CN100371010C - 一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，它是含有郁金、栀子为原料制备而成的制剂。原料还含有川芎、香附、苍术、莱菔子。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明药物治疗抑郁症，没有合成西药的毒副作用，患者依从性好；本发明原料来源均为栽培品，来源广泛；且本发明药物质量稳定，可控性强，为临床提供了一种新的用药选择。
Description
技术领域
本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，具体地说，是以中药材为原料制备而成的药物组合物，属药物领域。
背景技术
抑郁症为自发缓解及反复发作疾病，严重影响了人们的身心健康、工作效率、生命质量，特别是因长期的慢性疾病而导致的躯体性抑郁。它是由各种引起的以抑郁为主要症状的一组心理障碍或情感性障碍，是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。抑郁症是一种精神科常见疾病，WHO及相关医疗机构统计，抑郁症发病率3～5％，在一般人口中，女性大约有25％，男性约有10％左右，在其一生中经历过抑郁症。抑郁症的治疗方法可分为药物疗法、精神疗法、社会疗法和行为疗法。临床上常数种方法综合运用，其中药物疗法占有较为重要的地位。抑郁症属于中医学郁病范畴，中医强调“形神合一”、“心身合一”、因精神因素所引起，以气机郁滞为病变基础。病久则由实转虚，导致心、脾、肝及气、血、津液等脏腑功能紊乱和阴阳气血的失调，而出现肝郁气结、气郁化火、血行郁滞、痰气郁结、心神惑乱等一系列的临床症状。
抑郁症治疗用药分为合成药品和天然药物两大类，合成药品包括三环及四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、碳酸锂、苯二氮卓等。合成药品大多存在抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和易复发等缺陷。因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重天然药物。中医药在治疗方面历史悠久、经验丰富。近年来大量的临床报道表明了其肯定的疗效和特有的优势。抑郁症有肝气郁结、肝郁化火、痰气郁结、心脾两亏、肝肾不足、心肺阴亏等多种证型，目前中医治疗大多停留在辩证诊治、处方煎药的水平。定位于抑郁症的中医药治疗的中药多以逍遥散、柴胡疏肝散、半夏厚朴汤、甘麦厚朴汤、甘麦大枣汤、小柴胡汤等化裁组方，各有特色，但在中药配伍理论下，选择原料不同、原料用量不同，辨证不同，针对的具体适应症也不相同。
《越鞠丸用于治疗抑郁症的探讨》(蒋麟，《国医论坛》2004年5月，第19卷，第3期，15～17页)报道越鞠丸出自《丹溪心法》，其组成为川芎、苍术、香附、神曲、栀子各等分，为通六郁之剂，但以行气开郁、疏肝理脾而治气郁为主。近年来，有报道运用越鞠丸治疗情志之郁(相当于抑郁症)，而且也指出若有以下症状则：气虚加人参，气痛加木香，郁甚加郁金，懒食加谷蘖，胀加厚朴，痞加枳实，呕痰加姜、夏，火盛加萸、连。但是尚无在越鞠丸的基础上采用莱菔子替代神曲，并增加郁金的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，本发明的另一技术是提供了该药物组合物制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，它是含有由下述重量配比的原料制备而成的制剂：
郁金10～15份、栀子10～15份。
所述原料还含有：川芎、香附、苍术、莱菔子，其重量配比为：
郁金10～15份、栀子10～15份、川芎15～30份、香附10～20份、苍术10～30份、莱菔子10～30份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：
郁金10～15份、栀子10～15份、川芎15～30份、香附10～20份、苍术10～30份、莱菔子10～30份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：
郁金10份、栀子10份、川芎20份、香附16份、苍术10份、莱菔子10份。
本发明药物组合物是由川芎、郁金、香附、苍术4味药材提取挥发油、提取挥发油后所得药渣与余下药材栀子、莱菔子合并，用乙醇或/和水提取，得乙醇或水提取物，并以挥发油、乙醇或水提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述的制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液。所述的颗粒剂可以是无糖颗粒。
其中，所述的颗粒剂每袋含栀子以栀子苷C17H24O10计，不得少于20.00mg；所述的片剂每片含栀子以栀子苷C17H24O10计，不得少于4mg；所述的胶囊剂每粒胶囊含栀子以栀子苷C17H24O10计，不得少于4mg；所述的丸剂每粒含栀子以栀子苷C17H24O10计，不得少于5mg；所述的口服液每ml含栀子以栀子苷C17H24O10计，不得少于2mg。
本发明还提供了该药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料：郁金10～15份、栀子10～15份、川芎15～30份、香附10～20份、苍术10～30份、莱菔子10～30份；
b、取川芎、郁金、香附、苍术4味药材粗粉，提取挥发油，收集挥发油；
c、将b步骤所述收集挥发油后剩余的药液滤过，浓缩，备用；
d、将b步骤提取挥发油后的药渣与余下药材栀子、莱菔子合并，加60％～95％的乙醇或水提取物，收集提取液，浓缩，备用；
e、将b、c、d制备的挥发油、提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药学上常用的制剂。
其中，步骤b所述的挥发油采用β-环糊精包合技术；步骤d所述的乙醇提取方法是用75％乙醇回流提取。
本发明还提供了该药物组合物在制备具有舒肝解郁、行气活血的药物中的用途。
其中，所述的药物是治疗抑郁症的药物。
本发明药物具有疏肝解郁，行气活血的功效。现处方与原方相比，有两点变化：其一，郁金增强全方疏肝解郁、清心除烦之力，并制药川芎、苍术之辛温香燥，避免伤阴耗气。其二，莱菔子可消化食滞，行气调中，化痰开窍。临床疗效较好，而且药效学实验也证实该药具有加强5-羟色氨酸震颤作用和加强左旋多巴行为效应的作用，具有抗抑郁的作用。
