CH687825A5

CH687825A5 - Verfahren zur Herstellung von L-Phenylalanin-methylester und von alpha-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester.

Info

Publication number: CH687825A5
Application number: CH02407/93A
Authority: CH
Inventors: Kyung Sok Choi; Dae Kwon Joo; Min Soo Han; E Nam Hwang; Hong Kyu Choi
Original assignee: Miwon Co Ltd
Priority date: 1992-08-27
Filing date: 1993-08-13
Publication date: 1997-02-28
Also published as: US5334746A; DE4328967A1; IT1270852B; FR2695128B1; NL9301303A; FR2695128A1; ITTO930336A1; GB9317124D0; GB2270311A; GB2270311B; KR940003905A; KR970009594B1; ITTO930336A0

Description

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CH 687 825 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von L-Phenyl-alanin-methylester (im folgenden «PM» genannt) und von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (im folgenden «a-APM» genannt), und insbesondere auf die Herstellung von a-APM in hoher Ausbeute, welcher ein Süssmittel unter dem Namen «ASPARTAM» ist.

Es sind bereits viele grosstechnische Verfahren für die Herstellung von a-APM unter Verwendung von a-Phenylalanin in Fachkreisen bekannt. Beispielsweise offenbart das US-Patent 3 786 039 ein Verfahren zur Herstellung von a-APM unter Verwendung von N-geschütztem L-Aspartinsäureanhydrid und dem Niederalkylester von L-Phenylalanin unter Einsatz gewisser organischer Lösungsmittel. Die US-Patente 4 071 511 und 4 684 745 offenbaren Verfahren zur Herstellung von a-APM unter Verwendung von N-Formylaspartinsäureanhydrid und L-Phenylalanin-methylester zur Erzeugung von N-Formyl-L-as-partyl-L-phenylalanin-methylester und Gewinnung des Endproduktes, a-APM, als Salzsäuresalz. Die US-Patente 3 492 131 und 4 680 403 offenbaren Verfahren zur Herstellung von PM unter Venwendung von Schwefelsäure bzw. Salzsäure als Veresterungskatalysator. Solche Verfahren des Standes der Technik leiden jedoch unter einer Anzahl von Nachteilen, wie z.B. (a) weisen sie eine niedere Ausbeute auf; (b) da durch die Veresterung Wasser gebildet wird, braucht diese Stufe eine lange Zeit und erzeugt ein unreines Endprodukt, welches z.B. a-ß-L-Aspartyl-L-phenylalanin-dimethylester (im folgenden «a-ß-MAPM» genannt) als Nebenprodukt enthält.

Dementsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von a-APM in hoher Ausbeute zu liefern, welches die oben erwähnten Nachteile, die mit konventionellen Methoden auftreten, ausschalten.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung eines Verfahrens für die Herstellung von PM, welches die kontinuierliche Entfernung von Wasser, z.B. durch Verdampfung, in der Veresterungsstufe umfasst, um das gebildete Wasser zu entfernen und damit die Reaktionszeit abzukürzen und eine hohe Ausbeute zu erzielen, und die anschliessende Verwendung einer methanolischen Base in der Neutralisationsstufe, um die Hydrolyse des L-Phenylalaninmethylesters herabzusetzen.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Beschaffung eines Verfahrens für die Herstellung von a-APM, welches ausserdem die Venwendung von Methanol nach Deformylierung mit konzentrierter Salzsäure und Wasser umfasst, um das restliche oder unbehandelte a-L-Aspartyl-L-phenylalanin (im folgenden «a-AP» genannt) in der Mutterlauge, dem Filtrat, zu verestern, um ein Endprodukt in hoher Ausbeute zu erhalten.

Andere Aufgaben und weitere Anwendungszwecke der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die ausführliche Beschreibung und die spezifischen Beispiele, während sie bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschreiben, nur zur Illustration dienen, da verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Sinnes und des Geltungsbereiches der Erfindung aus der ausführlichen Beschreibung für den Fachmann ersichtlich werden.

Die obgenannten Aufgaben werden durch die erfindungsgemässen Verfahren gelöst, wie sie in den Patentansprüchen 1 und 10 definiert sind, während besondere Ausführungsformen den abhängigen Ansprüchen zu entnehmen sind.

