EA011652B1 - Терапевтические композиции с нейротоксином ботулина - Google Patents

Терапевтические композиции с нейротоксином ботулина Download PDF

Info

Publication number
EA011652B1
EA011652B1 EA200700213A EA200700213A EA011652B1 EA 011652 B1 EA011652 B1 EA 011652B1 EA 200700213 A EA200700213 A EA 200700213A EA 200700213 A EA200700213 A EA 200700213A EA 011652 B1 EA011652 B1 EA 011652B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
neurotoxin
botulinum
botulinum neurotoxin
pharmaceutical composition
hyaluronic acid
Prior art date
Application number
EA200700213A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700213A1 (ru
Inventor
Харолд Виктор Тэйлор
Original Assignee
Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35355516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011652(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа filed Critical Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Publication of EA200700213A1 publication Critical patent/EA200700213A1/ru
Publication of EA011652B1 publication Critical patent/EA011652B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/66—Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/86—Products or compounds obtained by genetic engineering
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают нейротоксин ботулина, выделенный из Clostridium botulinum, причем нейротоксин не содержит комплексообразующих белков в природном комплексе нейротоксина ботулина, или же нейротоксин модифицирован химически, или модифицирован с помощью генетической методики. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обладают хорошей стабильностью и преимущественно не содержат в своем составе альбумина человеческой сыворотки.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают нейротоксин ботулина, выделенный из ОоУпбшт Ьо!и1тит, причем этот нейротоксин свободен от комплексообразующих белков в природном комплексе нейротоксина ботулина, или нейротоксин ботулина, который модифицирован химически или модифицирован с помощью генетических методик, причем указанный модифицированный токсин ботулина свободен от комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксинами ботулина. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обладают хорошей стабильностью и преимущественно не содержат в своем составе альбумина человеческой сыворотки.
Альбумин человеческого происхождения применялся в качестве объемного носителя и стабилизатора для активных белковых ингредиентов, включенных в фармацевтические композиции. Было показано, что альбумин стабилизирует активные белковые ингредиенты в фармацевтических композициях за счет понижения адгезии и уменьшения денатурации действующего ингредиента. Кроме того, альбумин не обладает иммуногенностью при инъекции пациенту из числа людей.
Однако применение альбумина в фармацевтической композиции сопровождается значительными недостатками. Альбумину приписывают передачу некоторых стабильных вирусов, прионов или других инфекционных или патогенных объектов, например человеческой передающейся губчатой энцефалопатии (Т8Е). Следовательно, контролирующими органами проводятся тщательные испытания фармацевтических композиций, содержащих альбумин человеческой сыворотки. Кроме этого, в качестве заменителя альбумина в некоторых фармацевтических композициях, содержащих активные белковые ингредиенты, применялся желатин. Поскольку желатин является белком, выделенным из млекопитающих, он также несет аналогичную опасность передачи патогенов. Следовательно, существует необходимость замены белковых стабилизаторов, полученных из млекопитающих.
Комплексы токсина ботулина состоят из комплексов клостридиальных белков. Они представляют собой гемагглютинины с различными молекулярными массами, нетоксичный, не гемагглютинирующий белок (Мг около 120000) и нейротоксин (Мг около 150000). Указанные молекулы образуют устойчивый к действию кислот комплекс, который является ответственным за токсичность при пероральном введении в случае пищевого отравления. В противоположность чистому нейротоксину, комплекс устойчив к действию агрессивной среды в желудочно-кишечном тракте, что делает возможным абсорбцию нейротоксина в кишечнике, после чего он достигает целевых клеток с потоком крови либо через лимфатическую систему и вызывает блокирование выделения нейротрансмиттера в этих клетках. За этим следует мышечный паралич и прекращение различных функций вегетативной нервной системы. Отравленные пациенты умирают от прекращения работы дыхательных мышц. Поскольку чистый нейротоксин разрушается в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, не подвергается абсорбции в кишечнике, он не является токсичным после приема внутрь. При парентеральном введении терапевтическое воздействие нейротоксина и комплекса не отличаются, так как комплекс разлагается в ткани на свои составляющие, и только нейротоксин поглощается целевыми клетками.
В настоящее время утверждены два препарата, включающие нейротоксин ботулина типа А, для лечения блефароспазма, гемифациальных спазмов и спастической кривошеи, а именно ВОТОХ® и ΌΥ8ΡΟΚ.Τ®. В известном уровне техники нейротоксин ботулина инъецируют непосредственно в дистонические или спастические мышцы, где нейротоксин высвобождается из комплекса при физиологических значениях рН и вызывает желаемый фармакологический результат. В настоящее время проходят клинические испытания препараты для лечения других расстройств нервной системы (различных видов спастичности, мигрени, поясничной боли, расстройств шейного отдела позвоночника, повышенного слюноотделения). Комплекс токсина ботулина типа А (Мг 900000) одобрен к применению для лечения различных дистоний. Кроме этого, утвержденные продукты применяются по косметическим показаниям, таким как повышенное потоотделение и явно выраженное образование морщин. Другие комплексы токсина С1о81п6шт Ьо!и1тит (типов В, С1, Ό, Е, Р, С), а также токсины, которые получены из этих токсинов С1о81п6шт Ьо!и1тит с помощью химических модификаций или генетических методик, также подходят для этих видов терапии.
Оба препарата, как ВОТОХ®, так и ΌΥ8ΡΘΚ.Τ®, поставляются клиницистам в лиофилизированной форме для восстановления непосредственно перед применением. К сожалению, не для всех пациентов и показаний к применению требуется одинаковая дозировка. Следовательно, восстановленную композицию часто либо замораживают, либо охлаждают для последующего использования. Эти восстановленные композиции, подвергшиеся хранению, оценивали с точки зрения сохранения их эффективности. После восстановления и хранения при охлаждении в течение 12 ч наблюдалась потеря ВОТОХ®'ом, как минимум, 44% своей эффективности. Кроме того, если восстановленную композицию замораживают при -70°С, она теряет 70% своей эффективности. Сагйап, М.С. апб НоГГтап, Н.Т. СгуУаШпе ргерагайоп о! ЬоШйпит 1ох1п 1уре А (Во!ох): Эедгабабоп ίη роЮпсу \νί(1ι йогаде, О1о1агупдо1оду - Неаб апб Ыеск 8игдегу 102(2): 135-140 (1992). Подобная нестабильность приводит к значительным колебаниям дозировки и напрасным потерям продукта. Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в разработке и получении стабильного жидкого и лиофилизированного состава, содержащего токсин ботулина, который
- 1 011652 по сравнению с существующими составами обладает лучшими характеристиками при использовании.
Были разработаны новые фармацевтические композиции, которые содержат нейротоксин ботулина (типов А, В, С1, Ό. Е, Е или С), свободный от гемагглютининов и других экзогенных белков. Это уменьшает общее количество белков в фармацевтическом составе без уменьшения количества токсина. В исследованиях антигенности авторы обнаружили, что чистый нейротоксин всех типов, в противоположность коммерческим продуктам типа А и комплексам типов В-С, не вызывает образования антител или, в худшем случае, вызывает очень незначительное их образование. При терапевтическом применении этих вновь разработанных фармацевтических составов (чистых нейротоксинов типов А, В, С1, Ό, Е, Е или С) не наблюдается неудачного исхода лечения из-за появления антител даже после повторного введения.
Однако и как отмечено выше, с составом возникают проблемы. Будучи действующим веществом белковой природы, токсин ботулина является весьма неустойчивым. Кроме того, комплексы токсина ботулина чрезвычайно чувствительны к денатурации при поверхностной денатурации, под действием нагревания и щелочной среды.
Как и для ферментов вообще, биологическая активность токсинов ботулина (которые являются внутриклеточными пептидазами) зависит, по крайней мере, частично от их трехмерной конформации. Таким образом, токсины ботулина могут лишаться токсичности при нагревании, а также при действии различных химических реагентов, поверхностного растяжения или высушивания. Кроме этого, известно, что незначительные концентрации токсина, используемые при утвержденных показаниях, приводят к быстрой детоксикации токсина в случае отсутствия подходящего стабилизирующего агента. Кроме того, стабильность токсина является существенным фактором при хранении. Следовательно, стабилизирующие агенты являются чрезвычайно важными. До сих пор стабильность достигалась за счет включения в состав препарата белков млекопитающих, т.е. альбумина и желатина. Как отмечалось выше, белки млекопитающих повышают опасность того, что токсин могут загрязнять некоторые устойчивые вирусы, прионы или другие инфекционные или патогенные объекты, поступившие от донора.