本发明原料配伍，主治抑郁症，主要因为系肝气郁结、肝失疏泄，并兼气郁化火，热扰心神所致。肝木失疏，肝经自身功能不调，肝气郁滞，则症见胁肋胀痛、痛无定处，脉象为弦。肝气犯胃，土木不和，中焦受纳和运化功能受阻，脾胃升降失司，则症见腹胀纳呆、脘闷嗳气、恶心呕吐、大便失常及苔腻。病久及血，气滞血瘀，心失所养；加之气郁化火，热扰心神则心烦不宁；脾不运湿，痰浊内生，上犯心窍，则症见神情抑郁，或见呆滞、失眠等。肝失疏泄，冲任二脉失于调理，则又可见妇女月经失调，出现月事愆期、量少或少腹疼痛诸症。由上可见，该证的基本病因病理为肝气郁滞，郁热内生但兼有中焦不和、痰湿不化，心神受扰及冲任失调，仅以疏肝之品，则已成之血、湿、痰、食、热五郁难消。诸邪不去，又往往加重气郁之症。在原料组方中，郁金味辛苦而性偏凉，以活血化瘀，行气解郁，清心除烦为主要功效；其气芳香，又略有化浊除痰之能，亦为血中气药，以其行气疏肝之功，可针对肝郁气滞，以其活血化瘀、调经止痛、清心除烦，芳化痰浊之功，又可针对血、热、痰、湿之郁，一物多用。栀子苦寒，乃是针对郁久化热，发挥其清心除烦之特长，主治热郁，并主其他温散温利药物“助火添病”，此二药俱为君药。川芎辛温香燥，具有疏肝解郁，活血化瘀，行气除胀，宁神，澡湿，止痛等多种功效。其用以行气，可以主治肝郁气滞、胁肋胀痛，又可主治脾胃气滞，脘腹不舒，故前人称其能“调一切气”、“气郁者宜之”，“中开郁结”。用以活血，因其本为血中气药，对肝郁气滞而致瘀血，心失所养及妇女月经不调者，十分常用。欲解诸郁，可以针对气郁、湿郁、血郁。香附药性平和，作用和缓，为疏肝解郁，调经止痛之良药。方中用之，第一是辅助川芎行气活血，增强全方治疗气郁及血郁之效，以体现治郁当先理气的原则；其次是体现朱治郁“药必兼升降”的主张，“香附乃阴中快气之药，下气最速，(与芎、术同用)一升一降，故郁散而平。”(朱丹溪语)。三是用以调经止痛，兼治妇女月经不调。此二药共为臣药。苍术辛苦性温，主要功效有燥湿，健脾、祛风湿等。以其芳香苦温之性可以燥湿和中，以其健脾之能，可使中焦健运而湿浊易消，为足阳明经药，气味辛烈，强胃健脾，发谷之气，能径入诸药，疏通阳明之湿”。苍术与川芎合用，既主治气郁，湿郁，又可兼治血郁、食郁及痰郁。莱菔子，味辛甘而性平和，以消食化积，下气化痰为主要功效，可以针对肝郁犯脾之食滞中焦，兼治食郁。但其更能行气消胀，通调大便与下气，化痰，与苍术共为佐使。全方虽可通治诸郁，但应以气郁为主。所治湿、食、痰、血、热之郁，当是兼见的轻证而已。此方定位明确，主次分明，源于名方，配伍精当，更有发展，故对肝郁兼热型抑郁症疗效颇佳。
本发明药物治疗抑郁症，没有合成西药的毒副作用，患者依从性好；本发明原料来源均为栽培品，来源广泛，且本发明药物质量稳定，可控性强，为临床提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明药物的制备
称取六味原料药材：郁金330g、栀子330g、川芎640g、香附540g、苍术330g、莱菔子330g。
以上六味药材，取川芎、郁金、香附、苍术4味药材粗粉加12倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油，收集挥发油，用β-环糊精进行包合，包合物研细，过100目筛，备用；药液滤过，取滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，备用；药渣与余下药材栀子、莱菔子合并，加75％乙醇回流提取二次，每次6倍量，每次提取1.5小时，合并提取液，缓缓加入上述浸膏，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，取1/3浸膏保温，喷雾干燥，收集干燥浸膏粉末，加入甜菊苷、枸橼酸、糊精，混匀，作为载体，其余2/3量浸膏作为粘合剂，进行沸腾制粒，得干燥颗粒，加入β-环糊精包合物，过筛，整粒，分装，即得。
开水冲服，一次5g，一日3次。
实施例2本发明药物胶囊剂的制备
称取六味原料药材：郁金132g、栀子132g、川芎256g、香附216g、苍术132g、莱菔子132g。
以上六味药材，取川芎、郁金、香附、苍术4味药材粗粉加12倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油，收集挥发油，用β-环糊精进行包合，包合物研细，过100目筛，备用；药液滤过，取滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，备用；药渣与余下药材栀子、莱菔子合并，加75％乙醇回流提取二次，每次6倍量，每次提取1.5小时，合并提取液，缓缓加入上述浸膏，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，取1/3浸膏保温，喷雾干燥，收集干燥浸膏粉末，加入甜菊苷、枸橼酸、糊精，混匀，作为载体，其余2/3量浸膏作为粘合剂，进行沸腾制粒，得干燥颗粒，加入β-环糊精包合物，过筛，整粒，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例3 本发明药物片剂的制备
称取六味原料药材：郁金132g、栀子132g、川芎256g、香附216g、苍术132g、莱菔子132g。
以上六味药材，取川芎、郁金、香附、苍术4味药材粗粉加12倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油，收集挥发油，用β-环糊精进行包合，包合物研细，过100目筛，备用；药液滤过，取滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，备用；药渣与余下药材栀子、莱菔子合并，加75％乙醇回流提取二次，每次6倍量，每次提取1.5小时，合并提取液，缓缓加入上述浸膏，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，取1/3浸膏保温，喷雾干燥，收集干燥浸膏粉末，加入甜菊苷、枸橼酸、糊精，混匀，作为载体，其余2/3量浸膏作为粘合剂，进行沸腾制粒，得干燥颗粒，加入β-环糊精包合物，过筛，整粒，压片，制成1000片，即得。
实施例4 本发明药物的制备
称取原料药材：郁金132g、栀子132g、川芎256g、香附216g、苍术132g、莱菔子132g、合欢皮132g、柴胡132g、石菖蒲132g，按实施例1的方法制备而成颗粒剂。
实施例5本发明药物的制备
称取郁金330g、栀子330g、川芎640g、香附540g、苍术330g、莱菔子330g，合欢皮330g，按实施例2的方法制备成胶囊剂。
实施例6本发明药物的制备
郁金300、栀子300g，按权利要求1的方法制备成颗粒剂。
实施例7本发明药物的制备
称取原料药：郁金150g、栀子150g、川芎300g、香附200g、苍术300g、莱菔子300g、合欢皮300g、柴胡150g、石菖蒲150g，按实施例1的方法制备成颗粒剂。
实施例8本发明药物的制备
称取原料药：郁金100g、栀子100g、川芎150g、香附100g、苍术100g、莱菔子10g、合欢皮100g、柴胡100g、石菖蒲50g，按实施例3的方法制备成片剂。
实施例9本发明药物的制备
