷酮，并通过添加10mM醋酸钠缓冲剂调节至pH 4.5、5.0和5.5。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例8A：包含聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和醋酸钠缓冲剂的成 品药物组合物
将实施例1的纯化的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品、100mg聚乙烯吡咯烷酮和20mg甘露醇，并通过添加10mM醋酸钠缓冲剂调节至pH 4.5、5.0和5.5。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例8B：包含聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇和醋酸钠缓冲剂的 成品药物组合物
将实施例1的纯化了的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品、100mg聚乙烯吡咯烷酮和20mg山梨糖醇，并通过添加10mM醋酸钠缓冲剂调节至pH 4.5、5.0和5.5。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例9：肉毒杆菌毒素制品的稳定性测定
制备实施例7的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，这两种制品都具有相同的活性。
实施例10：在不同pH下进行肉毒杆菌毒素制品的稳定性测定
制备实施例8的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，在每个pH点处的刚配制好的制品和HAS制品都具有相同的活性。pH 4.5和5.0的制品以及HAS制品在制剂24小时内没有显示出活性损失。在24小时内，pH 5.5的制品相对于HAS制品和其它制品损失了20％的活性。
实施例10A：在不同pH下进行肉毒杆菌毒素制品的稳定性测定
制备实施例8A的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，在每个pH点处的刚配制好的制品和HAS制品都具有相同的活性。pH 4.5、5.0和5.5的制品以及HAS制品在配制24小时内没有显示出活性损失。
实施例10B：在不同pH下进行肉毒杆菌毒素制品的稳定性测定
制备实施例8B的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，在每个pH点处的刚配制好的制品和HAS制品都具有相同的活性。pH 4.5、5.0和5.5的制品以及HAS制品在配制24小时内没有显示出活性损失。
实施例11：在不同pH和冻干条件下进行肉毒杆菌毒素制品的稳 定性测定
制备实施例8的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，在每个pH点处的刚配制好的制品和HAS制品都具有相同的活性。更重要的是，直至6个月，所有冻干制剂检测到活性损失都小于10％。
实施例11A：在不同pH和冻干条件下进行肉毒杆菌毒素制品的 稳定性测定
制备实施例8A的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，在每个pH点处的刚配制好的制品和HAS制品都具有相同的活性。更重要的是，直至6个月，所有冻干制剂检测到活性损失都小于10％。
实施例11B：在不同pH和冻干条件下进行肉毒杆菌毒素制品的 稳定性测定
制备实施例8B的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，在每个pH点处的刚配制好的制品和HAS制品都具有相同的活性。更重要的是，直至6个月，所有冻干制剂检测到活性损失都小于10％。
实施例12：包含聚乙二醇的成品药物组合物
将实施例1的纯化的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品和100mg聚乙二醇。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例12A：包含聚乙二醇和甘露醇的成品药物组合物
将实施例1的纯化的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品、100mg聚乙二醇和20mg甘露醇。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例12B：包含聚乙二醇和山梨糖醇的成品药物组合物
将实施例1的纯化的神经毒素用于制备溶液，该溶液每毫升蒸馏水包含200U肉毒杆菌毒素制品、100mg聚乙二醇和20mg山梨糖醇。将该溶液分装到小玻璃瓶中。
实施例13：肉毒杆菌毒素制剂的稳定性测定
制备实施例12的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，这两种制品都具有相同的活性。
实施例14：肉毒杆菌毒素制剂的稳定性测定
制备实施例12A和12B的制剂，并与在人血清白蛋白(HSA)中配制的肉毒杆菌毒素进行比较。配制以后，刚配制好的制品和HAS制品都具有相同的活性。在配制24小时内，刚配制好的制品以及HAS制品都显示出活性损失小于20％。
实施例15：肉毒杆菌毒素药物组合物的应用
一名50岁的女性寻求眼睑痉挛的治疗。将包含透明质酸的实施例3的介于约10 U到约20U之间的肉毒杆菌毒素制品肌内注射给予患者。在1-7天之内，眼睑痉挛的症状减轻了，并且症状的减轻持续了至少约2个月到约6个月。
实施例16：肉毒杆菌毒素药物组合物的应用
一名50岁的女性寻求眼睑痉挛的治疗。将包含聚乙烯吡咯烷酮的实施例8的介于约10U到约20U之间的肉毒杆菌毒素制品肌内注射给予患者。在1-7天之内，眼睑痉挛的症状减轻了，并且症状的减轻持续了至少约2个月到约6个月。
实施例17：肉毒杆菌毒素药物组合物的应用
一名50岁的女性寻求眼睑痉挛的治疗。将包含聚乙二醇的实施例12的介于约10U到约20U之间的肉毒杆菌毒素制品肌内注射给予患者。在1-7天之内，眼睑痉挛的症状减轻了，并且症状的减轻持续了至少约2个月到约6个月。
实施例18：肉毒杆菌毒素药物组合物的应用
一名50岁的女性寻求眼睑痉挛的治疗。将包含聚乙二醇的实施例12A的介于约10U到约20U之间的肉毒杆菌毒素制品肌内注射给予患者。在1-7天之内，眼睑痉挛的症状减轻了，并且症状的减轻持续了至少约2个月到约6个月。
实施例19：肉毒杆菌毒素药物组合物的应用
一名50岁的女性寻求眼睑痉挛的治疗。将包含聚乙二醇的实施例12B的介于约10U到约20U之间的肉毒杆菌毒素制品肌内注射给予患者。在1-7天之内，眼睑痉挛的症状减轻了，并且症状的减轻持续了至少约2个月到约6个月。

Claims (46)

1.药物组合物，包含源自A、B、C1、D、E、F或G型肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素或两种或更多种肉毒杆菌神经毒素的混合物，和保留水溶液中肉毒杆菌神经毒素的生物活性的非蛋白质性质稳定剂，其中，所述的神经毒素或神经毒素混合物不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白质。
2.权利要求1的药物组合物，其中，肉毒杆菌神经毒素经化学修饰或遗传学操作修饰，或是其混合物。
3.权利要求1的药物组合物，其中，非蛋白质性质稳定剂选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种。
4.权利要求1的药物组合物，包含pH缓冲剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中，pH缓冲剂是醋酸钠。
6.权利要求1的药物组合物，包含防冻剂。
7.权利要求6的药物组合物，其中，防冻剂是多元醇。
8.权利要求7的药物组合物，其中，多元醇选自肌醇、甘露醇和山梨醇中的一种或多种。
9.权利要求6的药物组合物，其是冷冻干燥的。
10.权利要求1的药物组合物，其中，非蛋白质性质试剂是透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的。
11.权利要求5的药物组合物，包含透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的。
12.权利要求1的药物组合物，以治疗肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗所适应病症的有效量向动物，包括人给药。
13.权利要求12的药物组合物，其中，肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗所适应病症选自化妆病症、眼睑痉挛、偏侧颜面痉挛、痉挛性斜颈、痉挛状态、肌张力障碍、偏头痛、腰背痛、颈椎棘突病症、斜视、多汗症和多涎症。
14.权利要求13的药物组合物，其中，化妆病症是显著的皱纹。
15.肉毒杆菌神经毒素制剂，包含源自A、B、C1、D、E、F或G型肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素或两种或更多种肉毒杆菌神经毒素的混合物，和保留水溶液中肉毒杆菌神经毒素的生物活性的非蛋白质性质稳定剂，其中，所述的神经毒素或神经毒素混合物不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白质。
16.权利要求15的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中，肉毒杆菌神经毒素经化学修饰或遗传学操作修饰，或是其混合物。
17.权利要求15的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中，非蛋白质性质稳定剂选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种。
18.权利要求15的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中，水溶液包含pH缓冲剂。
19.权利要求18的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中，pH缓冲剂是醋酸钠。
20.权利要求15的肉毒杆菌神经毒素制剂，其不含哺乳动物衍生蛋白质性质的稳定剂.
21.权利要求18的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中，该制剂不含哺乳动物衍生蛋白质性质的稳定剂，白蛋白和明胶。
22.权利要求15的肉毒杆菌神经毒素制剂，其中，非蛋白质性质稳定剂是透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的。
23.权利要求19的肉毒杆菌神经毒素制剂，包含透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的。
24.稳定源自A、B、C1、D、E、F或G型肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素或两种或更多种肉毒杆菌神经毒素的混合物的方法，其中，所述的神经毒素或神经毒素混合物不含与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白质，包括将神经毒素与在水溶液中保留神经毒素的生物活性有效量的非蛋白质性质稳定剂混合。
25.权利要求24的方法，其中，肉毒杆菌神经毒素经化学修饰或遗传学操作修饰，或是其混合物。
26.权利要求24的方法，其中，非蛋白质性质稳定剂选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种。
27.权利要求24的方法，其中，水溶液包含pH缓冲剂。
28.权利要求27的方法，其中，pH缓冲剂是醋酸钠。
29.权利要求24的方法，其中，水溶液包含防冻剂。
30.权利要求29的方法，其中，水溶液是冷冻干燥的。
31.权利要求24的方法，其中，非蛋白质性质稳定剂是透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的。
32.权利要求28的方法，包含透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的。
33.治疗肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗所适应病症的方法，包括向有此需求的人或动物给予组合物的步骤，该组合物包含源自A、B、C1、D、E、F或G型肉毒梭状芽孢杆菌的肉毒杆菌神经毒素或两种或更多种肉毒杆菌神经毒素的混合物，其中，所述的神经毒素或神经毒素混合物不合与肉毒杆菌神经毒素天然形成络合物的络合蛋白质，并与保留水溶液中肉毒杆菌神经毒素的生物活性的非蛋白质性质稳定剂混合。
34.权利要求33的方法，其中，肉毒杆菌神经毒素经化学修饰或遗传学操作修饰，或是其混合物。
35.权利要求33的方法，其中，非蛋白质性质稳定剂选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种。
36.权利要求33的方法，其中，水溶液包含pH缓冲剂。
37.权利要求36的方法，其中，pH缓冲剂是醋酸钠。
38.权利要求33的方法，其中，水溶液包含防冻剂。
39.权利要求38的方法，其中，防冻剂是多元醇。
40.权利要求39的方法，其中，多元醇选自肌醇、甘露醇和山梨醇中的一种或多种。
41.权利要求33的方法，其中，非蛋白质性质稳定剂是透明质酸，且其中的组合物是冷冻干燥的。
42.权利要求37的方法，其中，水溶液包含透明质酸且其中的组合物是冷冻干燥的。
43.权利要求33的方法，其中肉毒杆菌神经毒素疗法或治疗所适应的病症选自化妆病症、眼睑痉挛、偏侧颜面痉挛、痉挛性斜颈、痉挛状态、偏头痛、腰背痛、颈椎棘突障碍、斜视、多汗症、多涎症和张力障碍。
44.权利要求43的方法，其中，化妆病症是显著的皱纹。
45.权利要求13到20至少一种的肉毒杆菌神经毒素制剂用于治疗化妆病症的用途。
46.权利要求13到20至少一种的肉毒杆菌神经毒素制剂用于制备用于肉毒杆菌神经毒素疗法所适应病症的药物的用途。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103140205A (zh) * 2010-10-06 2013-06-05 阿勒根公司 用于肉毒杆菌毒素的储藏和后续处理的系统
CN105833254A (zh) * 2008-12-10 2016-08-10 阿勒根公司 梭菌毒素药物组合物
CN107789620A (zh) * 2009-04-17 2018-03-13 德国麦氏大药厂 用于稳定蛋白的不含哺乳动物赋形剂的制剂
CN108463242A (zh) * 2016-03-02 2018-08-28 梅尔兹制药公司 包含肉毒杆菌毒素的组合物
CN109562148A (zh) * 2016-05-27 2019-04-02 益普生生物制药有限公司 用色氨酸或酪氨酸稳定的液体神经毒素制剂
CN112739320A (zh) * 2018-09-28 2021-04-30 益普生生物制药有限公司 肉毒杆菌神经毒素血清型e的治疗和美容用途

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20040220100A1 (en) * 2000-07-21 2004-11-04 Essentia Biosystems, Inc. Multi-component biological transport systems
DK1301213T3 (en) * 2000-07-21 2017-03-27 Revance Therapeutics Inc MULTI-COMPONENT SYSTEMS FOR BIOLOGICAL TRANSPORT
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
US9078892B2 (en) * 2004-02-26 2015-07-14 Allergan, Inc. Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder
US20100266638A1 (en) 2004-02-26 2010-10-21 Allergan, Inc. Headache treatment method
WO2005120546A2 (en) 2004-03-03 2005-12-22 Essentia Biosystems, Inc. Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport
LT2985039T (lt) 2004-03-03 2018-11-12 Revance Therapeutics, Inc. Botulino toksinų vietinis taikymas ir jų įvedimas per odą
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US7879341B2 (en) * 2004-07-26 2011-02-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
EP1856139B1 (en) 2005-03-03 2011-04-27 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of an oligopeptide
JP2008531732A (ja) 2005-03-03 2008-08-14 ルバンス セラピュティックス インク． ボツリヌス毒素の局所塗布及び経皮送達のための組成物及び方法
CN103315954A (zh) 2005-07-18 2013-09-25 麻萨诸塞州洛厄尔大学 制备与使用纳米乳剂的组合物和方法
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
AU2013202329B2 (en) * 2005-10-06 2016-04-14 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
WO2007059528A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods of topical application and transdermal delivery of botulinum toxins with reduced non-toxin proteins
BRPI0619134B8 (pt) 2005-12-01 2021-05-25 Univ Massachusetts Lowell nanoemulsão, composição farmacêutica, composição, métodos cosméticos para o tratamento de rugas, linhas faciais e/ou linhas do pescoço, e de retardar o início das rugas, linhas faciais e/ou linhas do pescoço, e, método de fabricação de uma nanoemulsão
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
AR061669A1 (es) * 2006-06-29 2008-09-10 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica
US20080063732A1 (en) * 2006-07-31 2008-03-13 Hantash Basil M Method of increasing the efficacy of neurotoxin
ES2507553T3 (es) * 2006-08-02 2014-10-15 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Fármaco contra intoxicaciones por LCT
AU2007353340A1 (en) 2006-12-01 2008-11-20 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
AU2007329579A1 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
WO2008082885A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Revance Therapeutics, Inc. Transport molecules using reverse sequence hiv-tat polypeptides
KR20090096735A (ko) * 2006-12-29 2009-09-14 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. Ｈｉｖ-ｔａｔ로부터 유래된 폴리펩티드 단편에 의해 안정화된 보툴리눔 독소의 국소 적용 및 경피 전달용 조성물 및 방법
CN103961315A (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
EP2048156A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Process for providing a temperature-stable muscle relaxant on the basis of the neurotoxic component of botulinum toxin
KR20100020972A (ko) * 2007-06-01 2010-02-23 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 보툴리늄 톡신의 신경독 성분에 기초한 온도-안정한 근육 이완제를 제공하는 방법
KR101087017B1 (ko) * 2007-07-10 2011-12-09 (주)메디톡스 보툴리눔 독소의 안정성이 개선된 약제학적 액상 조성물
DE102007038015A1 (de) * 2007-08-10 2009-02-19 Hefter, Harald, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Verwendung eines Neurotoxins
CA2699435A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Sanofi Pasteur Biologics Co. Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids a and b
US9044477B2 (en) * 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
US9161970B2 (en) * 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
EP2072039A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Use of a neurotoxic component of Clostridium botulinum toxin complex to reduce or prevent side effects
US9107815B2 (en) 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
KR20090124421A (ko) 2008-05-30 2009-12-03 현대자동차주식회사 자동 변속기용 주차 브레이크 장치
BRPI0914630A2 (pt) * 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
PL2379104T3 (pl) 2008-12-31 2018-07-31 Revance Therapeutics, Inc. Preparaty toksyny botulinowej do wstrzykiwania
JP5688031B2 (ja) * 2009-01-07 2015-03-25 ロバート ジョン ペトレラ， ヒアルロン酸およびボツリヌス毒素を使用する軟組織傷害の治療
MX340772B (es) * 2009-02-19 2016-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Medios y metodos para fabricar neurotoxina altamente pura.
BRPI1015938A2 (pt) * 2009-06-25 2016-09-27 Revance Therapeutics Inc formulações da toxina botulínica livre de albumina
AU2010267963B2 (en) 2009-07-02 2015-09-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neurotoxins exhibiting shortened biological activity
US8129139B2 (en) 2009-07-13 2012-03-06 Allergan, Inc. Process for obtaining botulinum neurotoxin
AU2011316111B2 (en) * 2010-10-12 2015-05-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
WO2012103415A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Allergan, Inc. Dosage regimen for the treatment of multiple disorders with botulinum toxins
BR112014011137A2 (pt) 2011-11-09 2018-06-12 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, polipeptídeo, anticorpo, método para a produção de um polipeptídeo, método para a produção de um medicamento
US10980865B2 (en) * 2012-08-10 2021-04-20 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
US10894062B2 (en) 2012-08-10 2021-01-19 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
MX370929B (es) 2012-10-28 2020-01-08 Revance Therapeutics Inc Composiciones y usos de las mismas para el tratamiento seguro de la rinitis.
US9315549B2 (en) 2013-01-28 2016-04-19 New York University Treatment methods using atoxic neurotoxin derivatives
KR20140147950A (ko) * 2013-06-20 2014-12-31 서울대학교산학협력단 필러와 보틀리눔 독소를 포함하는 피부 주름, 노화 개선 또는 신경근육 관련 질환 치료용 조성물
JP6608357B2 (ja) 2013-06-28 2019-11-20 メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー 細胞において神経毒ポリペプチドの生物活性を決定する手段及び方法
KR101339349B1 (ko) * 2013-08-02 2013-12-09 주식회사 대웅 보툴리눔 독소의 제조방법
WO2015024503A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 The Hong Kong Polytechnic University Engineering clostridia neurotoxins with elevated catalytic activity
US9480731B2 (en) 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
CA2969463A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 New York University Clostridial neurotoxin fusion proteins, propeptide fusions, their expression, and use
CN107207586B (zh) 2014-12-19 2021-07-13 莫茨药物股份两合公司 用于测定BoNT/E在细胞中的生物活性的装置和方法
WO2017188618A1 (en) * 2016-04-26 2017-11-02 Korea Prime Pharm Co., Ltd. A novel composition comprising botulinum toxin
WO2018038301A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
EP3290437A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant clostridial neurotoxins with decreased duration of effect
ES2755815T3 (es) 2016-09-13 2020-04-23 Allergan Inc Composiciones de toxina de Clostridium no proteicas estabilizadas
EP3312193A1 (en) 2016-10-19 2018-04-25 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum neurotoxins with accelerated onset of effect
AU2017360346B2 (en) 2016-11-21 2023-11-23 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents
EP3333179A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum toxin with accelarated onset of effect
EP3335719A1 (en) 2016-12-14 2018-06-20 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum neurotoxins with a stabilized light chain
WO2018172264A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Improved use of botulinum neurotoxin in the treatment of sialorrhea
WO2018233813A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa NOVEL RECOMBINANT BOTULINUM TOXINS WITH INCREASED DURATION
CA3068292A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Bonti, Inc. Clostridial neurotoxin formulations and use
US11155802B2 (en) 2017-07-06 2021-10-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect
KR20190038292A (ko) 2017-09-29 2019-04-08 한국프라임제약주식회사 효능 지속시간이 연장된 보툴리눔 독소 조성물
US20210008156A1 (en) 2017-10-26 2021-01-14 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Novel recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect
EP3713595A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect
KR102274232B1 (ko) 2018-08-28 2021-07-08 성균관대학교산학협력단 신경세포 표적용 단백질 조성물
EP3860640A1 (en) 2018-10-02 2021-08-11 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel uses of botulinum neurotoxin for treating lipoedema
JP2022521237A (ja) 2019-02-21 2022-04-06 メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン 振戦治療のためのボツリヌス神経毒素の新規用途
US11202753B1 (en) 2020-03-06 2021-12-21 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for generating immune responses in subjects using microchannel delivery devices
BR112022023413A2 (pt) 2020-06-05 2022-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tratamento de rugas faciais com toxina botulínica de alta dose e baixo volume
KR20230007129A (ko) 2021-07-05 2023-01-12 주식회사 파마리서치바이오 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체 단백질의 정제방법
KR20230009178A (ko) 2021-07-08 2023-01-17 주식회사 파마리서치바이오 비-독소 단백질이 제거된 클로스트리디움 보툴리눔 신경독소 단백질의 정제방법
KR20230071072A (ko) * 2021-11-15 2023-05-23 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 조성물
TW202400122A (zh) 2022-02-28 2024-01-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生之用途、以及降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生的方法
KR102551301B1 (ko) 2022-10-28 2023-07-03 주식회사 파마리서치바이오 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 제제

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW14486A1 (en) * 1985-07-29 1986-10-22 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical dosage unit
GB8816443D0 (en) * 1988-07-11 1988-08-17 Albright & Wilson Liquid enzymatic detergents
US5215743A (en) 1988-04-13 1993-06-01 Maninder Singh Tumor necrosis factor formulations
JPH03479A (ja) 1989-05-25 1991-01-07 Hitachi Ltd プラズマ溶接装置及び溶接方法
JPH034791A (ja) * 1989-05-30 1991-01-10 Kanebo Ltd 酵素の安定化方法
JP3504721B2 (ja) 1994-05-09 2004-03-08 エアバックス インターナショナル リミティド 袋織エアバッグ
US5512547A (en) * 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5756468A (en) * 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
MX9707487A (es) * 1996-01-31 1997-11-29 Gist Brocades Bv Uso de composiciones que comprenden compuestos efectivos biologicamente estabilizados.
US20120238504A1 (en) * 1998-09-11 2012-09-20 Solstice Neurosciences, Llc Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels
TW574036B (en) * 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
DE19925739A1 (de) 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US8632785B2 (en) * 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
NZ520201A (en) * 2000-02-08 2004-04-30 Allergan Inc Botulinum toxin pharmaceutical compositions comprising a polysaccharide
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US7820194B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Alcon, Inc. Combinations of viscoelastics for use during surgery
US7691394B2 (en) * 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
SI21257A (sl) * 2002-07-17 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin
CN100525831C (zh) * 2002-12-20 2009-08-12 肉毒素研究同仁股份有限公司 改进的药用肉毒杆菌毒素组合物
US7879341B2 (en) * 2004-07-26 2011-02-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
US8926991B2 (en) * 2005-06-14 2015-01-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20090324647A1 (en) * 2005-10-11 2009-12-31 Borodic Gary E Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use
US20070154493A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Judy Hattendorf Method of treating skin needing botulinum toxin type a treatment
MX340772B (es) * 2009-02-19 2016-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Medios y metodos para fabricar neurotoxina altamente pura.
EP2248518B1 (en) * 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
BRPI1015938A2 (pt) * 2009-06-25 2016-09-27 Revance Therapeutics Inc formulações da toxina botulínica livre de albumina
KR101788340B1 (ko) * 2009-10-21 2017-10-19 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 미처리된 및 부분적으로 처리된 신경독 타입 ａ를 결정하기 위한 시스템
EP2526200B1 (en) * 2010-01-22 2016-04-06 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA In vitro assay for quantifying clostridial neurotoxin activity
WO2011103465A2 (en) * 2010-02-20 2011-08-25 Alexey Gennadievich Zdanovsky Botulinum neurotoxin antigenic compositions and methods
US20120201857A1 (en) * 2010-03-17 2012-08-09 Pankaj Modi Transdermal delivery system for therapeutics
AU2011316111B2 (en) * 2010-10-12 2015-05-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
RU2640922C1 (ru) * 2011-03-31 2018-01-12 Меди-Токс Инк. Лиофилизированный препарат ботулотоксина
WO2012139058A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Biogen Idec Ma Inc. BIOMARKERS PREDICTIVE OF THERAPEUTIC RESPONSIVENESS TO IFNβ AND USES THEREOF
JP6236332B2 (ja) 2014-02-24 2017-11-22 ホシザキ株式会社 冷温蔵装置

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105833254A (zh) * 2008-12-10 2016-08-10 阿勒根公司 梭菌毒素药物组合物
CN107789620A (zh) * 2009-04-17 2018-03-13 德国麦氏大药厂 用于稳定蛋白的不含哺乳动物赋形剂的制剂
CN103140205A (zh) * 2010-10-06 2013-06-05 阿勒根公司 用于肉毒杆菌毒素的储藏和后续处理的系统
CN108463242A (zh) * 2016-03-02 2018-08-28 梅尔兹制药公司 包含肉毒杆菌毒素的组合物
CN109562148A (zh) * 2016-05-27 2019-04-02 益普生生物制药有限公司 用色氨酸或酪氨酸稳定的液体神经毒素制剂
CN112739320A (zh) * 2018-09-28 2021-04-30 益普生生物制药有限公司 肉毒杆菌神经毒素血清型e的治疗和美容用途

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