Кроме того, к детоксикации токсина приводят условия, в которых осуществляется лиофилизация, в том числе значение рН, температура, разбавление и остаточное давление вакуума. До сих пор для стабилизации токсина ботулина с определенным успехом применялись белки млекопитающих, такие как желатин и альбумин сыворотки, причем они являлись стандартными стабилизаторами.
Например, содержащая токсин ботулина коммерчески доступная фармацевтическая композиция ВОТОХ® (может быть получена у фирмы А11егдап, 1пс., οί 1гуше, Са1гГотша) состоит из очищенного комплекса токсина ботулина А, альбумина и хлорида натрия, упакованных в стерильном лиофилизированном виде. Каждая ампула ВОТОХ® содержит около 100 единиц (ед.) комплекса токсина С1о8(пйшш Ьо(и1тит типа А, 0,5 мг альбумина человеческой сыворотки и 0,9 мг хлорида натрия в стерильной лиофилизированной форме без консервантов.
В технике имеется много попыток стабилизации белковых композиций. Сатрепйет е( а1., 1п(етас(юп8 оГ 8(аЬ1Пх1пд АййШуек χνίΐΐι Рго(еш8 Оиппд Егее/е-Т11а\\зпд апй Етее/е-Отушд, 1п(етпа(юпа1 8утро§шт оп Вю1одюа1 Ргойис! Егеехе-Эгутд апй Еогти1а(юп, 24-26 Ос(оЬег 1990; Кагдег (1992), 225-239.
Применение целлобиозы из группы дисахаридов в качестве наполнителя в сочетании с альбумином и хлоридом натрия демонстрирует снижение токсичности (восстановлено 10% токсичности) после лиофилизации кристаллического токсина ботулина типа А с этим наполнителем, по сравнению с токсичностью после лиофилизации только с альбумином (восстановлено от >75% до >90%). Соойиоидй е( а1., 8(аЫШаДоп оГ Во(и1тит Тохш Туре А Эиппд ЕуорЫй/айоп, Арр & Епуп.Мкто. 58 (10) 3426-3428 (1992).
Кроме того, известно, что белковые составы, содержащие сахарид (такой как глюкоза или полимер глюкозы) или углеводороды, не являются стабильными, поскольку, как было показано, белки и глюкоза взаимодействуют друг с другом и подвергаются разрушению в реакции Майларда из-за восстановительной природы глюкозы и ее полимеров. В противоположность этому спирты, например инозит и маннит, не являются восстановителями, и долгое время они применялись в качестве криопротекторных наполнителей для стабилизации белков при лиофилизации.
В свете нестабильности токсина ботулина и рисков, сопутствующих стабилизаторам, полученным из млекопитающих, и полисахаридам, подходящий стабилизатор белка продолжает оставаться целью специалистов по созданию рецептур.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке небелкового заменителя полученных из млекопитающих белков в фармацевтических композициях, содержащих токсин ботулина или токсин, который получен из токсина ботулина химической модификацией или с помощью генетических методик. Этот новый состав должен иметь низкую и предпочтительно пренебрежимо низкую иммуногенность при инъекции в организм пациента из числа людей.
Следовательно, то что, по мнению авторов, входит в объем настоящего изобретения, может быть, между прочим, кратко изложено следующим образом:
фармацевтические композиции, включающие нейротоксин ботулина, выделенный из ОоЧпйшт Ьо(и1тит типов А, В, С1, Ό, Е, Е или С, или смесь двух или нескольких нейротоксинов ботулина, причем
- 2 011652 нейротоксин или смесь нейротоксинов не содержат комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксинами ботулина, а также небелковый стабилизирующий агент, который сохраняет биологическую активность нейротоксина ботулина в водном растворе;
указанная фармацевтическая композиция, в которой нейротоксин ботулина модифицирован химически или модифицирован с помощью генетических методик, или является смесью этих модифицированных нейротоксинов;
указанная фармацевтическая композиция, в которой небелковый стабилизирующий агент выбран из одного или нескольких соединений из числа гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля;
указанная фармацевтическая композиция, которая включает буфер рН;
указанная фармацевтическая композиция, в которой буфером рН является ацетат натрия;
указанная фармацевтическая композиция, в состав которой входит криопротектор;
указанная фармацевтическая композиция, в которой криопротектор представляет собой полиспирт;
указанная фармацевтическая композиция, в которой полиспирт выбран из одного или нескольких соединений из числа инозита, маннита и сорбита;
указанная фармацевтическая композиция, которая является лиофилизированной;
указанная фармацевтическая композиция, в которой небелковый агент является гиалуроновой кислотой, причем композиция лиофилизирована;
указанная фармацевтическая композиция, которая содержит гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована;
указанная фармацевтическая композиция, предназначенная для введения животным, включая человека, в количестве, эффективном для лечения состояния, в котором показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина;
указанная фармацевтическая композиция, причем состояние, в котором показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина, выбрано из косметических состояний, блефароспазма, гемифациальных спазмов, спастической кривошеи, различных видов спастичности, дистонии, мигрени, поясничной боли, расстройств шейного отдела позвоночника, косоглазия, повышенного потоотделения и повышенного слюноотделения;
указанная фармацевтическая композиция, причем косметическое состояние представляет собой появление выраженных морщин;
а также препарат нейротоксина ботулина, содержащий нейротоксин ботулина, выделенный из С1о8Ιιϊάίιιιη Ьо!и11пит типов А, В, С1, Ό, Ε, Е или С, или смесь двух или нескольких нейротоксинов ботулина, причем нейротоксин или смесь нейротоксинов не содержат комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксином ботулина, а также небелковый стабилизирующий агент, который сохраняет биологическую активность нейротоксина ботулина в водном растворе;
указанный препарат нейротоксина ботулина, в котором нейротоксин ботулина модифицирован химически или модифицирован с помощью генетических методик, или является смесью этих модифицированных нейротоксинов;
указанный препарат нейротоксина ботулина, в котором небелковый стабилизирующий агент выбран из одного или нескольких соединений из числа гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля;
указанный препарат нейротоксина ботулина, в котором водный раствор включает буфер рН; указанный препарат нейротоксина ботулина, в котором буфером рН является ацетат натрия;
указанный препарат нейротоксина ботулина, который не содержит белковых стабилизирующих агентов, полученных из млекопитающих;
указанный препарат нейротоксина ботулина, причем препарат не содержит белковых стабилизирующих агентов, полученных из млекопитающих, таких как альбумин и желатин;
указанный препарат нейротоксина ботулина, в котором небелковый стабилизирующий агент является гиалуроновой кислотой, причем композиция лиофилизирована;
указанный препарат нейротоксина ботулина, включающий гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована;
а также способ стабилизации нейротоксина ботулина, выделенного из С1о8!пбшт Ьо!и1тит типов А, В, С1, Ό, Ε, Е или С, или смеси двух или нескольких нейротоксинов ботулина, причем нейротоксин или смесь нейротоксинов не содержит комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксинами ботулина, включающий смешивание нейротоксина с небелковым стабилизирующим агентом в водном растворе в количестве, эффективном для сохранения биологической активности нейротоксина;
указанный способ, в котором нейротоксин ботулина модифицирован химически или модифицирован с помощью генетических методик либо представляет собой смесь этих модифицированных нейротоксинов;
указанный способ, в котором небелковый стабилизирующий агент выбран из одного или несколь
- 3 011652 ких соединений из числа гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля;
указанный способ, в котором водный раствор содержит буфер рН;
указанный способ, в котором буфером рН является ацетат натрия;
указанный способ, в котором водный раствор содержит криопротектор;
указанный способ, в котором водный раствор лиофилизирован;
указанный способ, в котором небелковый стабилизирующий агент является гиалуроновой кислотой, причем композиция лиофилизирована;
указанный способ, включающий гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована;
а также способ лечения состояния, при котором показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина, включающий стадию введения человеку или животному в случае необходимости композиции, включающей нейротоксин ботулина, выделенный из ОоЧпбшт Ьо1и1тит типов А, В, С1, Ό, Е, Е или С. или смесь двух или нескольких нейротоксинов ботулина, причем нейротоксин или смесь нейротоксинов не содержит комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксинами ботулина, смешанный с небелковым стабилизирующим агентом, который сохраняет биологическую активность нейротоксина ботулина в водном растворе;
указанный способ, в котором нейротоксин ботулина модифицирован химически или модифицирован с помощью генетических методик либо представляет собой смесь модифицированных нейротоксинов;
указанный способ, в котором небелковый стабилизирующий агент выбран из одного или нескольких соединений из числа гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля;
указанный способ, в котором водный раствор содержит буфер рН;
указанный способ, в котором буфером рН является ацетат натрия;
указанный способ, в котором водный раствор содержит криопротектор;
указанный способ, в котором криопротектор является полиспиртом;
указанный способ, в котором полиспирт выбран из одного или нескольких соединений из числа инозита, маннита и сорбита;
указанный способ, в котором небелковый стабилизирующий агент является гиалуроновой кислотой, причем композиция лиофилизирована;
указанный способ, в котором водный раствор содержит гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована;
указанный способ, причем состояние, в котором показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина, выбрано из косметических состояний, блефароспазма, гемифациальных спазмов, спастической кривошеи, различных видов спастичности, мигрени, поясничной боли, расстройств шейного отдела позвоночника, косоглазия, повышенного потоотделения, повышенного слюноотделения и различных видов дистонии;
указанный способ, в котором косметическое состояние представляет собой выраженное образование морщин;
а также применение указанного препарата нейротоксина ботулина для лечения косметических состояний;
а также применение указанного препарата нейротоксина ботулина с целью производства лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, в котором показана терапия нейротоксином ботулина.