称取原料药：郁金150g、栀子150g、川芎300g、香附200g、苍术300g、莱菔子300g、合欢皮300g、柴胡150g、石菖蒲150g、青皮150g、佛手150g、合欢花150g，按实施例1的方法制备成颗粒剂。
实施例10本发明药物的质量控制方法
检查
本品剂型为颗粒剂，按《中国药典》2000年版一部附录IC颗粒剂项下有关规定进行检查，并进行砷盐、重金属检查。其结果均符合规定。同时，砷盐含量低于百万分之二，重金属含量低于百万分之十。
含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(15∶85)为流动相；检测波长为239nm。理论板数按栀子苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取栀子苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取装量差异下的本品，研细，取约0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液5μ与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本发明药物颗粒剂每1g含栀子以栀子苷(C17H24O10)计不得少于4.0mg。
对本发明药物颗粒三批样品的栀子苷含量进行了测定，考虑到药材的来源、炮制加工、制剂生产及贮存等因素，含量限度在三批均值的基础上下降20％，故本发明药物每袋含栀子以栀子苷(C17H24O10)计，不得少于20.00mg。
以下通具体药效学试验及毒副试验证明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物抗动物抑郁模型试验
1、抗利血平眼睑下垂抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
本发明药物原料浸膏，60kg体重成人日服剂量为36g生药/日，即0.6g生药/kg。试验时用该品流浸膏(规格：0.3g生药/g浸膏)，用蒸馏水配成所需浓度药液供试验用。以下均按生药量计算给药量(见表1)。
氟西丁胶囊，美国理来公司出品，20mg/粒，批号20010119。
利血平注射液，1mg/ml，广东江门制药厂生产，批号：991105。
艾司唑仑片，常州四药制药有限责任公司生产，批号：010428。
表1本发明药物原料浸膏配制方法
| 组别 | 受试品 | 药物浓度(g生药/ml) | 给药体积(ml/kg) | 给药剂量(g生药/kg) | 临床倍数(倍) |
| 本发明药物组 | 本发明药物原料浸膏 | 1.2 | 10 | 12 | 20 |
| 本发明药物组 | 本发明药物原料浸膏 | 0.6 | 10 | 6 | 10 |
| 本发明药物组 | 本发明药物原料浸膏 | 0.3 | 10 | 3 | 5 |
②动物 昆明种小鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-33。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法与结果
①本发明药物单次给药对小鼠利血平致眼睑下垂的影响
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，体重20±2g，按体重随机分为5组，按表2所列药物和剂量分别灌胃给药一次。各组动物给药60min后，腹腔注射利血平注射剂2mg/kg。注射后60min将小鼠放于支架上观察2min，观察各组动物中眼睑至少关闭一半以上的动物个数。结果见表2。
表2本发明药物单次给药对小鼠利血平致眼睑下垂的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 眼睑至少关闭一半以上的动物数(只) |
| 蒸馏水组氟西丁组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.021263 | 1010101010 | 107<sup>＊＊</sup>9109 |
注：各给药组与蒸馏水组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001
表2显示，本发明药物单次给药对小鼠利血平致眼睑下垂无显著性影响。
②本发明药物多次给药对小鼠利血平致眼睑下垂的影响
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，体重17±2g，按体重随机分为5组，按表3所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续7日。各组动物于末次给药60min后，腹腔注射利血平注射剂2mg/kg。注射后60mm将小鼠放于支架上观察2min，观察各组动物中眼睑至少关闭一半以上的动物个数。结果见表3。
表3本发明药物多次给药对小鼠利血平致眼睑下垂的影响
| 组别 | 剂量×天数(g/kg×d) | 鼠数(只) | 眼睑至少关闭一半以上的动物数(只) |
| 蒸馏水组氟西丁组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.02×712×76×73×7 | 1010101010 | 106<sup>＊＊＊</sup>7<sup>＊＊</sup>89 |
注：各给药组与蒸馏水组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001
表3显示，本发明药物高剂量组连续7天给药对小鼠利血平致眼睑下垂具有显著性对抗作用(P＜0.01)。
2、抗利血平致运动不能抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
本发明药物原料浸膏、氟西丁胶囊和利血平注射液，同上。
②动物
昆明种小鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-33。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法与结果
①本发明药物单次给药对小鼠利血平致运动不能的影响
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，体重20±2g，按体重随机分为5组，按表4所列药物和剂量分别灌胃给药一次。各组动物给药60min后，腹腔注射利血平注射剂2.5mg/kg。注射后60min将小鼠放于直径7.5cm的圆形滤纸中央，观察30sec内各组动物中仍然待在滤纸中的个数。结果见表4。
表4本发明药物单次给药对小鼠利血平致眼睑下垂的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 30sec内各组动物中仍然待在滤纸中的个数(只) |
