JP2011016846A - ボツリヌス神経毒を含む治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、ボツリヌス菌由来のボツリヌス神経毒を含む医薬組成物に関し、この神経毒はボツリヌス神経毒複合体中に自然に存在する複合体形成蛋白, 又は化学的に変性されているか又は遺伝子操作によって変性されているボツリヌス神経毒を含まず、この変性されたボツリヌス毒素は、ボツリヌス神経毒との複合体を自然に生じる複合体形成蛋白を含まない。更に、本発明の医薬組成物は良好な安定性を有し、そしてヒト血清アルブミン不含で製剤化-されるのが有利である。
【選択図】なし
Description
Envir. Micro. 58 (10) 3426-3428 (1992)。
本発明の目的は、ボツリヌス毒素、又は化学的変性によってか又は遺伝子操作によってボツリヌス毒素から誘導される毒素を含む医薬組成物中で、哺乳類由来の蛋白に代わる非-蛋白性代替物を提供することにある。この新規の製剤は、ヒト患者に注射された場合、低い, そして好ましくはごく僅かな, 免疫原性を有しなければならない。
本明細書において、下記用語又は表現は次の定義を有する。
本発明は、本発明者が安定な神経毒含有医薬組成物が、非蛋白性安定剤を添加することによって, 特にヒアルロン酸又はポリビニルピロリドン又は ポリエチレングリコール又はそれらの2種以上の混合物を添加することによって、あらゆる哺乳類由来の蛋白又はドナープールアルブミンを含むことなく製剤化されることを見出したことを示す。本発明は、ヒアルロン酸又はポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール又はそれらの2種以上の混合物を用いて製剤化される、ボツリヌス毒素組成物の開発に関する。このような組成物は、顕著な安定性を有する、より安全な組成物である。
本発明のボツリヌス毒素調製物, 及びその医薬組成物及びこれを用いる治療方法は、本明細書に記載したような"発明の対象全体"に進歩性があるとする、特定の有利な性質を有することを実証する。
ボツリヌス毒素調製物及びその医薬組成物は、標準的に許容された、信頼のある試験操作で, 下記の重要な性質及び特性を提示する。
ボツリヌス菌A型由来の純神経毒を、DasGupta & Sathyamoorthyの方法に基づく方法に
よって得る。ボツリヌス菌A型を20 L の醗酵容器で、2% プロテアーゼペプトン, 1% 酵母抽出物, 1% グルコース 及び0.05% チオグリコール酸ナトリウムからなる培地中で培養する。72 時間の増殖後, 毒素を3 N硫酸 (最終 pH = 3.5)の添加によって沈殿させる。沈殿及び遠心分離されたバイオマスを、0.2 M リン酸ナトリウム緩衝剤を用いてpH 6.0で抽出する。
例1の精製した神経毒を使用して、蒸留水mlあたり200Uのボツリヌス毒素調製物及び1 mgのヒアルロン酸を含む溶液を調製する。溶液をバイアルに分注する。
例1の精製した神経毒を使用して、蒸留水mlあたり200Uのボツリヌス毒素調製物及び1 mgのヒアルロン酸を含む溶液を調製し、ついで10 mM 酢酸ナトリウム緩衝剤の添加によってpH 4.5, 5.0 及び5.5に調整する。溶液をバイアルに分注する。
例2の製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 2つの調製物は同一の活性を有する。24及び48時間で, 例2の製剤の安定性はHSA調製物の安定性と、2つのサンプルに生じる初期活性の5%より少ない損失の点で一致する。
例3の製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 本発明の調製物(すべてのpH ポイントで)及びHSA調製物の2つは同一の活性を有する。pH 4.5の調製物は、6日目までに約50%の活性の損失を示す。pH 5.0及び5.5の調製物は6日目までにすべての活性を失う。
例3の製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 本発明の調製物 (pH 4.5で) はHSA調製物と同一の活性を有する。更に重要なことは, 活性の損失が凍結乾燥で検出されなかった。