Определения
В настоящем описании приведенные ниже слова и термины имеют следующие определения.
«Фармацевтическая композиция» представляет собой состав, в котором действующий ингредиент, в данном случае токсин ботулина или токсин ботулина, не содержащий белка гемагглютинина, или токсин, полученный из токсина ботулина химической модификацией или с помощью генетических методик, стабилизирован веществом, отличающимся от белка, полученного из млекопитающих. Такая фармацевтическая композиция может подходить для введения с диагностическими или терапевтическими целями (например, с помощью внутримышечной или подкожной инъекции) пациенту из числа людей. Композиция может быть лиофилизированной или высушенной в вакууме, восстановленной или в растворе. Действующий токсин ботулина может быть одним из серологических типов А, В, С1, Ό, Е, Е или С токсина ботулина, причем каждый из этих типов может быть дополнительно модифицирован для освобождения от комплексообразующих белков, имеющихся в природном нейротоксине, или модифицирован химически, или же модифицирован с помощью генетических методик.
Термин «терапевтический состав» относится к способности данного состава лечить/облегчать состояния, как, например, состояние, связанное с гиперактивностью (т.е. спастичностью) периферических мышц.
Термины «стабилизирующий», «стабилизирует» или «стабилизация» означают, что действующее вещество, т.е. токсин ботулина, или токсин, полученный из токсина ботулина химической модификацией или с помощью генетической методики, присутствующее в восстановленном или водном растворе фармацевтической композиции, обладает более чем примерно 20% и вплоть до примерно 100% токсичности,
- 4 011652 которой обладал биологически активный токсин ботулина до включения в фармацевтическую композицию.
Термин «криопротектор» относится к наполнителям, применение которых приводит к тому, что действующее вещество, т.е. токсин ботулина, или токсин, полученный из токсина ботулина химической модификацией или с помощью генетической методики, которое присутствует в восстановленном или водном растворе фармацевтической композиции, обладает более чем примерно 20% и вплоть до примерно 100% токсичности, которой обладал биологически активный токсин ботулина до лиофилизации в составе фармацевтической композиции.
Термин «буфер рН» относится к химическим веществам, способным доводить значение рН композиции, раствора и т.п. до определенной величины или до определенного диапазона.
Термин «полиспирт» относится к алифатическим или циклоалифатическим углеводам, имеющим больше чем одну функциональную гидроксильную группу, но не имеющим карбонильной функциональной группы (как, например, у сахаров).
Фраза «не содержащий стабилизирующих агентов, полученных из млекопитающих» означает, что композиция или препарат не содержат обнаружимых количеств стабилизирующих агентов, полученных из белков млекопитающих.
Термин «химическая модификация» относится к известным в технике способам, предназначенным для модификации природного токсина ботулина любого серологического типа, с помощью химических реакций или подобных способов; главным образом он относится к замещениям, делециям, вставкам, добавлениям или посттрансляционным модификациям аминокислот токсина ботулина.
Термин «генетические методики» относится к известным в технике способам, предназначенным для модификации природного токсина ботулина любого серологического типа, с помощью модификации гена, кодирующего токсин ботулина, или соответствующих нуклеиновых кислот, таких как ДНК или РНК.
Описание изобретения
Настоящее изобретение описывает открытие, согласно которому может быть создана стабильная фармацевтическая композиция, содержащая нейротоксин и не содержащая какого бы то ни было белка, полученного из млекопитающих, или объединенного белка доноров, с помощью включения в состав композиции небелкового стабилизирующего агента, а именно с помощью включения гиалуроновой кислоты или поливинилпирролидона, или полиэтиленгликоля, или смеси двух или всех трех перечисленных компонентов. Настоящее изобретение относится к разработке композиций токсина ботулина, которые созданы с применением гиалуроновой кислоты или поливинилпирролидона, или полиэтиленгликоля, или смеси двух, или всех трех перечисленных компонентов. Такая композиция является более безопасной и обладает замечательной стабильностью.
Выгодная особенность композиции по настоящему изобретению заключается в том, что токсин ботулина или токсин, полученный из токсина ботулина химической модификацией или с помощью генетической методики, не объединен в составе композиции с белковым стабилизатором, полученным из млекопитающих. Было установлено, что составы, содержащие гиалуроновую кислоту, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль или их смеси, в частности включающие буфер рН, в основном натрий-ацетатный буфер, и/или криопротектор, могут применяться для увеличения стабильности и полезного срока хранения фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Кроме того, фармацевтическая композиция или препарат по настоящему изобретению предпочтительно не только не содержат белковых стабилизирующих агентов, полученных из млекопитающих, но также не содержат любых стабилизирующих белков.
Настоящее изобретение не ограничено фармацевтическими композициями, но также относится к способам стабилизации композиций токсина ботулина или композиций токсина, который получен из токсина ботулина химической модификацией или с помощью генетической методики. За счет включения в композицию гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля или их смесей, достигается стабилизация токсина ботулина или токсина, полученного из токсина ботулина химической модификацией, или с помощью генетических методик. Кроме того, стабильность может быть улучшена за счет включения в фармацевтическую композицию буфера рН, что стабилизирует значение рН и содействует увеличению срока хранения восстановленного токсина, и/или за счет включения в фармацевтическую композицию криопротектора, что увеличивает стабильность и срок хранения лиофилизированного продукта.
Предпочтительно, если буфер рН по своей химической природе и количеству способен стабилизировать или доводить значение рН композиции или препарата по настоящему изобретению до величин в диапазоне от примерно 4 до примерно 7,5. Подходящие буферы рН могут быть цитратными, фосфатными и, в особенности, ацетатными буферными системами, в частности, натрий-ацетатными буферными системами. Неожиданно было обнаружено, что если ацетатный буфер используется в композиции или препарате по настоящему изобретению и указанная композиция или препарат подвергнуты лиофилизации, ацетат может удаляться из композиции или препарата в процессе лиофилизации; после восстановления или оттаивания композиция или препарат имеют приблизительно нейтральное значение рН (в диа
- 5 011652 пазоне от примерно 6,5 до примерно 7,5). Это является преимуществом, если композицию или препарат вводят человеку или пациенту в случае необходимости, особенно при инъекции в мышцу, так как (почти) нейтральная композиция или препарат токсина ботулина вызывает меньшую боль по сравнению с соответствующей композицией или препаратом, имеющими кислотный рН, например 4.
Детализированный вариант осуществления настоящего изобретения может представлять собой фармацевтическую композицию, пригодную для инъекции пациенту из числа людей, которая включает токсин ботулина или токсин, полученный из токсина ботулина химической модификацией или с помощью генетической методики, а также гиалуроновую кислоту, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль, причем такая композиция необязательно рН-стабилизирована подходящим буфером рН, в частности натрий-ацетатным буфером, и/или содержит полиспирт в качестве криопротектора.
Эта фармацевтическая композиция подходит для введения пациенту из числа людей, с целью достижения терапевтического эффекта, причем нейротоксин может быть одним из токсинов ботулина серологических типов А, В, С1, Ό, Е, Е и С, предпочтительно токсином ботулина, который не содержит комплексообразующих белков, присутствующих в природном нейротоксине, или нейротоксином, который модифицирован химически или модифицирован с помощью генетических методик. Модифицированный нейротоксин также не содержит комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксином ботулина.