| 蒸馏水组氟西丁组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.021263 | 1010101010 | 107<sup>＊＊</sup>9810 |
注：各给药组与蒸馏水组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表4显示，本发明药物单次给药对小鼠利血平致运动不能无显著性影响。
②本发明药物多次给药对小鼠利血平致运动不能的影响
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，体重17±2g，按体重随机分为5组，按表5所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续7日。各组动物于来次给药60min后，腹腔注射利血平注射剂2.5mg/kg。注射后60min将小鼠放于直径7.5cm的圆形滤纸中央，观察30sec内各组动物中仍然呆在滤纸中的个数。结果见表5。
表5本发明药物多次给药对小鼠利血平致运动不能的影响
| 组别 | 剂量×天数(g/kg×d) | 鼠数(只) | 30sec内各组动物中仍然呆在滤纸中的个数(只) |
| 蒸馏水组氟西丁组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.02×712×76×73×7 | 1010101010 | 106<sup>＊＊＊</sup>7<sup>＊＊</sup>89 |
注：各给药组与蒸馏水组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001
表5显示，本发明药物高剂量多次给药对小鼠利血平致运动不能具有显著性对抗作用(P＜0.01)。
3、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
本发明药物原料浸膏、氟西丁胶囊和利血平注射液，同上。
②动物
昆明种小鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-33。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法与结果
①本发明药物单次给药对小鼠悬尾试验的影响
选取60只昆明种小鼠，皆为雄性，体重22～24g，按体重随机分为5组，按表6所列药物和剂量分别灌胃给药一次。各组动物给药30min后，将小鼠尾部距尖1cm处用胶布粘贴于直径1cm的PVC管上，勿使小鼠尾部扭曲折叠，然后架空PVC管，使小鼠呈倒悬状，头部距台面5cm，每两只小鼠间用隔板隔开，使其互不干扰，观察每只动物6min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。结果见表6。
表6本发明药物单次给药对小鼠悬尾试验的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 6min内的累计不动的时间(sec，x±SD) |
| 蒸馏水组氟西丁组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.021263 | 1212121212 | 125.38±45.6248.22±30.04<sup>＊＊＊</sup>73.22±20.23<sup>＊＊</sup>88.88±45.99<sup>＊</sup>110.22±67.60 |
注：各给药组与蒸馏水组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001
表6显示，12～6g/kg本发明药物原料浸膏组单次给药对小鼠悬尾不动时间均有显著缩短(P＜0.01，P＜0.05)。
②本发明药物多次给药对小鼠悬尾试验的影响
选取60只昆明种小鼠，皆为雄性，体重18～22g，按体重随机分为5组，按表7所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续7天。各组动物于末次给药30min后，将小鼠尾部距尖1cm处用胶布粘贴于直径1cm的PVC管上，勿使小鼠尾部扭曲折叠，然后架空PVC管，使小鼠呈倒悬状，头部距台面5cm，每两只小鼠间用隔板隔开，使其互不干扰，观察每只动物6min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。结果见表7。
表7本发明药物多次给药对小鼠悬尾试验的影响
| 组别 | 剂量×天数(g/kg×d) | 鼠数(只) | 6min内的累计不动的时间(sec，x±SD) |
| 蒸馏水组氟西丁组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.02×712×76×73×7 | 1212121212 | 160.60±43.2876.50±35.24<sup>＊＊＊</sup>83.88±34.59<sup>＊＊</sup>110.22±49.83<sup>＊</sup>133.12±66.63 |
注：各给药组与蒸馏水组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001
表7显示，12～6g/kg本发明药物原料浸膏组多次给药对小鼠悬尾不动时间均有显著缩短(P＜0.01，P＜0.05)
4、小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
本发明药物原料浸膏、氟西丁胶囊和利血平注射液，同上。
②动物
昆明种小鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-33。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法与结果
①本发明药物单次给药对小鼠强迫游泳试验的影响
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，体重22～24g，按体重随机分为5组，按表8所列药物和剂量分别灌胃给药一次。各组动物给药30min后，将小鼠单只放入2500ml大烧杯中，水温25℃，水深10cm，烧杯壁高20cm，直径14cm，观察每只动物6min内的后4min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。结果见表8。
表8本发明药物单次给药对小鼠强迫游泳试验的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 4min内的累计不动的时间(sec，x±SD) |
| 蒸馏水组氟西丁组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.021263 | 1010101010 | 101.47±38.6538.27±20.34<sup>＊＊＊</sup>53.56±24.73<sup>＊＊＊</sup>76.48±35.43<sup>＊＊</sup>90.13±37.58 |