Kurz gesagt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von PM in hoher Ausbeute, welches die Stufen der Veresterung von L-Phenylalanin mit Methanol unter kontinuierlicher Verdampfung, um das während der Veresterung gebildete Wasser zu entfernen, Kuppeln des erzeugten PM mit N-Formyl-L-aspartinsäureanhydrid, Deformylierung des erhaltenen N-Formyl-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylesters, Kristallisieren des gebildeten a-APM als a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methyl-ester-Salzsäuresalz (im folgenden «a-APM.HCl» genannt), Gewinnung des ersten a-APM.HCl, Veresterung des a-AP in der Mutterlauge, dem Filtrat, zur Erzeugung der zweiten a-APM-Produkte, umfasst.

Die vorliegende Erfindung wird aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und der beiliegenden Zeichnung, welche nur zur Illustrierung dienen und keinerlei Begrenzung der vorliegenden Erfindung darstellen und worin:

Fig. 1 die Ausbeute an PM gemäss einer Menge des verbleibenden Wassers in der Veresterungstufe des L-Phenylalanins der vorliegenden Erfindung illustriert, besser verständlich.

Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben:

(A) Verfahren zur Herstellung von L-Phenvlalanin-methvlester (PM)

Die US-Patente 3 492 131 und 3 833 553 offenbaren Verfahren zur Herstellung von PM, welche die Stufen der Herstellung eines PM.HCI-Salzes, die Neutralisierung des PM.HCI-Salzes in einer wässrigen Lösung und das Extrahieren von PM mit einem, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel umfassen. Auch das US-Patent 4 680 403 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von PM, welches die Stufen der Herstellung eines PM.H2S04-Salzes, die Neutralisierung des PM.H2S04-Salzes in einer wässrigen alkalischen Lösung und das Extrahieren von PM mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel umfasst.

Die obgenannten Verfahren leiden jedoch unter einer Anzahl von Nachteilen, wie z.B., dass die Ver-

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esterung eine lange Zeit beansprucht und PM in niederen Ausbeuten ergibt infolge der Gegenwart von während der Reaktion gebildetem Wasser. Auch kann während der Neutralisation des PM-Salzes eine beträchtliche Hydrolyse des PM nicht verhindert werden, und die Verwendung von Toluol als Extraktionslösungsmittel verursacht eine Umweltverschmutzung infolge des Ausströmens von Toluol.

Im Verfahren zur Herstellung von PM gemäss der vorliegenden Erfindung wird L-Phenylalanin (z.B. 1 Mol) mit z.B. 200-1000 ml wasserfreiem Methanol und z.B. 1,0-2,0 Mol einer starken Säure vere-stert, wobei die Veresterung von einer kontinuierlichen Destillation begleitet wird, um das während der Veresterung gebildete Wasser zu entfernen. So wird die Reaktionstemperatur genügend hoch gehalten, z.B. 70 bis 90°C, und kontinuierlich zugeführtes Methanol, z.B. 500 bis 2000 ml, entfernt das durch die Veresterungsreaktion gebildete Wasser.

Fig. 1 zeigt den Wassergehalt von kondensiertem verdampftem Methanol und die PM-Ausbeute als Funktion der Reaktionszeit, wenn 1 Mol L-Phenylalanin, 2 Mol H2SO4 und 300 ml Methanol anfänglich in den Reaktor eingefüllt werden und dem Reaktor kontinuierlich Methanol zugeführt wird, wenn die Reaktionstemperatur etwa 70 bis 90°C beträgt.

Eine methanolische Base, wie Natriumhydroxyd, gelöst in Methanol, wird verwendet, um das Salz von PM mit einer starken Säure zu neutralisieren, gefolgt von der Filtration des resultierenden Salzes, der Verdampfung des Methanols und dem Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Aethylacetat usw. als Reaktionsmedium für die anschliessende Kupplungsreaktion.

Weil das unter Verwendung einer methanolischen Base, wie NaOH, KOH, MgO und CaO gebildete Salz in Methanol praktisch unlöslich ist, kann es leicht durch Filtration aus der Lösung entfernt werden. Das gewonnene und getrocknete Salz ist daher genügend rein, um für andere Zwecke verwendet oder verkauft zu werden. Während der Neutralisierung des Säuresalzes PM.H2SO4 ist die PM-Hydrolyse vernachlässigbar, und die Ausbeute aus L-Phenylalanin ist annähernd stöchiometrisch. Vergleichsweise ergibt die Verwendung einer wässrigen Base, wie Natriumcarbonatlösung, um das Salz von PM mit einer starken Säure nach dem Stand der Technik zu neutralisieren, eine 3- bis 7%ige Hydrolyse von PM.