Модификация нейротоксина, полученного из нейротоксина ботулина с помощью химических превращений или генетических методик, может происходить на любом участке нейротоксинового белка, например, на участке тяжелой цепи и/или участке легкой цепи молекулы нейротоксина. Это могла бы быть одна модификация или несколько модификаций. Предпочтительно тяжелая цепь нейротоксинового белка, полученного из нейротоксина ботулина, содержит одну или несколько модификаций, которые могут уменьшить или увеличить сродство нейротоксина к связыванию с нервными клетками по сравнению с природным нейротоксином. Такой модифицированный нейротоксин может включать, как минимум, одно замещение, и/или делецию, и/или включение, и/или добавление, и/или посттрансляционную модификацию аминокислот нейротоксина и предпочтительно тяжелой цепи нейротоксина.
Если фармацевтическая композиция помимо действующего нейротоксинового ингредиента содержит только гиалуроновую кислоту, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль в качестве стабилизатора, эта фармацевтическая композиция сохраняет свою эффективность в основном неизменной в течение периодов, равных шести месяцам, одному году, двум годам, трем годам и/или четырем годам, в случае хранения при температуре от примерно +8 до примерно -20°С. Кроме этого, указанные фармацевтические композиции в случае восстановления могут иметь эффективность или процент сохранения эффективности от примерно 20 до примерно 100%.
В рамках настоящего изобретения фармацевтическая композиция может включать нейротоксин и гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота стабилизирует нейротоксин. Раскрытые в настоящем изобретении фармацевтические композиции в случае восстановления или при инъекции могут иметь рН от примерно 4 до 7,5. Гиалуроновая кислота в фармацевтических композициях по настоящему изобретению предпочтительно объединена с токсином ботулина в количестве от 0,1 до 10 мг, главным образом 1 мг гиалуроновой кислоты на миллилитр раствора токсина ботулина, содержащего 200 ед./мл. Более предпочтительно, если рассматриваемый раствор также содержит 1-100 мМ, в основном 10 мМ натрийацетатный буфер.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция может содержать полиспирт в качестве криопротектора.
Примеры полиспиртов, которые могли бы быть использованы, включают, например, инозит, маннит и другие не восстанавливающие спирты.
Следует понять, что композиции или препараты по настоящему изобретению не содержат трегалозу, мальтотриозу или родственные сахара или полигидроксисоединения, которые иногда используются в качестве криопротекторов.
Поливинилпирролидон в фармацевтических композициях по настоящему изобретению предпочтительно объединяют с токсином ботулина в количестве от 10 до 500 мг, главным образом 100 мг поливинилпирролидона на миллилитр раствора токсина ботулина, содержащего 200 ед./мл. Более предпочтительно, если рассматриваемый раствор также содержит 1-100 мМ, в основном 10 мМ натрий-ацетатный буфер.
Полиэтиленгликоль в фармацевтических композициях по настоящему изобретению предпочтительно объединяют с токсином ботулина в количестве от 10 до 500 мг, главным образом 100 мг поливинилпирролидона на миллилитр раствора токсина ботулина, содержащего 200 ед./мл. Более предпочтительно, если рассматриваемый раствор также содержит 1-100 мМ, в основном 10 мМ натрий-ацетатный буфер.
Таким образом, настоящее изобретение относится к токсину ботулина, включенному в состав фармацевтической композиции, которая содержит такие стабилизаторы, как гиалуроновая кислота, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль. Дополнительно эта фармацевтическая композиция может содержать натрий-ацетатную буферную систему и/или спиртовой криопротектор. Следующие ниже по тексту примеры приведены только с целью иллюстрации и не предназначены служить ограничениями.
- 6 011652
Препараты или фармацевтические композиции по настоящему изобретению применимы для лечения состояний, для которых показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина. В одном из аспектов они могут применяться для лечения косметических состояний, таких как образование морщин и выраженное образование морщин. В другом аспекте они могут применяться для лечения состояний, которые выбраны из блефароспазма, гемифациальных спазмов, спастической кривошеи, различных видов спастичности, мигрени, поясничной боли, расстройств шейного отдела позвоночника, косоглазия, повышенного потоотделения, повышенного слюноотделения и различных дистоний. Кроме того, препараты или композиции по настоящему изобретению также применимы для производства лекарственного средства для лечения состояний, при которых показана терапия нейротоксином ботулина, причем состояния предпочтительно выбраны из косметических состояний, блефароспазма, гемифациальных спазмов, спастической кривошеи, различных видов спастичности, мигрени, поясничной боли, расстройств шейного отдела позвоночника, косоглазия, повышенного потоотделения, повышенного слюноотделения и различных дистоний. Дополнительными медицинскими показания, подходящими для лечения препаратами или композициями по настоящему изобретению, являются, среди прочих, умеренные спазмы, врожденный тремор, миокимия, нейрогенная гипертрофия мышц, велопалатинная миоклония, спинальная миоклония, синкинезия/расстройства VII черепного нерва, синдром ретракции глазного яблока Дуэйна, нистагм, терапевтический блефароптоз для защиты роговицы, осциллопсия, спастическая дисфония, гранулема, пуберофония, задний ларингостеноз, восстановление равновесия, заикание, недостаточность ТЕР, врожденное дрожание голоса, голосовые тики, дисфункция перстневидно-глоточной мышцы, бруксизм, гипертрофия жевательной мышцы, патологическое ожирение, ахалазия, анальная трещина, анизм, упорная икота, тяжелый запор, аноректальная боль, гастропарез, доброкачественные анальные расстройства, дивертикулез пищевода, дисфункция сфинктера Одди, синдром «крокодиловых слез», киста слюнной железы, сиалорея, слюнотечение, свищ околоушной железы, синдром Фрея, птиализм, асинергия детрузора и сфинктера, сверхактивный мочевой пузырь, вагинизм, задержка мочевыделения, гиперплазия, доброкачественная гиперплазия, тензионная головная боль, боль шейного происхождения, миофациальная боль, апраксия открытия века, синкинезия в результате паралича лицевого нерва, заикание с блокированием гортани, запах тела, наследственный ринит.
Примеры
Было продемонстрировано, что препараты токсина ботулина по настоящему изобретению и фармацевтические композиции на их основе, а также способы лечения данными препаратами, обладают уникальными и полезными свойствами, представляя собой «целостный предмет изобретения», что неочевидно заявлено в формуле настоящего изобретения. Препараты токсина ботулина и их фармацевтические композиции в стандартных общепринятых надежных методиках тестирования продемонстрировали следующие ценные свойства и характеристики.
Пример 1. Получение токсина ботулина.
Чистый нейротоксин из ОоЧпбшт Ьо1и1тит типа А получали по методике, основанной на методике ΟηδΟιιρΙη & ЗаШуатооПйу. ОоЧпбшт Ьо1и1тит типа А культивировали в 20 л биореакторе в среде, состоящей из 2% протеозолептона, 1% экстракта дрожжей, 1% глюкозы и 0,05% тиогликолята натрия. После культивирования в течение 72 ч токсин осаждали добавлением 3н. серной кислоты (конечное значение рН 3,5). Осажденную и центрифугированную биомассу экстрагировали 0,2М натрий-фосфатным буфером при рН 6,0.
После удаления нуклеиновых кислот осаждением с протаминсульфатом, токсин осаждали добавлением сульфата аммония. Солюбилизированный и диализированный против 50 мМ фосфата натрия при рН 6,0 осадок связывали на колонке с ПЕАЕ-Зерйабех® при том же значении рН и элюировали 150 мМ №1С1. Затем осуществляли хроматографию на колонке с ОАЕ-Зерйабех®. которую приводили в равновесие 50 мМ буфером Тгщ/НС1 с рН 7,9. Токсин элюировали градиентом ЫаС1. На последней стадии токсин хроматографировали на ЗР-Зерйабех® при рН 7,0. В этом случае связанный токсин элюировали из колонки, применяя градиент №С1 (0-300 мМ). Очищенный токсин анализировали с помощью электрофореза на δΌδ-полиакриламидном геле (δΌδ-РАСЕ), причем он демонстрировал чистоту 95+/-5%. Биологическую активность определяли с помощью анализа ΕΌ50 для мышей: одна единица ΕΌ50 соответствовала 4,8 пг белка.
Пример 2. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая гиалуроновую кислоту.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина и 1 мг гиалуроновой кислоты на миллилитр дистиллированной воды. Раствор разливали во флаконы.