注：各给药组与蒸馏水组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表8显示，12～6g/kg本发明药物原料浸膏组单次给药对小鼠强迫游泳不动时间均有显著缩短(P＜0.01，P＜0.05)。
②本发明药物多次给药对小鼠强迫游泳试验的影响
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，体重20～22g，按体重随机分为5组，按表9所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续7天。各组动物于末次给药30min后，将小鼠单只放入2500ml大烧杯中，水温25℃，水深10cm，烧杯壁高20cm，直径14cm，观察每只动物6min内的后4min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。结果见表9。
表9本发明药物多次给药对小鼠强迫游泳试验的影响
| 组别 | 剂量×天数(g/kg×d) | 鼠数(只) | 4min内的累计不动的时间(sec，x±SD) |
| 蒸馏水组氟西丁组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.02×712×76×73×7 | 1010101010 | 82.58±28.7627.16±19.23<sup>＊＊＊</sup>42.45±25.62<sup>＊＊＊</sup>65.37±34.56<sup>＊＊</sup>77.34±36.47 |
注：各给药组与蒸馏水组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊p＜0.001
表9显示，12～6g/kg本发明药物原料浸膏组多次给药对小鼠强迫游泳不动时间均有显著缩短(P＜0.001，P＜0.01)。
5、慢性应激性大鼠抑郁模型的行为学试验
(1)试验材料
①药品
本发明药物原料浸膏，参见13.1.1(1)①项下。
阳性药盐酸氯米帕明片，天津药物研究院药业有限责任公司出品，批号010608，规格25mg×48片。临用时用蒸馏水配成1mg/ml药液备用。
②动物
SD种大鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-30。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法与结果
造模动物全部每笼一只孤养，接受21天各种不同的应激，包括冰水游泳(4℃，5min)、夹尾(3min)、禁水(40h)、禁食(40h)、配对饲养及潮湿、束缚和通宵照明刺激，平均每种刺激2～3次。正常组大鼠每笼5只饲养，不予任何刺激。各给药组于造模同时按表10所示药物和剂量灌胃给药，连续21天。采用Open-field法观察行为。本实验所用敞箱为立方形，高40cm，长宽80cm，周壁、底面由面积相等的25块组成，用白线划分。以动物穿越底面块数为水平活动(crossing)得分，以直立次数为垂直活动(rearing)得分。第22天进行观察，每只动物测定1次，每次测定时间为3min，计数水平活动得分和垂直活动得分。结果见表10。
表10本发明药物原料浸膏对慢性应激性抑郁模型大鼠Open-field法行为的影响
| 组别 | 剂量×次数(g/kg×c) | 鼠数(只) | 水平运动(次/3min，x±SD) | 垂直运动(次/3min，x±SD) |
| 正常对照组模型对照组盐酸氯丙咪嗪组本发明药物组 | ----0.01×2112×216×213×21 | 1010101010 | 47.90±27.8413.20±10.70###26.70±11.98<sup>＊</sup>34.30±15.24<sup>＊＊</sup>25.10±12.29<sup>＊</sup>20.80±10.16 | 11.60±5.664.10±2.42###10.40±4.81<sup>＊＊</sup>8.10±3.70<sup>＊</sup>7.20±3.01<sup>＊</sup>6.10±2.69 |
注：①模型组对照组与正常对照组比较▲▲P＜0.01
②各给药组与正常对照组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01
表10结果显示，慢性应激性抑郁模型大鼠的水平运动和垂直运动均极显著减少(P＜0.001)，12～6g/kg本发明药物原料浸膏均能明显对抗运动减少(P＜0.05)。
试验例2本发明药物抗抑郁药理作用
1、L-5-羟色氨酸所致小鼠震颤试验
①药品
本发明药物原料浸膏，由实施例1的方法制备。
吗氯贝胺片，湖南制药厂出品，规格0.1g/片，用蒸馏水配成0.08mg/ml药液供试验用。
L-5-羟色氨酸，Sigma公司。
②动物
昆明种小鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-33。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法与结果
参照文献[Worms P，Kan J-P，Werwuth C G et，J Pharmacol Exp Therapeut，1987；240(1)：241]方法，按表11所示药物和剂量各组小鼠灌胃给药1次。给药60min后，各鼠腹腔注射5-羟色氨酸200mg/kg(不引起小鼠震颤的最高剂量)，随后将小鼠单个放在笼内(16×27cm)，观察20min内出现震颤的动物数。结果见表11。
表11本发明药物原料浸膏对5-羟色氨酸震颤作用的影响
| 组别 | 剂量×次数(g/kg×c) | 鼠数(只) | 震颤鼠数(只) |
| 蒸馏水+5-羟色氨酸组蒸馏水+吗氯贝胺组吗氯贝胺+5-羟色氨酸蒸馏水+本发明药物组本发明药物+5-羟色氨酸组本发明药物+5-羟色氨酸组本发明药物+5-羟色氨酸组 | --0.8mg×10.8mg×112.0×112.0×16.0×11.5×1 | 10101010101010 | 0010<sup>＊＊</sup>0410 |
注：各给药组与蒸馏水+5-羟色氨酸组比较＊＊P＜0.01
表11结果显示，仅给予小鼠L-5-羟色氨酸或受试药(本发明药物原料浸膏和吗氯贝胺)，动物不出现震颤，而在给予受试药后再给5-羟色氨酸，则随着本发明药物原料浸膏剂量的增大，出现震颤的动物数增多，但无明显差异(P＞0.05)，说明本发明药物原料浸膏有加强5-羟色氨酸震颤作用的趋势。
2、加强左旋多巴行为效应的试验
①药品
本发明药物原料浸膏，由实施例1的方法制备。
左旋多巴片，中国广西东兰制药厂出品，批号20010425，规格0.25g×100片。临用时用蒸馏水配成20mg/ml药液，2500rpm/min离心20min取上清备用。
②动物