Infolge der Entfernung des während der Veresterung gebildeten Wassers wird die Reaktionszeit herabgesetzt und der PM wird in einer erhöhten Ausbeute erzeugt. Auch wird in der vorliegenden Erfindung das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel für die Kupplungsreaktion verwendet, während im Stand der Technik das Lösungsmittel als Extraktionslösungsmittel verwendet wird.

(B) Verfahren zum Kuppeln von a-L-Phenylalanin-methvIester mit Formyl-L-aspartinsäureanhvdrid

Die Kupplungsreaktion kann unter Verwendung konventioneller Methoden, wie in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, welche organische Säure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure usw. enthalten, durchgeführt werden, um N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (im folgenden «a-FAPM» genannt), zu erzeugen.

(C) Verfahren zum Deblockieren (Deformylierung) und Gewinnuno von a-APM.

Das US-Patent 4 684 745 offenbart die Verwendung von wässrigem Methanol mit HCl, um die blok-kierende Gruppe zu entfernen. Da Methanol im Reaktionsmedium die freie Carboxylgruppe des Aspar-tinsäureteils von a, ß-APM angreifen kann, werden dementsprechend 5-10% a, ß-APM zu a, ß-L-Aspar-tyl-L-phenylalanin-dimethylester (im folgenden «a, ß-MAPM» genannt), umgewandelt. Der derart erzeugte a, ß-MAPM kann nicht gewonnen werden, was einen Verlust darstellt. Die Ausbeute an gewonnenen a-APM-Kristallen aus a-FAPM liegt somit auf einer Höhe von etwa 70-80%.

Das US-Patent 4 071 511 offenbart die Venwendung von mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Isopropanol, Aceton, Acetonitril usw., um die Bildung von a, ß-MAPM zu verhindern. 10-30% des infolge der Hydrolyse von a-APM gebildeten a-L-Aspartyl-phenylalanins können jedoch infolge der Abwesenheit von Menthol nicht zu a-APM umgewandelt werden. Die Ausbeute an gewonnenen a-APM.HCI-Kristallen aus a-FAPM liegt somit auf einer Höhe von etwa 70%.

Das US-Patent 4 173 562 offenbart die Verwendung von HCI/CHaOH/Wasser, um die Formylgruppe von N-Formyl-a-AP zu entfernen, zu verestern und das resultierende a-APM zu a-APM.HCI zu kristallisieren. Auch US-Patent 3,933,781 offenbart die Venwendung von HCI/CHaOH/Wasser zur Veresterung von a-AP zu a-APM und zur Kristallisierung von a-APM zu a-APM.HCI.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich jedoch auf ein Verfahren zur Erzeugung von a-APM.HCI, welches ferner die Stufen der Entfernung der Formylgruppe von a-FAPM in HCl (etwa 5,5 N)/Wasser bei einer Temperatur von etwa 30 bis 90°C, vorzugsweise etwa 45-60°C während etwa 30 Minuten, das Kühlen des Mediums, um das gebildete a-APM.HCI zu kristallisieren, das Filtrieren und die Gewinnung der Kristalle umfasst. In dieser Stufe ist die Formylgruppe von a-FAPM vollständig entfernt. Da die Salzsäure den gebildeten a-APM teilweise zu 30% zu a-AP hydrolysieren kann, enthält die Mutterlauge a-AP nach Gewinnung der a-APM.HCI.

Die vorliegende Erfindung umfasst ferner das neue Verfahren zur Gewinnung von a-AP, welches das Konzentrieren der Mutterlauge zur Erzielung einer Endkonzentration an a-AP von 20 bis 40%, Zusatz

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von Methanol und Salzsäure bis zu einer Konzentration von 20 bis 30% bzw. 5 bis 10%, um a-APM als a-APM.HCI zu kristallisieren. Die Reaktion wird bei 20 bis 60°C während 1 bis 3 Stunden durchgeführt.