Пример 3. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая гиалуроновую кислоту и натрийацетатный буфер.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина и 1 мг гиалуроновой кислоты на миллилитр дистиллированной воды, и доводили рН до 4,5, 5,0 и 5,5 добавлением 10 мМ натрий-ацетатного буфера. Раствор разливали во флаконы.
- 7 011652
Пример 4. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина.
Получали состав из примера 2 и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Η8Α). При получении оба препарата обладали одинаковой активностью. Через 24 и 48 ч стабильность состава из примера 2 соответствовала стабильности препарата с Η8Α, причем в обоих образцах наблюдалась потеря исходной активности менее 5%.
Пример 5. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина, при меняющемся значении рН.
Получали составы из примера 3 и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Η8Ά). В момент приготовления как составы по настоящему изобретению при всех значениях рН, так и препарат с Η8Ά обладали одинаковой активностью. Препарат с рН 4,5 демонстрировал потерю приблизительно 50% активности на шестой день. Препараты с ρΗ 5,0 и 5,5 потеряли всю активность на шестой день.
Пример 6. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина, при меняющемся значении ρΗ и лиофилизации.
Получали составы из примера 3 и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Η8Ά). В момент приготовления состав по настоящему изобретению с ρΗ 4,5 обладал той же активностью, что и препарат с Η8Ά. Более важно, что не было обнаружено потери активности при лиофилизации.
Пример 7. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая поливинилпирролидон.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина и 100 мг поливинилпирролидона на миллилитр дистиллированной воды. Раствор разливали во флаконы.
Пример 8. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая поливинилпирролидон и натрийацетатный буфер.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина и 100 мг поливинилпирролидона на миллилитр дистиллированной воды, и доводили ρΗ до 4,5, 5,0 и 5,5 добавлением 10 мМ натрий-ацетатного буфера. Раствор разливали во флаконы.
Пример 8А. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая поливинилпирролидон, маннит и натрий-ацетатный буфер.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина, 100 мг поливинилпирролидона и 20 мг маннита на миллилитр дистиллированной воды, и доводили ρΗ до 4,5, 5,0 и 5,5 добавлением 10 мМ натрий-ацетатного буфера. Раствор разливали во флаконы.
Пример 8В. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая поливинилпирролидон, сорбит и натрий-ацетатный буфер.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина, 100 мг поливинилпирролидона и 20 мг сорбита на миллилитр дистиллированной воды, и доводили ρΗ до 4,5, 5,0 и 5,5 добавлением 10 мМ натрий-ацетатного буфера. Раствор разливали во флаконы.
Пример 9. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина.
Получали состав из примера 7 и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Η8Α). В момент приготовления оба препарата обладали одинаковой активностью.
Пример 10. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина, при меняющемся значении ρΗ.
Получали составы из примера 8 и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Η8Α). В момент приготовления как составы по настоящему изобретению при всех значениях ρΗ, так и препарат с Η8Α обладали одинаковой активностью. Препараты с ρΗ 4,5 и 5,0, а также препарат с Η8Α демонстрировали отсутствие потери активности в течение 24 ч после приготовления. Препарат с ρΗ 5,5 потерял 20% активности в течение 24 ч по сравнению с Η8Α и другими препаратами.
Пример 10А. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина, при меняющемся значении ρΗ.
Получали составы из примера 8А и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Η8Α). В момент приготовления как составы по настоящему изобретению при всех значениях ρΗ, так и препарат с Η8Α обладали одинаковой активностью. Препараты с ρΗ 4,5, 5,0 и 5,5, а также препарат с Η8Α демонстрировали отсутствие потери активности в течение 24 ч после приготовления.
Пример 10В. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина, при меняющемся значении ρΗ.
Получали составы из примера 8В и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбу
- 8 011652 мин человеческой сыворотки (Н8А). В момент приготовления как составы по настоящему изобретению при всех значениях рН, так и препарат с Н8Л обладали одинаковой активностью. Препараты с рН 4,5, 5,0 и 5,5, а также препарат с Н8Л демонстрировали отсутствие потери активности в течение 24 ч после приготовления.
Пример 11. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина, при меняющемся значении рН и лиофилизации.
Получали составы из примера 8 и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Н8Л). В момент приготовления как составы по настоящему изобретению при всех значениях рН, так и препарат с Н8Л обладали одинаковой активностью. Более важно, что при лиофилизации для всех составов в течение срока до 6 месяцев была обнаружена менее чем 10% потеря активности.
Пример 11 А. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина, при меняющемся значении рН и лиофилизации.
Получали составы из примера 8А и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Н8А). В момент приготовления как составы по настоящему изобретению при всех значениях рН, так и препарат с Н8А обладали одинаковой активностью. Более важно, что при лиофилизации для всех составов в течение срока до 6 месяцев была обнаружена менее чем 10% потеря активности.
Пример 11В. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина, при меняющемся значении рН и лиофилизации.
Получали составы из примера 8В и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Н8А). В момент приготовления как составы по настоящему изобретению при всех значениях рН, так и препарат с Н8А обладали одинаковой активностью. Более важно, что при лиофилизации для всех составов в течение срока до 6 месяцев была обнаружена менее чем 10% потеря активности.
Пример 12. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая полиэтиленгликоль.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина и 100 мг полиэтиленгликоля на миллилитр дистиллированной воды. Раствор разливали во флаконы.
Пример 12А. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая полиэтиленгликоль и маннит.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина, 100 мг полиэтиленгликоля и 20 мг маннита на миллилитр дистиллированной воды. Раствор разливали во флаконы.
Пример 12В. Конечная фармацевтическая композиция, содержащая полиэтиленгликоль и сорбит.
Очищенный нейротоксин из примера 1 использовали для получения раствора, который содержал 200 ед. препарата токсина ботулина, 100 мг полиэтиленгликоля и 20 мг сорбита на миллилитр дистиллированной воды. Раствор разливали во флаконы.
Пример 13. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина.
Получали состав из примера 12 и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Н8А). В момент приготовления оба препарата обладали одинаковой активностью.
Пример 14. Определение стабильности состава, содержащего токсин ботулина.
Получали состав из примеров 12А и 12В и сравнивали с составом, содержащим токсин ботулина и альбумин человеческой сыворотки (Н8А). В момент приготовления оба препарата по настоящему изобретению, а также препарат с Н8А обладали одинаковой активностью. Препараты по настоящему изобретению, а также препарат с Н8А продемонстрировали потерю менее 20% активности в течение 24 ч с момента получения составов.
Пример 15. Применение фармацевтической композиции, содержащей токсин ботулина.
Женщина в возрасте 50 лет нуждалась в лечении блефароспазма. Пациентке вводили внутримышечно от примерно 10 до примерно 20 ед. препарата токсина ботулина из примера 3, содержащего гиалуроновую кислоту. В течение 1-7 дней симптомы блефароспазма смягчались, причем ослабление симптомов сохранялось в течение, как минимум, от примерно 2 до примерно 6 месяцев.
Пример 16. Применение фармацевтической композиции, содержащей токсин ботулина.
Женщина в возрасте 50 лет нуждалась в лечении блефароспазма. Пациентке вводили внутримышечно от примерно 10 до примерно 20 ед. препарата токсина ботулина из примера 8, содержащего поливинилпирролидон. В течение 1-7 дней симптомы блефароспазма смягчались, причем ослабление симптомов сохранялось в течение, как минимум, от примерно 2 до примерно 6 месяцев.
Пример 17. Применение фармацевтической композиции, содержащей токсин ботулина.
Женщина в возрасте 50 лет нуждалась в лечении блефароспазма. Пациентке вводили внутримышечно от примерно 10 до примерно 20 ед. препарата токсина ботулина из примера 12, содержащего полиэтиленгликоль. В течение 1-7 дней симптомы блефароспазма смягчались, причем ослабление симптомов сохранялось в течение, как минимум, от примерно 2 до примерно 6 месяцев.
- 9 011652
Пример 18. Применение фармацевтической композиции, содержащей токсин ботулина.
Женщина в возрасте 50 лет нуждалась в лечении блефароспазма. Пациентке вводили внутримышечно от примерно 10 до примерно 20 ед. препарата токсина ботулина из примера 12А, содержащего полиэтиленгликоль. В течение 1-7 дней симптомы блефароспазма смягчались, причем ослабление симптомов сохранялось в течение, как минимум, от примерно 2 до примерно 6 месяцев.
Пример 19. Применение фармацевтической композиции, содержащей токсин ботулина.