昆明种小鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-33。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法与结果
参照文献[Worms P，Kan J-P，Werwuth C G et，J Pharmacol Exp Therapeut，1987；240(1)：241]，按表12所示药物和剂量各组小鼠灌胃给药1次。给药60min后，各鼠腹腔注射左旋多巴200mg/kg(不引起小鼠奔跑的最高剂量)，随后将小鼠单个放在笼内，观察30min内出现奔跑的动物数。
表12本发明药物原料浸膏对左旋多巴行为效应的影响
| 组别 | 剂量×次数(g/kg×c) | 鼠数(只) | 震颤鼠数(只) |
| 蒸馏水+左旋多巴组蒸馏水+吗氯贝胺组吗氯贝胺+左旋多巴酸蒸馏水+本发明药物原料浸膏组本发明药物原料浸膏+左旋多巴组本发明药物原料浸膏+左旋多巴组本发明药物原料浸膏+左旋多巴组 | --8.0mg×10.8mg×112.0×112.0×16.0×11.5×1 | 10101010101010 | 0010<sup>＊＊</sup>0521 |
注：各给药组与蒸馏水+左旋多巴组比较＊＊p＜0.01
表12结果显示，仅给予小鼠左旋多巴或受试药(本发明药物原料浸膏和吗氯贝胺)，动物不出现震颤，而在给予受试药后再给左旋多巴，则有部分动物沿着笼子来回奔跑，并且随着本发明药物原料浸膏剂量的增大，出现奔跑的动物数增多，但无明显差异(P＞0.05)，说明本发明药物原料浸膏有加强左旋多巴行为效应的作用趋势。
3、兴奋中枢神经系统试验
(1)实验材料
①药品
本发明药物原料浸膏，由实施例1方法制备；氟西丁胶囊。
舒乐安定片，山西省临汾地区新星制药，2.5mg/片×100片/瓶，批号0001201。
②仪器
ZL-1计算机控制小动物成套行为活动测定仪，中国医学科学院药物研究所研制。
③试剂
戊巴比妥钠，佛山市化工试验厂进口分装，A.R级，25g/瓶，批号：971022。
④动物
昆明种小鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-33。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法和结果
①本发明药物对小鼠自发活动的影响
选用72只昆明种小鼠，雌雄各半，鼠龄8周，体重20～22g，随机分为6组，每组12只，雌雄各半，试验前禁食不禁水12小时，试验安排于夜间进行，实验室温度控制在24～26℃。按表13所列药物与剂量灌胃一次。给药后0.5h，测定小鼠自发活动。测定方法：将小鼠放入ZL-1计算机控制小动物成套行为活动测定仪中适应1min后，测定其3min内的活动次数，按下式计算活动增加率，结果见表13。
表13本发明药物对小鼠自发活动的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 活动次数(次/3min) | 增加率(％) |
| 蒸馏水组氟西丁组舒乐安定组本发明药物原料本发明药物原料组本发明药物原料组 | 等容积蒸馏水0.020.011263 | 121212121212 | 96.17±23.77105.41±29.7658.08±29.42<sup>＊＊＊</sup>166.58±68.58<sup>＊＊</sup>178.91±80.41<sup>＊＊＊</sup>106.25±77.46 | --9.61-65.6273.2186.0410.48 |
注：各给药组与蒸馏水组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001
表13显示，6～12g/kg本发明药物原料浸膏对小鼠自发活动都有极显著和显著的兴奋作用(P＜0.001和P＜0.01)。
②对抗阈剂量戊巴比妥钠催眠试验
选取50只昆明种小鼠，雌雄各半，鼠龄8周，体重20～22g，随机分为5组，按表14所列药物与剂量各组分别灌胃一次，30min后，每只小鼠腹腔注射0.38％戊巴比妥钠38mg/kg，以翻正反射消失为入睡时间，从翻正反射消失到翻正反射恢复为睡眠时间，结果见表14。
表14本发明药物原料浸膏协同阈剂量戊巴比妥钠催眠作用
| 组别 | 剂量×次数(g/kg×c) | 鼠数(只) | 入睡时间(min，x±SD) | 睡眠时间(min，x±SD) |
| 蒸馏水组安定片组本发明药物 | --0.01×112×16×13×1 | 1010101010 | 6.10±1.323.84±1.45<sup>＊＊</sup>6.68±1.686.57±1.456.40±1.94 | 37.51±8.2176.11±17.51<sup>＊＊＊</sup>32.80±12.3634.09±10.4236.38±9.28 |
注：各给药组与蒸馏水组比较＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001
表14显示，12～3g/kg本发明药物原料浸膏对阈剂量戊巴比妥钠催眠小鼠的入睡时间和睡眠时间均无明显影响(P＞0.05)。
4、肝郁证模型试验
(1)试验材料
①药品
本发明药物原料浸膏，由实施例1的方法制备。
阳性药：逍遥颗粒，长春市北华制药厂出品，批号20001201，规格6g×8袋。临用时用蒸馏水配成0.6g/ml药液灌胃给药。
②仪器
NTE-1型粘度计：成都仪器厂，编号9063。
③动物
SD种大鼠，由四川抗菌素工业研究所实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第99-30。试验时在成都中医药大学药学院药理实验动物观察室(合格证：川实动质第114号)饲养及观察。
(2)方法和结果
选取50只SD大鼠，雌雄各半，鼠龄16周，体重180～200g，随机分为5组，按表16所列药物与剂量各组分别灌胃每日一次。给药当天开始各组SD大鼠戴模具(单笼饲养)7天，模具为两块厚0.2cm，直径4cm的红色有机玻璃组成类似颈部枷锁形模具(模具可根据动物大小进行调节)。观察动物戴模具后前后情况(暴跳，抓咬笼具、模具，不断嘶叫，反应迟钝，行为迟缓，动物眼睛眯小，有眼屎，毛色枯黄，粪便小、干、少、尾呈棕红色并有鳞片出现，消瘦，体重减轻等)，第7天测定大鼠自发活动、进食量，第八天从股动脉取血测定血液流变性指标。结果见表15～18。计算；
表15本发明药物原料浸膏对模具法激怒肝郁证模型大鼠自发活动的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 活动次数(次/3min) | 增加率(％) |
| 正常对照组肝郁模型组逍遥颗粒组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | ----61263 | 101010101010 | 36.40±11.1722.50±6.75<sup>▲▲</sup>30.20±6.84<sup>＊</sup>32.60±6.60<sup>＊＊</sup>29.70±6.77<sup>＊</sup>25.20±5.98 | ----34.2244.8932.0012.00 |
注：①肝郁模型组与正常对照组比较▲▲P＜0.01
②各给药组与正常对照组比较＊P＜0.05，＊＊P＜0.01
表15显示，模具法激怒肝郁证模型大鼠自发活动显著减少，12～6g/kg本发明药物原料浸膏能显著或明显增加动物活动次数(P＜0.01和P＜0.05)。
表16本发明药物原料浸膏对模具法激怒肝郁证模型大鼠体重增长的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 体重(g) | 增长率(％) | |
| 造模前 | 造模及给药7天 | ||||
| 正常对照组模型组逍遥颗粒组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.020.011263 | 101010101010 | 189.9±6.76189.6±7.26188.2±6.43188.6±7.32188.1±6.84190.5±7.72 | 201.2±5.63185.9±7.68<sup>▲▲▲</sup>188.0±6.45188.2±6.83187.1±7.22187.7±7.75 | 5.99±2.10-1.96±1.02<sup>▲▲▲</sup>-0.10±1.59<sup>＊＊</sup>-0.20±1.20<sup>＊＊</sup>-0.53±1.37<sup>＊</sup>-1.47±1.11 |
注：①肝郁模型组与正常对照组比较▲▲▲P＜0.001②各给药组与正常对照组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01
表16显示，模具法激怒肝郁证模型大鼠体重增长极显著减慢(P＜0.001)，12～6g/kg本发明药物原料浸膏能显著或明显对抗体重降低(P＜0.01和P＜0.05)。
表17本发明药物原料浸膏对模具法激怒肝郁证模型大鼠进食量的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 进食量(g) | 增长率(％) | |
| 造模前 | 造模及给药7天 | ||||
| 正常对照组模型组逍遥颗粒组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | --0.020.011263 | 101010101010 | 18.60±6.1718.10±4.7518.70±4.6918.00±3.6518.50±3.8918.90±4.53<sup>＊</sup> | 19.90±5.9217.40±4.1719.30±4.5518.50±3.2418.80±3.2618.40±3.78 | 8.22±5.33-3.19±4.67<sup>▲▲▲</sup>3.64±7.24<sup>＊</sup>3.44±4.84<sup>＊＊</sup>2.34±4.53<sup>＊</sup>-1.60±6.81 |
注：①肝郁模型组与正常对照组比较▲▲▲P＜0.001
②各给药组与正常对照组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01
表17显示，模具法激怒肝郁证模型大鼠进食量显著减少(P＜0.001)，12～6g/kg本发明药物原料浸膏能显著或明显对抗进食量降低(P＜0.01和P＜0.05)。
表18本发明药物原料浸膏对模具法激怒肝郁证模型大鼠血液流变性的影响(x±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数(只) | 全血粘度(mPa·S) | 红细胞压积(％) | 血浆粘度(mPa·S) | 红细胞聚集指数(Lb) | |
| 3001/s | 11/S | ||||||
| 正常对照组模型对照组逍遥颗粒组本发明药物本发明药物本发明药物 | 蒸馏水蒸馏水1.091263 | 101010101010 | 4.13±0.614.98<sup>▲▲</sup>±0.604.26<sup>＊＊</sup>±0.454.20<sup>＊＊</sup>±0.314.39<sup>＊</sup>±0.514.67±0.71 | 5.21±0.455.95<sup>▲▲</sup>±0.525.32<sup>＊</sup>±0.485.39<sup>＊</sup>±0.525.35<sup>＊</sup>±0.585.72±0.73 | 43.99±1.3444.76±4.8544.35±3.2744.21±4.2244.22±3.1044.40±3.34 | 1.24±0.091.39<sup>▲▲</sup>±0.091.28<sup>＊</sup>±0.101.27<sup>＊</sup>±0.101.33±0.051.35±0.05 | 1.52±0.141.71<sup>▲▲</sup>±0.131.56<sup>＊</sup>±0.121.59<sup>＊</sup>±0.111.62±0.091.62±0.12 |
注：①模型组对照组与正常对照组比较▲▲P＜0.01
②各给药组与正常对照组比较＊P＜0.05＊＊P＜0.01
表18显示，模具法激怒肝郁证模型大鼠全血粘度(高切和低切)、血浆粘度和红细胞聚集指数均显著升高(P＜0.01)，12～6g/kg本发明药物能明显降低上述升高(P＜0.05)。
小结：
(1)抗动物抑郁模型试验：①抗利血平眼睑下垂抑郁模型试验显示，本发明药物单次给药对小鼠利血平致眼睑下垂无显著性影响，连续7天给药对具有显著对抗作用(P＜0.01)。②抗利血平致运动不能抑郁模型试验显示，本发明药物单次给药对小鼠利血平致运动不能无显著性影响，多次给药具有显著对抗作用(P＜0.01)。③小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验显示，12～6g/kg本发明药物原料浸膏组单次和多次给药对小鼠悬尾不动时间均有显著缩短(P＜0.01，P＜0.05)。④小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验显示，12～6g/kg本发明药物原料浸膏组单次和多次给药均对小鼠强迫游泳不动时间均有显著或明显缩短作用(P＜0.01，P＜0.05)。⑤慢性应激性大鼠抑郁模型的行为学试验显示，12～6g/kg本发明药物原料浸膏均能明显对抗慢性应激性抑郁模型大鼠水平运动和垂直运动减少(P＜0.05)。
(2)抗抑郁药理作用分析试验显示，本发明药物原料浸膏有加强5-羟色氨酸震颤作用和加强左旋多巴行为效应的作用趋势，但无明显差异(P＞0.05)。
(3)兴奋中枢神经系统试验显示，6～12g/kg本发明药物原料浸膏对小鼠自发活动都有极显著和显著的兴奋作用(P＜0.001和P＜0.01)。12～3g/kg本发明药物原料浸膏对阈剂量戊巴比妥钠催眠小鼠的入睡时间和睡眠时间均无明显影响(P＞0.05)。
(4)肝郁证模型试验显示，12～6g/kg本发明药物原料浸膏能显著或明显增加模具法激怒肝郁证模型大鼠活动次数(P＜0.01和P＜0.05)，显著或明显对抗体重和进食量降低(P＜0.01和P＜0.05)降低模型大鼠全血粘度(高切和低切)、血浆粘度和红细胞聚集指数(P＜0.05)。
以下通过毒副试验证明本发明药物的安全性。
试验例5本发明药物动物急性毒性试验
本发明药物无糖颗粒剂浸膏小鼠灌胃给药的最大给药量为300g生药/kg/24h最大给药倍数为60kg体重成人临床口服日用药量的500倍和900倍。灌胃给药后观察7天，观察动物的行为活动、呼吸循环、饮食、大小便、皮毛等变化。给药观察7天，动物无死亡，仅于给药后2h至12h，动物粪便量增多，此后，恢复正常。其余未见异常症状。观察期间，动物的摄食量和体重无明显减少。处死动物后，肉眼观察重要器官(心、肝、脾、肺、肾等)均无异常发现。
结论：本发明药物无糖颗粒安全剂量范围较大
试验例6本发明药物的大鼠长期毒性试验
(1)大鼠长期毒性试验结论
本发明药物无糖颗粒剂浸肓按48、24和12g/kg三个剂量，分别相当于其临床口服剂量的80、40和20倍，连续对大鼠灌胃给药6个月及停药1个月，观察结果如下：
(1)一般情况及体重：给药期间，各组受试大鼠行为活动正常，动物毛泽光滑，各天然孔无异常分泌物。动物摄食量无明显增减。本发明药物浸膏连续给药7-133天雄鼠高，中剂量组体重分别明显或显著减轻(P＜0.05或P＜0.01)，28-119天雌鼠低剂量组体重明显或显著减轻(P＜0,05或P＜0,01)停药1个月大鼠体重增长与对照组比较无明显差异(P＞0.05)。
(2)血常规：给药3个月，可见本发明药物浸膏雄鼠和雌雄全部中低剂量组WBC、W-SCR、W-LCR和W-SCC明显降低(P＜0,05)MCH和MCHC明显升高(P＜0.05)。给药6个月可见雄鼠和雌雄全部中剂.量组W-SCR明显降低(P＜0.05)，W-LCR显著升高(P＜0，01)；MCH和MCHC明显或显著升高(P＜0.05或P＜0.01)。停药1个月后，可见雄鼠和雌雄全部中、低剂量组RC明显降低(P＜0.05)；高、低剂量组HCT和PLT分别明显或显著降低(P＜0.05或P＜0.01)，MCH和MCV明显或显著升高(P＜0.05或P＜0.01)。以上指标变化因无明显量效关系(P＞0.05)，故推测系正常生理值波动。此外，可见给药3、6个月和停药1个月RBC、HGB分别明显或显著降低(P＜0,05或P＜0,01)。
(3)肝功能：未见明显差异。
(4)肾功能：仅见给药6个月CREA分别明显或显著降低(P＜0.05或P＜0.01)。
(5)其它生化指标：未见明显差异。
(6)系统尸解及脏器指数：未见明显差异。
(7)病理组织学检查：给药3个月、6个月及停药1个月，在光学显微镜下对本发明药物浸膏高、中剂量组(给药3个月检查包括低剂量组)和对照组大鼠心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胃、食道、十二指肠、回肠、结肠、子宫、卵巢、皋丸、附睾、胸骨、颌下腺、甲状腺、淋巴结、胸腺、胰腺、眼、气管、大脑、小脑、丘脑、膀胱和前列腺进行病理组织学检查。结果发现；本发明药物浸膏高剂量组大鼠给药3月、6月后各器官组织无毒性损害。停药1月各器官组织无继发性毒性损害。
结论：本发明药物浸膏按48g、24g和12g生药/kg三个剂量连续给药6个月及停药1个月，各项指标未见明显异常，该药物24g生药/kg以下为安全剂量。
Claims (10)
1.一种治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由含有下述重量配比的原料制备而成的制剂：
郁金10～15份、栀子10～15份、川芎15～30份、香附10～20份、苍术10～30份、莱菔子10～30份。
2.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：
郁金10～15份、栀子10～15份、川芎15～30份、香附10～20份、苍术10～30份、莱菔子10～30份。
3.根据权利要求2所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：
郁金10份、栀子10份、川芎20份、香附16份、苍术10份、莱菔子10份。
4.根据权利要求2或3所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由川芎、郁金、香附、苍术4味药材提取挥发油，将提取取挥发油后所得药渣与余下药材栀子、莱菔子合并，用乙醇或/和水提取，得乙醇或水提取物，并以挥发油、乙醇或水提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
5.根据权利要求4所述治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或口服液。
6.根据权利要求5所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：栀子以栀子苷C17H24O10计，颗粒剂每袋含栀子不得少于20.00mg；片剂每片含栀子不得少于4mg；胶囊剂每粒胶囊含栀子不得少于4mg；丸剂每粒含栀子不得少于5mg；所述的口服液每ml含栀子不得少于2mg。
7.一种制备权利要求2所述的治疗抑郁症的药物组合物的方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料：郁金10～15份、栀子10～15份、川芎15～30份、香附10～20份、苍术10～30份、莱菔子10～30份；
b、取川芎、郁金、香附、苍术4味药材粗粉，提取挥发油，收集挥发油；
c、将b步骤所述收集挥发油后剩余的药液滤过，浓缩，备用；
d、将b步骤提取挥发油后的药渣与余下药材栀子、莱菔子合并，加60％～95％的乙醇或水提取物，收集提取液，浓缩，备用；
e、将b、c、d制备的挥发油、提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药学上常用的制剂。
8.根据权利要求7所述的治疗抑郁症的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤b所述的挥发油采用β-环糊精包合技术；步骤d所述的乙醇提取方法是用75％乙醇回流提取。
9.权利要求1或2所述的药物组合物在制备具有舒肝解郁、行气活血的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗抑郁症的药物。
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