Die Einstellung der Konzentration an a-AP ist äusserst wichtig, weil wenn sie zu nieder ist, der Reak-tionswirksamkeitsgrad erniedrigt wird, während wenn sie zu hoch ist, eine beträchtliche Nebenreaktion auftreten kann. Die zuzusetzende Menge Methanol ist ebenfalls wichtig, weil sie die Bildung von a-MAPM beeinträchtigen kann. So wird die Ausbeute aus a-FAPM bei einer Höhe von 85 bis 89% merklich erhöht.

Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen beschrieben, welche nur als Beispiele und nicht als Einschränkung der vorliegenden Erfindung zu betrachten sind.

Beispiel 1

Zu einer Ausschlämmung von 165 g (1,0 Mol) L-Phenylalanin in 500 ml CH3OH werden 111 ml konzentrierte H2SO4 (97%, 2,0 Mol) langsam zugesetzt, wobei die Lösung auf einer Temperatur von 30-40°C gehalten wird. Dann wird die Lösung auf 84-86°C erhitzt. Zu der Lösung werden 1200 ml CH3OH im Laufe von 3 Stunden zugeführt, während 1250 ml verdampftes, wässriges CH3OH aus dem Reaktor entfernt werden. Die Ausbeute an erhaltenem PM.H2SO4 beträgt 99,8% bezogen auf L-Phenylalanin, wie in der folgenden Tabelle 1 ersichtlich ist.

Tabelle 1

PM-Ausbeute %

Reaktionszeit (%) Mit CH3OH Zeit (Std.)

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1,0 75

1,5 90

2,0 94

2,5 98,5

3,0 99,8 3,5 4,0

Ohne CH3OH 0

70 85

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96 95,5

H20-Gehalt mit CH3OH

4,5

2,4 1,2 0,9 0,5 0,4

Die hergestellte PM.S04-Lösung wird mit 10% methanolischer NaOH neutralisiert, um Na2S04-Kri-stalle zu bilden. Die neutralisierte Lösung wird sodann filtriert und verdampft, um das CH3OH zu entfernen. Zu dem Konzentrat werden 760 ml Toluol zugesetzt, um den PM zu solubilisieren, worauf das restliche Methanol durch Verdampfen entfernt wird. Das End-PM.Toluol wird mittels HPLC analysiert. Die Ausbeute an PM beträgt 98,7% bezogen auf die PM.H2S04-Lösung.

Beispiel 2

Zu 133 g L-Aspartinsäure (1,0 Mol) werden 84,5 g 98%ige HCOOH und 298,8 g 97%iges Essigsäureanhydrid zugesetzt und bei 45-50°C während etwa 3,5 Stunden reagieren gelassen. Die Ausbeute an gebildetem N-Formyl-L-aspartinsäureanhydrid beträgt 98,8%. 45 ml davon werden bei 40-45°C unter einem Druck von 100 Torr verdampft. Zu der Lösung werden 30 ml Essigsäure und 100 ml Toluol zur Bildung einer Aufschlämmung zugesetzt. 940 ml der PM.Toluol-Lösung, welche 179 g PM, hergestellt wie in Beispiel 1, enthalten, werden tropfenweise zu der Aufschlämmung zugesetzt, die bei einer Reaktionstemperatur von 25-30°C während 30 Minuten gehalten und dann während 30 Minuten gerührt wird. Die resultierende Lösung wird auf 40°C erhitzt und während weiteren 30 Minuten gerührt. Die Ausbeute an a-FAPM beträgt 82,8% und diejenige an ß-FAPM beträgt 13,4%, was zu einem a/ß-Verhältnis von 6,2 führt.

Beispiel 3

1000 ml PM.Toluol-Lösung enthaltend 179 g PM, werden tropfenweise zu der in Beispiel 2 hergestellten Aufschlämmung zugesetzt, die auf etwa 25-35°C gehalten und anschliessend während 1 Stunde gerührt wird. Die Ausbeute an a-FAPM beträgt 84,4% und das resultierende a/ß-Verhältnis beträgt 5,53.

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Beispiel 4

Zu der Aufschlämmung von a,ß-FAPM, welche 1 Mol a,ß-lsomer (a,ß = 5) enthielt, werden 250 ml konzentrierte HCl und 140 ml Wasser zugesetzt, und die resultierende Lösung wird während 45 Minuten bei 45°C gerührt. Die Lösung wird sodann auf 5°C gekühlt und während 5 Stunden gerührt. Das derart gebildete a-APM-HCI wird filtriert und gewonnen. Die Ausbeute an a-APM.HCI.2H2O beträgt 70% (197,7 g) bezogen auf a-FAPM. Die Mutterlauge wird auf 240 ml eingeengt. Dann werden dem Konzentrat 64 ml Methanol und 20 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wird während 1 Stunde bei 45-50°C gerührt und dann auf 5°C gekühlt und während 2 Tagen gerührt. Die derart gebildeten Kristalle werden filtriert und gewonnen. Die Gesamtausbeute an a-APM.HCI.2H2O beträgt 88,8% (271,2 g) bezogen auf a-FAPM.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von L-Phenylalaninmethylester, dadurch gekennzeichnet, dass

(a) L-Phenylalanin mit Methanol in Gegenwart einer starken Säure verestert wird,

(b) das während der Veresterungsreaktion erzeugte Wasser kontinuierlich entfernt wird, um das Salz von L-Phenylalanin-methylester mit der starken Säure zu erzeugen,

(c) dieses Salz von L-Phenylalanin-methylester mit der starken Säure mit einer methanolischen Base neutralisiert wird, um ein Gemisch zu erzeugen,

(d) das erzeugte Gemisch filtriert wird und das Methanol verdampft wird, um ein Konzentrat zu erzeugen, und

(e) ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel zugesetzt wird, um das Konzentrat zu lösen.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Säure in Stufe (a) Schwefelsäure ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser durch Verdampfen entfernt wird.

4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der Stufen (a) und (b) bei einer Temperatur von 70-90°C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der Stufen (a) und (b) während 3 Stunden durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der vorstehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass anfänglich auf 1 Mol L-Phenylalanin 200-1000 ml Methanol und 0,1-2,0 Mol der starken Säure umgesetzt werden und dann 500-2000 ml Methanol kontinuierlich zugesetzt werden und Methanol und Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die methanolische Base in Stufe (c) ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus NaOH, KOH, MgO und CaO in Methanol.

8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in einer Menge von 1 bis 20% im Methanol zugegen ist.

9. Verfahren nach einem der vorstehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel in Stufe (e) ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Benzol, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Methylenchlorid und Aethylacetat.

10. Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 1 Stufen a-e, oder einem der Ansprüche 2-9 L-Phenylalanin-methylester. X herstellt, worin X ein mit H2O nicht mischbares Lösungsmittel darstellt, dieses f) mit N-Formyl-L-aspartinsäure-anhydrid kuppelt,

g) das Kupplungsgemisch verdampft, um ein Kristallgemisch zu bilden,

h) konzentrierte Salzsäure und Wasser zu dem Kristallgemisch zusetzt, um den N-Formyl-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester zu deformylieren,

i) das resultierende Gemisch kühlt und filtriert, um eine erste Kristallportion und ein erstes Filtrat zu bilden,

j) das erste Filtrat konzentriert, um konzentriertes erstes Filtrat zu bilden, in welchem a-L-Aspartyl-L-phenylalanin 20-40 Volumenprozente ausmachen,

k) konzentrierte Salzsäure und Methanol zu dem ersten Filtrat zusetzt, um a-L-Aspartyl-L-phenylala-nin zu verestern und a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester.HCI als zweite Kristallportion zu erzeugen,

I) die erste a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester.HCI-Kristallportion mit der zweiten a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester.HCI-Kristallportion vereint, und m) mit einer Base neutralisiert und filtriert, um a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester zu bilden.

11.Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Deformylierung in Stufe (h) bei einer Temperatur von 30-90°C durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Deformylierung in Stufe (h) mit Salzsäure in einer Menge von 35 Volumenprozent durchgeführt wird und ein Volumen/Gewichts-

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Verhältnis von 0,3-1 aufweist, und das Wasser ein Volumen/Gewichtsverhältnis von 0,3-2 aufweist, berechnet auf den N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester.

13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (k) 20-30% Methanol und 5-10% Salzsäure zugesetzt werden, bezogen auf das Endkonzentrat.

14. Verfahren nach einem der Patentansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe (k) bei einer Temperatur von 20-60°C durchgeführt wird.

15. Verfahren zur Herstellung von a-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester gemäss einem der Patentansprüche 10-14, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (e) das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Toluol ist, sodass im Ausgangsprodukt der Stufe (f) X=Toluol ist.

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