Женщина в возрасте 50 лет нуждалась в лечении блефароспазма. Пациентке вводили внутримышечно от примерно 10 до примерно 20 ед. препарата токсина ботулина из примера 12В, содержащего полиэтиленгликоль. В течение 1-7 дней симптомы блефароспазма смягчались, причем ослабление симптомов сохранялось в течение, как минимум, от примерно 2 до примерно 6 месяцев.

Claims (42)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая нейротоксин ботулина ОоЧпбшт Ьо1и1тит типа А, В, С1, Ό, Е, Е или О или смесь двух или нескольких нейротоксинов ботулина, причем нейротоксин или смесь нейротоксинов не содержат комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксинами ботулина, а также небелковый стабилизирующий агент, выбранный из гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля, который сохраняет биологическую активность нейротоксина ботулина в водном растворе, где композиция не содержит белков млекопитающих.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой нейротоксин ботулина содержит замены, делеции, вставки, добавления или посттрансляционные модификации аминокислот.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая буфер рН.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой буфер рН представляет собой ацетат натрия.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая криопротектор.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой криопротектор представляет собой полиспирт.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой полиспирт выбран из одного или нескольких соединений из числа инозита, маннита и сорбита.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.5, которая является лиофилизированной.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой небелковый агент представляет собой гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, предназначенная для введения животным, включая человека, в количестве, эффективном для лечения состояния, для которого показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где состояние, для которого показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина, выбрано из косметических состояний, блефароспазма, гемифациальных спазмов, спастической кривошеи, различных видов спастичности, различных дистоний, мигрени, поясничной боли, расстройств шейного отдела позвоночника, косоглазия, повышенного потоотделения и повышенного слюноотделения.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой косметическое состояние представляет собой выраженное образование морщин.
  14. 14. Лекарственное средство нейротоксина ботулина, содержащее нейротоксин ботулина, выделенный из ОоЧпбшт Ьо1и1тит типов А, В, С1, Ό, Е, Е или О, или смесь двух или нескольких нейротоксинов ботулина, причем нейротоксин или смесь нейротоксинов не содержат комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксинами ботулина, а также небелковый стабилизирующий агент, выбранный из гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля, который сохраняет биологическую активность нейротоксина ботулина в водном растворе, где композиция не содержит белков млекопитающих.
  15. 15. Лекарственное средство нейротоксина ботулина по п.14, в котором нейротоксин содержит замены, делеции, вставки, добавления или посттрансляционные модификации аминокислот.
  16. 16. Лекарственное средство нейротоксина ботулина по п.14, в котором водный раствор содержит буфер рН.
  17. 17. Лекарственное средство нейротоксина ботулина по п.16, в котором буфер рН представляет собой ацетат натрия.
  18. 18. Лекарственное средство нейротоксина ботулина по п.14, которое не содержит белковых стабилизирующих агентов, полученных из млекопитающих.
  19. 19. Лекарственное средство нейротоксина ботулина по п.16, причем лекарственное средство не содержит белковых стабилизирующих агентов, полученных из млекопитающих, таких как альбумин и желатин.
    - 10 011652
  20. 20. Лекарственное средство нейротоксина ботулина по п.14, в котором небелковый стабилизирующий агент представляет собой гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована.
  21. 21. Лекарственное средство нейротоксина ботулина по п.17, включающее гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована.
  22. 22. Способ стабилизации нейротоксина ботулина С1ойп6шт Ьо1и1тцт типа А, В, С1, Ό, Е, Е или С или смеси двух или нескольких нейротоксинов ботулина, причем нейротоксин или смесь нейротоксинов не содержат комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксинами ботулина, включающий стадии объединения нейротоксина с небелковым стабилизирующим агентом, выбранным из гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля, в водном растворе в количестве, эффективном для сохранения биологической активности нейротоксина, и где нейротоксин ботулина в водном растворе не содержит белков млекопитающих.
  23. 23. Способ по п.22, в котором нейротоксин содержит замены, делеции, вставки, добавления или посттрансляционные модификации аминокислот.
  24. 24. Способ по п.22, в котором водный раствор содержит буфер рН.
  25. 25. Способ по п.24, в котором буфер рН представляет собой ацетат натрия.
  26. 26. Способ по п.22, в котором водный раствор содержит криопротектор.
  27. 27. Способ по п.26, в котором водный раствор подвергают лиофилизации.
  28. 28. Способ по п.22, в котором небелковый стабилизирующий агент представляет собой гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована.
  29. 29. Способ по п.25, включающий гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована.
  30. 30. Способ лечения состояния, при котором показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина, включающий стадию введения человеку или животному, в случае необходимости, композиции, включающей нейротоксин ботулина, выделенный из С1ойп6шт Ьо1и1тит типа А, В, С1, Ό, Е, Е или С, или смесь двух или нескольких нейротоксинов ботулина, причем нейротоксин или смесь нейротоксинов не содержат комплексообразующих белков, которые в естественном состоянии образуют комплексы с нейротоксинами ботулина, смешанный с небелковым стабилизирующим агентом, выбранным из гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля, который сохраняет биологическую активность нейротоксина ботулина в водном растворе, где композиция не содержит белков млекопитающих.
  31. 31. Способ по п.30, в котором нейротоксин содержит замены, делеции, вставки, добавления или посттрансляционные модификации аминокислот.
  32. 32. Способ по п.30, в котором водный раствор содержит буфер рН.
  33. 33. Способ по п.32, в котором буфер рН представляет собой ацетат натрия.
  34. 34. Способ по п.30, в котором водный раствор содержит криопротектор.
  35. 35. Способ по п.34, в котором криопротектор является полиспиртом.
  36. 36. Способ по п.35, в котором полиспирт выбран из одного или нескольких соединений из числа инозита, маннита и сорбита.
  37. 37. Способ по п.30, в котором небелковый стабилизирующий агент представляет собой гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована.
  38. 38. Способ по п.33, в котором водный раствор содержит гиалуроновую кислоту, причем композиция лиофилизирована.
  39. 39. Способ по п.30, причем состояние, для которого показаны терапия или лечение нейротоксином ботулина, выбрано из косметических состояний, блефароспазма, гемифациальных спазмов, спастической кривошеи, различных видов спастичности, мигрени, поясничной боли, расстройств шейного отдела позвоночника, косоглазия, повышенного потоотделения, повышенного слюноотделения и различных дистоний.
  40. 40. Способ по п.39, в котором косметическое состояние представляет собой выраженное образование морщин.
  41. 41. Применение лекарственного средства нейротоксина ботулина по меньшей мере по одному из пп.12-18 для лечения косметических состояний.
  42. 42. Применение лекарственного средства нейротоксина ботулина по меньшей мере по одному из пп.12-18 для производства лекарственного средства для состояния, при котором показана терапия с помощью нейротоксина ботулина.