例1の精製した神経毒を使用して、蒸留水mlあたり200Uのボツリヌス毒素調製物及び100 mgのポリビニルピロリドンを含む溶液を調製する。溶液をバイアルに分注する。
例1の精製した神経毒を使用して、蒸留水mlあたり200Uのボツリヌス毒素調製物、100 mgのポリビニルピロリドン及び20 mgのマンニトールを含む溶液を調製し、ついで10 mM 酢酸ナトリウム緩衝剤の添加によってpH 4.5, 5.0 及び5.5に調整する。溶液をバイアルに分注する。
例1の精製した神経毒を使用して、蒸留水mlあたり200Uのボツリヌス毒素調製物、100 mgのポリビニルピロリドン及び20 mgのソルビトールを含む溶液を調製し、ついで10 mM 酢酸ナトリウム緩衝剤の添加によってpH 4.5, 5.0 及び5.5に調整する。溶液をバイアルに分注する。
例7の製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 2つの調製物は同一の活性を有する。
例8の製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 本発明の調製物(すべてのpH ポイントで)及びHSA調製物の2つは同一の活性を有する。 pH 4.5 及び5.0 ならびにHSA 調製物は、製剤化の24時間内で活性の損失を示さない。pH 5.5の調製物は、24時間以内にHSA 及びその他の調製物に比べて20% 活性を失う。
例8Aの製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 本発明の調製物(すべてのpH ポイントで)及びHSA調製物の2つは同一の活性を有する。 pH 4.5, 5.0 及び 5.5ならびにHSA 調製物は、製剤化の24時間以内に活性の損失を示さない。
例8Bの製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 本発明の調製物(すべてのpH ポイントで)及びHSA調製物の2つは同一の活性を有する。 pH 4.5, 5.0 及び 5.5ならびにHSA 調製物は、製剤化の24時間以内に活性の損失を示さない。
例8の製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 本発明の調製物 (すべてのpH ポイントで) はHSA調製物と同一の活性を有する。更に重要なことは, 10%より少ない活性損失が凍結乾燥で最高6ヶ月間すべての製剤に関して検出される。
例8Aの製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 本発明の調製物 (すべてのpH ポイントで) はHSA調製物と同一の活性を有する。更に重要なことは, 10%より少ない活性損失が凍結乾燥で最高6ヶ月間すべての製剤に関して検出される。
例8Bの製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 本発明の調製物 (すべてのpH ポイントで) はHSA調製物と同一の活性を有する。更に重要なことは, 10%より少ない活性損失が凍結乾燥で最高6ヶ月間すべての製剤に関して検出される。
例1の精製した神経毒を使用して、蒸留水mlあたり200Uのボツリヌス毒素調製物及び100 mgのポリエチレングリコールを含む溶液を調製する。溶液をバイアルに分注する。
例1の精製した神経毒を使用して、蒸留水mlあたり200Uのボツリヌス毒素調製物、100 mgのポリエチレングリコール及び20 mgのマンニトールを含む溶液を調製する。溶液をバイアルに分注する。
例1の精製した神経毒を使用して、蒸留水mlあたり200Uのボツリヌス毒素調製物、100 mgのポリエチレングリコール及び20 mgのソルビトールを含む溶液を調製する。溶液をバイアルに分注する。
例12の製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 2つの調製物は同一の活性を有する。
例 12A及び12Bの製剤を調製し、 ヒト血清アルブミン (HSA)中で製剤化されたボツリヌス毒素と比べる。 製剤化の間, 2つの調製物は同一の活性を有する。本発明の調製物及びHSA 調製物は、製剤化の24時間以内に20 % より少ない活性の損失を示す。
50歳の女性は、眼瞼けいれんための治療を求める。ヒアルロン酸含有ボツリヌス毒素調製物(例 3)約10 U 〜約20 Uを、患者に筋肉内注射する。1-7日以内に,眼瞼けいれんの症状は緩和され、症状の緩和は少なくとも約 2ヶ月〜約 6 ヶ月間継続する。
50歳の女性は、眼瞼けいれんための治療を求める。ポリビニルピロリドン含有ボツリヌス毒素調製物(例 8)約10 U 〜約20 Uを、患者に筋肉内注射する。1-7日以内に,眼瞼けいれんの症状は緩和され、症状の緩和は少なくとも約 2ヶ月〜約 6 ヶ月間継続する。
50歳の女性は、眼瞼けいれんための治療を求める。ポリエチレングリコール含有ボツリヌス毒素調製物(例 12)約10 U 〜約20 Uを、患者に筋肉内注射する。1-7日以内に,眼瞼けいれんの症状は緩和され、症状の緩和は少なくとも約 2ヶ月〜約 6 ヶ月間継続する。
50歳の女性は、眼瞼けいれんための治療を求める。ポリエチレングリコール含有ボツリヌス毒素調製物(例 12A)約10 U 〜約20 Uを、患者に筋肉内注射する。1-7日以内に,眼瞼けいれんの症状は緩和され、症状の緩和は少なくとも約 2ヶ月〜約 6ヶ月間継続する。
50歳の女性は、眼瞼けいれんための治療を求める。ポリエチレングリコール含有ボツリヌス毒素調製物(例 12B)約10 U 〜約20 Uを、患者に筋肉内注射する。1-7日以内に,眼瞼けいれんの症状は緩和され、症状の緩和は少なくとも約 2ヶ月〜約 6ヶ月間継続する。
Claims (46)
- A, B, C1, D, E, F 又はG型ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)由来のボツリヌス神経毒、あるいは2種以上のボツリヌス神経毒の混合物[この神経毒又は神経毒の混合物は、ボツリヌス神経毒との複合体を自然に生じる複合体形成蛋白(the complexing proteins)を含まない]、及び水溶液中でボツリヌス神経毒の生物学的活性を保持する非蛋白性(non-proteinaceous)安定剤を含む、医薬組成物。
- ボツリヌス神経毒が化学的に変性されているか又は遺伝子操作によって変性されているか, あるいはその混合物である、請求項1記載の医薬組成物。
- 非蛋白性安定剤が1種以上のヒアルロン酸, ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選ばれる、請求項1記載の医薬組成物。
- pH 緩衝剤を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- pH 緩衝剤が酢酸ナトリウムである、請求項4記載の医薬組成物。
- 抗凍結剤を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 抗凍結剤がポリアルコールである、請求項6記載の医薬組成物。
- ポリアルコールが1種以上のイノシトール, マンニトール及びソルビトールから選ばれる、請求項7記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥されている、請求項6記載の医薬組成物。
- 非蛋白性安定剤がヒアルロン酸であり、そして組成物が凍結乾燥されている、請求項1記載の医薬組成物。
- ヒアルロン酸を含み、そして組成物が凍結乾燥されている、請求項5記載の医薬組成物。
- ボツリヌス神経毒治療又は処置が必要である病態の治療に有効な量で、ヒトを含む動物に投与するための、請求項1記載の医薬組成物。
- ボツリヌス神経毒治療又は処置が必要である病態が、美容コンディション、眼瞼けいれん, 片側顔面けいれん, 痙性斜頸, 痙縮, ジストニア, 偏頭痛, 腰痛, 頚椎障害, 斜視, 多汗症及び過流ぜんから選ばれる、請求項12記載の医薬組成物。
- 美容コンディションが目立つしわである、請求項13記載の医薬組成物。
- A, B, C1, D, E, F 又はG型ボツリヌス菌由来のボツリヌス神経毒、あるいは2種以上のボツリヌス神経毒の混合物(この神経毒又は神経毒の混合物は、ボツリヌス神経毒との複合体を自然に生じる複合体形成蛋白を含まない)、及び水溶液中でボツリヌス神経毒の生物学的活性を保持する非蛋白性安定剤を含む、ボツリヌス神経毒調製物。
- ボツリヌス神経毒が化学的に変性されているか又は遺伝子操作によって変性されているか, あるいはその混合物である、請求項15記載のボツリヌス神経毒調製物。
- 非蛋白性安定剤が1種以上のヒアルロン酸, ポリビニルピロリドン及び ポリエチレングリコールから選ばれる、請求項15記載のボツリヌス神経毒調製物。
- 水溶液がpH 緩衝剤を含む、請求項15記載のボツリヌス神経毒調製物。
- pH緩衝剤が酢酸ナトリウムである、請求項18記載のボツリヌス神経毒調製物。
- 哺乳類由来の蛋白性安定剤を含まない、請求項15記載のボツリヌス神経毒調製物。
- 調製物が哺乳類由来の蛋白性安定剤, アルブミン及びゼラチンを含まない、請求項18記載のボツリヌス神経毒調製物。
- 非蛋白性安定剤がヒアルロン酸であり、そして調製物が凍結乾燥されている、請求項15記載のボツリヌス神経毒調製物。
- ヒアルロン酸を含み、そして調製物が凍結乾燥されている、請求項19記載のボツリヌス神経毒調製物。
- A, B, C1, D, E, F 又はG型ボツリヌス菌由来のボツリヌス神経毒あるいは2種以上のボツリヌス神経毒の混合物(この神経毒又は神経毒の混合物が、ボツリヌス神経毒との複合体を自然に生じる複合体形成蛋白を含まない)を安定化する方法において、ボツリヌス神経毒を生物学的活性を保持するのに有効な量で、上記神経毒と非蛋白性安定剤とを水溶液中で混合することからなる、前記方法。
- ボツリヌス神経毒が化学的に変性されているか又は遺伝子操作によって変性されているか, あるいはその混合物である、請求項24記載の方法。
- 非蛋白性安定剤が1種以上のヒアルロン酸, ポリビニルピロリドン及び ポリエチレングリコールから選ばれる、請求項24記載の方法。
- 水溶液がpH 緩衝剤を含む、請求項24記載の方法。
- pH緩衝剤が酢酸ナトリウムである、請求項27記載の方法。
- 水溶液が抗凍結剤を含む、請求項24記載の方法。
- 水溶液が凍結乾燥されている、請求項29記載の方法。
- 非蛋白性安定剤がヒアルロン酸であり、そして調製物が凍結乾燥されている、請求項24記載の方法。
- ヒアルロン酸を含み、そして調製物が凍結乾燥されている、請求項28記載の方法。
- ボツリヌス神経毒治療又は処置が必要である病態の治療方法において、この治療を必要とするヒト又は動物に、A, B, C1, D, E, F 又はG型ボツリヌス菌由来のボツリヌス神経毒あるいは2種以上のボツリヌス神経毒の混合物(この神経毒又は神経毒の混合物は、ボツリヌス神経毒との複合体を自然に生じる複合体形成蛋白を含まない)と、水溶液中でボツリヌス神経毒の生物学的活性を保持する非蛋白性安定剤とを混合して含む組成物を投与する段階を包含する、前記治療方法。
- ボツリヌス神経毒が化学的に変性されているか又は遺伝子操作によって変性されているか, あるいはその混合物である、請求項33記載の方法。
- 非蛋白性安定剤が1種以上のヒアルロン酸, ポリビニルピロリドン及び ポリエチレングリコールから選ばれる、請求項33記載の方法。
- 水溶液がpH 緩衝剤を含む、請求項33記載の方法。
- pH緩衝剤が酢酸ナトリウムである、請求項36記載の方法。
- 水溶液が抗凍結剤を含む、請求項33記載の方法。
- 抗凍結剤がポリアルコールである、請求項38記載の方法。
- ポリアルコールが1種以上のイノシトール, マンニトール及びソルビトールから選ばれる、請求項39記載の方法。
- 非蛋白性安定剤がヒアルロン酸であり、そして組成物が凍結乾燥されている、請求項33記載の方法。
- 水溶液がヒアルロン酸を含み、そして組成物が凍結乾燥されている、請求項37記載の方法。
- ボツリヌス神経毒治療又は処置が必要である病態が、眼瞼けいれん, 片側顔面けいれん, 痙性斜頸, 痙縮, 偏頭痛, 腰痛, 頚椎障害, 斜視, 多汗症、過流ぜん及びジストニア,から選ばれる、請求項33記載の方法。
- 美容コンディションが目立つしわである、請求項43記載の方法。
- 美容コンディションを処置するための、請求項13〜20のいずれか1つに記載のボツリヌス神経毒調製物の使用。
- ボツリヌス神経毒治療が必要である病態用薬剤を製造するための、請求項13〜20のいずれか1つに記載のボツリヌス神経毒調製物の使用。
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