EA200700213A 2004-07-26 2005-07-19 Терапевтические композиции с нейротоксином ботулина EA011652B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59119604P 2004-07-26 2004-07-26
PCT/US2005/025408 WO2006020208A2 (en) 2004-07-26 2005-07-19 Therapeutic composition whit a botulinum neurotoxin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700213A1 EA200700213A1 (ru) 2007-08-31
EA011652B1 true EA011652B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=35355516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700213A EA011652B1 (ru) 2004-07-26 2005-07-19 Терапевтические композиции с нейротоксином ботулина

Country Status (17)

Country Link
US (6) US7879341B2 (ru)
EP (3) EP1786459B1 (ru)
JP (3) JP4907530B2 (ru)
KR (3) KR100852821B1 (ru)
CN (2) CN101005853B (ru)
AU (1) AU2005274822B2 (ru)
BR (1) BRPI0513850A (ru)
CA (2) CA2799413A1 (ru)
EA (1) EA011652B1 (ru)
EC (1) ECSP077197A (ru)
ES (1) ES2479515T3 (ru)
HK (1) HK1107670A1 (ru)
IL (3) IL180771A (ru)
MX (1) MX2007000794A (ru)
NO (1) NO20071043L (ru)
WO (1) WO2006020208A2 (ru)
ZA (1) ZA200700433B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2748653C2 (ru) * 2016-08-26 2021-05-28 Хугел Инк.(Kr/Kr) Жидкая композиция, содержащая ботулотоксин и стабилизирующий агент, и способ её получения

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20040220100A1 (en) * 2000-07-21 2004-11-04 Essentia Biosystems, Inc. Multi-component biological transport systems
DK1301213T3 (en) * 2000-07-21 2017-03-27 Revance Therapeutics Inc MULTI-COMPONENT SYSTEMS FOR BIOLOGICAL TRANSPORT
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
US9078892B2 (en) * 2004-02-26 2015-07-14 Allergan, Inc. Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder
US20100266638A1 (en) 2004-02-26 2010-10-21 Allergan, Inc. Headache treatment method
WO2005120546A2 (en) 2004-03-03 2005-12-22 Essentia Biosystems, Inc. Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport
LT2985039T (lt) 2004-03-03 2018-11-12 Revance Therapeutics, Inc. Botulino toksinų vietinis taikymas ir jų įvedimas per odą
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US7879341B2 (en) * 2004-07-26 2011-02-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
EP1856139B1 (en) 2005-03-03 2011-04-27 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of an oligopeptide
JP2008531732A (ja) 2005-03-03 2008-08-14 ルバンス セラピュティックス インク． ボツリヌス毒素の局所塗布及び経皮送達のための組成物及び方法
CN103315954A (zh) 2005-07-18 2013-09-25 麻萨诸塞州洛厄尔大学 制备与使用纳米乳剂的组合物和方法
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
AU2013202329B2 (en) * 2005-10-06 2016-04-14 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
WO2007059528A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods of topical application and transdermal delivery of botulinum toxins with reduced non-toxin proteins
BRPI0619134B8 (pt) 2005-12-01 2021-05-25 Univ Massachusetts Lowell nanoemulsão, composição farmacêutica, composição, métodos cosméticos para o tratamento de rugas, linhas faciais e/ou linhas do pescoço, e de retardar o início das rugas, linhas faciais e/ou linhas do pescoço, e, método de fabricação de uma nanoemulsão
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
AR061669A1 (es) * 2006-06-29 2008-09-10 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica
US20080063732A1 (en) * 2006-07-31 2008-03-13 Hantash Basil M Method of increasing the efficacy of neurotoxin
ES2507553T3 (es) * 2006-08-02 2014-10-15 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Fármaco contra intoxicaciones por LCT
AU2007353340A1 (en) 2006-12-01 2008-11-20 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
AU2007329579A1 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
WO2008082885A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Revance Therapeutics, Inc. Transport molecules using reverse sequence hiv-tat polypeptides
KR20090096735A (ko) * 2006-12-29 2009-09-14 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. Ｈｉｖ-ｔａｔ로부터 유래된 폴리펩티드 단편에 의해 안정화된 보툴리눔 독소의 국소 적용 및 경피 전달용 조성물 및 방법
CN103961315A (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
EP2048156A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Process for providing a temperature-stable muscle relaxant on the basis of the neurotoxic component of botulinum toxin
KR20100020972A (ko) * 2007-06-01 2010-02-23 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 보툴리늄 톡신의 신경독 성분에 기초한 온도-안정한 근육 이완제를 제공하는 방법
KR101087017B1 (ko) * 2007-07-10 2011-12-09 (주)메디톡스 보툴리눔 독소의 안정성이 개선된 약제학적 액상 조성물
DE102007038015A1 (de) * 2007-08-10 2009-02-19 Hefter, Harald, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Verwendung eines Neurotoxins
CA2699435A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Sanofi Pasteur Biologics Co. Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids a and b
US9044477B2 (en) * 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
US9161970B2 (en) * 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
EP2072039A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Use of a neurotoxic component of Clostridium botulinum toxin complex to reduce or prevent side effects
US9107815B2 (en) 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
KR20090124421A (ko) 2008-05-30 2009-12-03 현대자동차주식회사 자동 변속기용 주차 브레이크 장치
BRPI0914630A2 (pt) * 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
RU2535003C2 (ru) * 2008-12-10 2014-12-10 Аллерган, Инк. Фармацевтические композиции токсина клостридий
PL2379104T3 (pl) 2008-12-31 2018-07-31 Revance Therapeutics, Inc. Preparaty toksyny botulinowej do wstrzykiwania
JP5688031B2 (ja) * 2009-01-07 2015-03-25 ロバート ジョン ペトレラ， ヒアルロン酸およびボツリヌス毒素を使用する軟組織傷害の治療
MX340772B (es) * 2009-02-19 2016-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Medios y metodos para fabricar neurotoxina altamente pura.
EP2248518B1 (en) * 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
BRPI1015938A2 (pt) * 2009-06-25 2016-09-27 Revance Therapeutics Inc formulações da toxina botulínica livre de albumina
AU2010267963B2 (en) 2009-07-02 2015-09-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neurotoxins exhibiting shortened biological activity
US8129139B2 (en) 2009-07-13 2012-03-06 Allergan, Inc. Process for obtaining botulinum neurotoxin
CN103140205A (zh) * 2010-10-06 2013-06-05 阿勒根公司 用于肉毒杆菌毒素的储藏和后续处理的系统
AU2011316111B2 (en) * 2010-10-12 2015-05-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
WO2012103415A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Allergan, Inc. Dosage regimen for the treatment of multiple disorders with botulinum toxins
BR112014011137A2 (pt) 2011-11-09 2018-06-12 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, polipeptídeo, anticorpo, método para a produção de um polipeptídeo, método para a produção de um medicamento
US10980865B2 (en) * 2012-08-10 2021-04-20 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
US10894062B2 (en) 2012-08-10 2021-01-19 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
MX370929B (es) 2012-10-28 2020-01-08 Revance Therapeutics Inc Composiciones y usos de las mismas para el tratamiento seguro de la rinitis.
US9315549B2 (en) 2013-01-28 2016-04-19 New York University Treatment methods using atoxic neurotoxin derivatives
KR20140147950A (ko) * 2013-06-20 2014-12-31 서울대학교산학협력단 필러와 보틀리눔 독소를 포함하는 피부 주름, 노화 개선 또는 신경근육 관련 질환 치료용 조성물
JP6608357B2 (ja) 2013-06-28 2019-11-20 メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー 細胞において神経毒ポリペプチドの生物活性を決定する手段及び方法
KR101339349B1 (ko) * 2013-08-02 2013-12-09 주식회사 대웅 보툴리눔 독소의 제조방법
WO2015024503A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 The Hong Kong Polytechnic University Engineering clostridia neurotoxins with elevated catalytic activity
US9480731B2 (en) 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
CA2969463A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 New York University Clostridial neurotoxin fusion proteins, propeptide fusions, their expression, and use
CN107207586B (zh) 2014-12-19 2021-07-13 莫茨药物股份两合公司 用于测定BoNT/E在细胞中的生物活性的装置和方法
KR20180114891A (ko) * 2016-03-02 2018-10-19 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물
WO2017188618A1 (en) * 2016-04-26 2017-11-02 Korea Prime Pharm Co., Ltd. A novel composition comprising botulinum toxin
EP3463432B1 (en) * 2016-05-27 2020-10-07 Ipsen Biopharm Limited Liquid neurotoxin formulation stabilized with tryptophan or tyrosine
EP3290437A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant clostridial neurotoxins with decreased duration of effect
ES2755815T3 (es) 2016-09-13 2020-04-23 Allergan Inc Composiciones de toxina de Clostridium no proteicas estabilizadas
EP3312193A1 (en) 2016-10-19 2018-04-25 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum neurotoxins with accelerated onset of effect
AU2017360346B2 (en) 2016-11-21 2023-11-23 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents
EP3333179A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum toxin with accelarated onset of effect
EP3335719A1 (en) 2016-12-14 2018-06-20 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum neurotoxins with a stabilized light chain
WO2018172264A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Improved use of botulinum neurotoxin in the treatment of sialorrhea
WO2018233813A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa NOVEL RECOMBINANT BOTULINUM TOXINS WITH INCREASED DURATION
CA3068292A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Bonti, Inc. Clostridial neurotoxin formulations and use
US11155802B2 (en) 2017-07-06 2021-10-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect
KR20190038292A (ko) 2017-09-29 2019-04-08 한국프라임제약주식회사 효능 지속시간이 연장된 보툴리눔 독소 조성물
US20210008156A1 (en) 2017-10-26 2021-01-14 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Novel recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect
EP3713595A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect
KR102274232B1 (ko) 2018-08-28 2021-07-08 성균관대학교산학협력단 신경세포 표적용 단백질 조성물
GB201815844D0 (en) * 2018-09-28 2018-11-14 Ipsen Biopharm Ltd Therapeutic & comestic uses of botulinum neurotoxin serotype e
EP3860640A1 (en) 2018-10-02 2021-08-11 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel uses of botulinum neurotoxin for treating lipoedema
JP2022521237A (ja) 2019-02-21 2022-04-06 メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン 振戦治療のためのボツリヌス神経毒素の新規用途
US11202753B1 (en) 2020-03-06 2021-12-21 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for generating immune responses in subjects using microchannel delivery devices
BR112022023413A2 (pt) 2020-06-05 2022-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tratamento de rugas faciais com toxina botulínica de alta dose e baixo volume
KR20230007129A (ko) 2021-07-05 2023-01-12 주식회사 파마리서치바이오 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체 단백질의 정제방법
KR20230009178A (ko) 2021-07-08 2023-01-17 주식회사 파마리서치바이오 비-독소 단백질이 제거된 클로스트리디움 보툴리눔 신경독소 단백질의 정제방법
KR20230071072A (ko) * 2021-11-15 2023-05-23 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 조성물
TW202400122A (zh) 2022-02-28 2024-01-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生之用途、以及降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生的方法
KR102551301B1 (ko) 2022-10-28 2023-07-03 주식회사 파마리서치바이오 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 제제

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0351162A1 (en) * 1988-07-11 1990-01-17 Albright & Wilson Limited Stabilised enzyme dispersion
JPH034791A (ja) * 1989-05-30 1991-01-10 Kanebo Ltd 酵素の安定化方法
WO1997027841A1 (en) * 1996-01-31 1997-08-07 Gist-Brocades B.V. Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds
WO2000015245A2 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid formulations of botulinum toxin
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20040009180A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
WO2004060384A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Pharmaceutical botulinum toxin compositions

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW14486A1 (en) * 1985-07-29 1986-10-22 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical dosage unit
US5215743A (en) 1988-04-13 1993-06-01 Maninder Singh Tumor necrosis factor formulations
JPH03479A (ja) 1989-05-25 1991-01-07 Hitachi Ltd プラズマ溶接装置及び溶接方法
JP3504721B2 (ja) 1994-05-09 2004-03-08 エアバックス インターナショナル リミティド 袋織エアバッグ
US5512547A (en) * 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5756468A (en) * 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US20120238504A1 (en) * 1998-09-11 2012-09-20 Solstice Neurosciences, Llc Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels
DE19925739A1 (de) 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US8632785B2 (en) * 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
NZ520201A (en) * 2000-02-08 2004-04-30 Allergan Inc Botulinum toxin pharmaceutical compositions comprising a polysaccharide
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US7820194B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Alcon, Inc. Combinations of viscoelastics for use during surgery
US7691394B2 (en) * 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
SI21257A (sl) * 2002-07-17 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin
US7879341B2 (en) * 2004-07-26 2011-02-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
US8926991B2 (en) * 2005-06-14 2015-01-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20090324647A1 (en) * 2005-10-11 2009-12-31 Borodic Gary E Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use
US20070154493A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Judy Hattendorf Method of treating skin needing botulinum toxin type a treatment
MX340772B (es) * 2009-02-19 2016-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Medios y metodos para fabricar neurotoxina altamente pura.
EP2248518B1 (en) * 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
BRPI1015938A2 (pt) * 2009-06-25 2016-09-27 Revance Therapeutics Inc formulações da toxina botulínica livre de albumina
KR101788340B1 (ko) * 2009-10-21 2017-10-19 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 미처리된 및 부분적으로 처리된 신경독 타입 ａ를 결정하기 위한 시스템
EP2526200B1 (en) * 2010-01-22 2016-04-06 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA In vitro assay for quantifying clostridial neurotoxin activity
WO2011103465A2 (en) * 2010-02-20 2011-08-25 Alexey Gennadievich Zdanovsky Botulinum neurotoxin antigenic compositions and methods
US20120201857A1 (en) * 2010-03-17 2012-08-09 Pankaj Modi Transdermal delivery system for therapeutics
AU2011316111B2 (en) * 2010-10-12 2015-05-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
RU2640922C1 (ru) * 2011-03-31 2018-01-12 Меди-Токс Инк. Лиофилизированный препарат ботулотоксина
WO2012139058A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Biogen Idec Ma Inc. BIOMARKERS PREDICTIVE OF THERAPEUTIC RESPONSIVENESS TO IFNβ AND USES THEREOF
JP6236332B2 (ja) 2014-02-24 2017-11-22 ホシザキ株式会社 冷温蔵装置

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0351162A1 (en) * 1988-07-11 1990-01-17 Albright & Wilson Limited Stabilised enzyme dispersion
JPH034791A (ja) * 1989-05-30 1991-01-10 Kanebo Ltd 酵素の安定化方法
WO1997027841A1 (en) * 1996-01-31 1997-08-07 Gist-Brocades B.V. Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds
WO2000015245A2 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid formulations of botulinum toxin
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US20040009180A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
WO2004060384A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Pharmaceutical botulinum toxin compositions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOODMAN GREG: "Diffusion and short-term efficacy of botulinum toxin A after the addition of hyaluronidase and its possible application for the treatment of axillary hyperhidrosis." DERMATOLOGIC SURGERY: OFFICIAL PUBLICATION FOR AMERICAN SOCIETY FOR DERMATOLOGIC SURGERY 'ET AL.! MAY 2003, vol. 29, no. 5, May 2003 (2003-05), pages 533-538; dis, XP002356481, ISSN: 1076-0512, page 534, right-hand column, paragraph 4 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 015, no. 112 (C-0815), 18 March 1991 (1991-03-18) & JP 03 004791 A (KANEBO LTD.), 10 January 1991 (1991-01-10), abstract *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2748653C2 (ru) * 2016-08-26 2021-05-28 Хугел Инк.(Kr/Kr) Жидкая композиция, содержащая ботулотоксин и стабилизирующий агент, и способ её получения

Also Published As

Publication number Publication date
US8372645B2 (en) 2013-02-12
EP1786459B1 (en) 2014-02-12
NO20071043L (no) 2007-04-02
IL225848A0 (en) 2013-06-27
US20150231259A1 (en) 2015-08-20
EP2266600B1 (en) 2014-09-10
US20110091503A1 (en) 2011-04-21
US20160074486A1 (en) 2016-03-17
JP2008507581A (ja) 2008-03-13
JP2013107904A (ja) 2013-06-06
KR100852821B1 (ko) 2008-08-18
EP1786459A2 (en) 2007-05-23
KR20080049152A (ko) 2008-06-03
CN101005853A (zh) 2007-07-25
US8652489B2 (en) 2014-02-18
CN101005853B (zh) 2011-05-04
JP4907530B2 (ja) 2012-03-28
HK1107670A1 (en) 2008-04-11
AU2005274822A1 (en) 2006-02-23
MX2007000794A (es) 2007-04-09
CA2799413A1 (en) 2006-02-23
IL219897A0 (en) 2012-06-28
WO2006020208A2 (en) 2006-02-23
CA2578250C (en) 2013-03-05
EP2266599A2 (en) 2010-12-29
US9220783B2 (en) 2015-12-29
CN102139099A (zh) 2011-08-03
EP2266600A3 (en) 2012-11-21
US7879341B2 (en) 2011-02-01
US20140105882A1 (en) 2014-04-17
US10105421B2 (en) 2018-10-23
KR100852824B1 (ko) 2008-08-18
KR20080050636A (ko) 2008-06-09
IL180771A (en) 2014-09-30
ZA200700433B (en) 2008-07-30
ECSP077197A (es) 2007-04-26
US20060018931A1 (en) 2006-01-26
WO2006020208A3 (en) 2006-06-01
KR100852822B1 (ko) 2008-08-18
EP2266600A2 (en) 2010-12-29
ES2479515T3 (es) 2014-07-24
EP2266599A3 (en) 2012-11-21
EP2266599B1 (en) 2014-04-16
US9050367B2 (en) 2015-06-09
JP2011016846A (ja) 2011-01-27
AU2005274822B2 (en) 2008-10-30
BRPI0513850A (pt) 2008-05-20
CA2578250A1 (en) 2006-02-23
KR20070028590A (ko) 2007-03-12
IL180771A0 (en) 2007-06-03
EA200700213A1 (ru) 2007-08-31
US20130121987A1 (en) 2013-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011652B1 (ru) Терапевтические композиции с нейротоксином ботулина
TWI317283B (en) Pharmaceutical composition comprising botulinum toxin and recombinant human serum albumin
RU2482874C2 (ru) Фармацевтические композиции с замедленным высвобождением, содержащие полоксамер
TW202247855A (zh) 非蛋白梭菌毒素組成物
EP3932938A1 (en) Botulinum toxin type a complex, and formulation thereof and usage method therefor
CN101175478A (zh) 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物
TWI739368B (zh) A型肉毒桿菌毒素複合物、其配製劑和使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU