CH673282A5

CH673282A5 -

Info

Publication number: CH673282A5
Application number: CH1703/87A
Authority: CH
Inventors: Sandor Dr Batori; Gyoergy Dr Hajos; Andras Dr Messmer; Pal Dr Benko; Laszlo Dr Pallos; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Ibolya Dr Kosoczky; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-05-06
Filing date: 1987-05-05
Publication date: 1990-02-28
Also published as: GB2190673B; IT8720402A0; FR2598418A1; GB2190673A; DE3715076A1; DK229087D0; ES2003299A6; GB8710697D0; IT1204992B; YU69588A; AT392641B; NL8701043A; US4871846A; PL265518A1; FR2598418B1; ATA113287A; IL82435A0; JPS62273978A; SE8701861L; YU80487A

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfah- 35 ren zur Herstellung von kondensierten as-Triazin-Derivaten.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kondensierten as-Triazinium-Derivaten der allgemeinen Formel I

RyY°

ai)

iQ

in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Ver-

40 bindung der allgemeinen Formel IIa

(IIa)

I

und Isomeren davon (worin

Ri Q-io Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cu Alkyl- und/oder C^ Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl bedeutet;

R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Q_4 Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C^ Alkyl- und/oder C^ Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl ist;

R3 für Wasserstoff steht;

Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b)

(a)

(b)

bedeutet und

A_ ein Anion ist, gekennzeichnet durch den kennzeichnenden Teil der Ansprüche 1 und 5.

NH2-CO-R2 cyclisiert.

In der ersten Stufe dieses Verfahrens werden als Aus-45 gangsstoff vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet, in welchen R4 Alkylsulfonyl oder Arylsulfo-nyl, insbesondere Mesyl, Benzolsulfonyl, p-Bromphenylsul-fonyl oder p-Tosyl bedeutet. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV kann vorzugsweise 50 in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die so erhaltene N-Amino-Verbindung der allgemeinen Formel II wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa umgesetzt, ss Als Dehydratisierungsmittel können Lewis-Säuren (wie Tita-niumtetrachlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid)

oder Phosphoroxyhalogenide (z.B. Phosphoroxychlorid) eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 40-140 °C durchgeführt werden, man kann vorteilhaft bei 80-100 °C arbeiten. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Chlorbenzol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol, Benzol usw.), Dialkylamide (z.B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxyde (z.B. Dimethyl-65 sulfoxyd), cyclische oder aliphatische Äther (wie Dioxan oder Diäthyläther) oder Acetonitril Verwendung finden. Ein Überschuss des als Reaktionskomponente eingesetzten flüssigen Säureamids der allgemeinen Formel IIa (z.B. Form-

"Xr

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amiri) kann auch die Rolle des Reaktionsmediums spielen. A~ steht für das Anion einer pharmazeutisch geeigneten

Nach der Verfahrensvariante 2) werden Verbindungen anorganischen oder organischen Säure (z.B. Chlorid, Broder allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff und R2 mid,Jodid, Perchlorat bzw. Acetat, Lactat, Maleat, Fuma-Wasserstoff, C14-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeu- rat, Äthansulfonat usw.).

ten, zweckmässig so hergestellt, dass man eine Verbindung 5 Von den Ausgangsstoffen sind die Verbindungen der all-der allgemeinen Formel II mit einem Orthosäureester der all- gemeinen Formel III, worin Y die Gruppe (c) und Rj p-gemeinen Formel IX Chlor-phenyl bedeuten, bekannt [E. Spath und Mitarbeiter:

Ber. 63, 134(1930)].

R2' C(OR5)3 (IX), Die Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte der allge-

worin R'2 Wasserstoff, C^-Alkyl oder unsubstituiertes Phe- 10 meinen Formeln II, V, VII, VIII und X sind neue Verbin-nyl bedeutet und R5 für C^-Alkyl steht, umsetzt und den er- düngen.

haltenen Iminoäther der allgemeinen Formel X Das erfindungsgemässe Verfahren ist den bekannten

Herstellungsmethoden der Verbindungen der allgemeinen PlP Formel I in mehreren Hinsichten überlegen.

/ 15 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den Dihydro-N-amino-Verbindungen der allgemeinen Formel II in wenigeren Verfahrensschritten und mit höheren C A <=? Ausbeuten als gemäss den in der ungarischen Patentanmel-

yj A dung Nr. 3242/83 offenbarten Methoden erhalten werden (s.

. _ 20 einen Vergleich des Beispieles 2 der vorliegenden Patentan meldung mit dem Beispiel 3 der ungarischen Patentanmel-mit Ammoniak behandelt. dung Nr. 3242/83).

Die einstufige Cyclisierung der Dihydro-N-amino-Ver-Im Orthosäureester der allgemeinen Formel IX hängt die bindungen der allgemeinen Formel II gewährt ebenfalls eine Bedeutung des Symbols R2' von der Bedeutung des Symbols 25 bessere Ausbeute als die in der ungarischen Patentanmel-R2 in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I dung Nr. 3242/83 beschriebene Methode. Es wird auf die ab. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For- Beispiele 1, 3 und 4 der vorliegenden Patentanmeldung bzw. mei I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, werden Orthoameisen- auf die Beispiele 5 und 6 der ungarischen Patentanmeldung säurealkylester der allgemeinen Formel IX verwendet. Die Nr. 3242/83 hingewiesen.

Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II und 30 Weitere Einzelheiten des erfmdungsgemässen Verfahrens IX wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durch- sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den geführt. Als Reaktionsmedium können Carbonsäurenitrile Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. (z.B. Acetonitril) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B.

Benzol oder Toluol) oder ein Überschuss des Ausgangsstof- Beispiel 1

fes der allgemeinen Formel IX dienen. Die Reaktion wird 35 Herstellung des 1-Hydroxy-l- (4-chlorphenyl)-l,2-dihy-zweckmässig unter Erwärmen, am Siedepunkt des Lösungs- dro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-chlorids mittels durchgeführt, man kann jedoch auch bei niedriger 1,92 g (0,005 Mol) 2-Amino-l-(4-chlorbenzoyl)- 3,4-di-

Temperatur arbeiten. Der Iminoäther der allgemeinen For- hydro-isochinolinium-perchlorat werden bei Raumtempera-mel X wird zweckmässig in einem inerten organischen Lö- tur einem Gemisch von 11 ml Dioxan und 3,8 g (0,002 Mol) sungsmittel mit Ammoniak behandelt. Man kann zweck- 40 Titaniumtetrachlorid zugegeben. Es werden bei Siedetempe-mässig im alkoholischen Medium arbeiten. Die Reaktion ratur 3,4 g (0,075 Mol) Formamid zugefügt. Das Reaktions-kann vorteilhaft bei einer Temperatur von 10-40 °C - vor- gemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann abzugsweise bei Raumtemperatur - durchgeführt werden. Das gekühlt und mit 5 ml konzentrierter Salzsäure und Wasser Ammoniak- kann vorzugsweise in einer äquimolaren Menge vermischt. Die im Titel genannte Verbindung scheidet kri-oder in einem geringen Überschuss von einigen % eingesetzt 45 stallin aus. Ausbeute 85%, F.: 227-228 °C.

werden. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Eine so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel 10,5 g (0,039 Mol) l-(4-Chlorbenzoyl)-3,4-dihydro-iso-

I kann in an sich bekannter Weise in die Isomere aufgetrennt chinolin werden in Dichlormethan gelöst, worauf unter Eiswerden. kühlung eine mit Dichlormethan gebildete Lösung von 7,3 g In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I so (0,039 Mol) 0-(p-Toluolsulfonyl)- hydroxylamin zugegeben kann ein Anion A~ gegen ein anderes Anion A_ ausge- werden. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang tauscht werden. Dies erfolgt nach bekannten Methoden. bei 0 °C und danach 2 Stunden lang bei Raumtemperatur ge-Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin- rührt und schliesslich zur Trockne eingeengt. Der Rückstand dungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allge- wird in 20% Wasser enthaltendem Acetonitril unter Erwärmeinen Formel I hergestellt, in welchen Rt 4-Chlor-phenyl, 55 men gelöst. Der Lösung werden 10 ml 70%-ige Perchlorsäu-R2 und R3 Wasserstoff und Z die Gruppe der Formel (a) be- re und Wasser zugegeben. Nach Abkühlen scheidet das deuten. 2-Amino-l-(4-chlorbenzoyl)- 3,4-dihydro-isochinolinium-

Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders zur Her- Perchlorat aus, Ausbeute 56%, F.: 214-216 °C.

Stellung von l-Hydroxy-l-(4-chlor-phenyl)-l,2-dihydro-as-

triazino [6, l-a]isochinolinium-Salzen geeignet. 60 Beispiel 2

Der Ausdruck «Alkylgruppe» bezieht sich auf geradket- Herstellung des l-Hydroxy-l-(4-chlorphenyl)- 1,2-dihy-tige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasser- dro-as-triazino[6,l-a] isochinolinium-perchlorats stoffgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw.). Ein Gemisch von 4,57 g (0,01 Mol) 2-Amino-l-(4-chlor-Unter dem Ausdruck «Alkoxygruppe» sind die obigen AI- benzoyl)- 3,4-dihydro-isochinolinium-tosylat, 4,45 g kylgruppen enthaltenden Alkyläthergruppen zu verstehen 65 (0,03 Mol) Orthoameisensäureäthylester und Acetonitril (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsge-Ausdruck «Halogen» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und misch wird abgekühlt und das Produkt - l-(4-Chlorbenzo-Jodatome. yl)- 2-[N-(äthoxyimino)-formyl] -3,4-dihydro-isochinolini-

5

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um- tosylat - wird unter Einleitung von gasförmigem Ammoniak umgesetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 5 ml 70%-iger Perchlorsäure vermischt. Das Gemisch wird mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel wird entfernt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 50% erhalten, F.: 239-240 °C.

Beispiel 3

Herstellung des l-Hydroxy-l-phenyl-l,2-dihydro-as-tria-zino[ 6,1 -ajisochinolinium-perchlorats

10,15 g (0,024 Mol) 2-Amino-l-benzoyl-3,4-dihydro- iso-chinolinium-tosylat werden mit 30 ml Formamid und 15 ml Phosphoroxychlorid bei 80-90 °C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Nach Zugabe von 10 ml 70%-iger Perchlorsäure wird die im Titel genannte Verbindung mit einer Ausbeute von 65% erhalten, F.: 245-246 °C.

Beispiel 4

Herstellung des 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)- 3,4-dihy-dro-as-triazino[l ,6-a] chinoünium-perchlorats

Ein Gemisch von 4,57 g (0,01 Mol) l-Amino-2-(4-chlor-benzoyl)- 3,4-dihydro-chinolinium-tosylat, 30 ml Formamid und 20 ml Phosphoroxychlorid wird eine Stunde lang bei 90 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und nach einer Stunde werden 5 ml 70%-ige Perchlorsäure zugegeben. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 78% erhalten, F.: 293-294 °C.

5 Beispiel 5

Herstellung des 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-dihy-dro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-äthansulfonats

4,1 g (0,01 Mol) des nach Beispiel 2 hergestellten l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-1,2- dihydro-as-triazino-[6,l-a] iso-io chinolinium-perchlorats werden in 50 ml Acetonitril mit 2,2 g (0,02 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird in Äthyl-acetat gelöst und danach abgekühlt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 85% erhalten, F.: 15 187-188 °C.

Beispiel 6

Herstellung des l-(4-Chlorphenyl)-l-methoxy-l,2-dihy-dro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-perchlorats 20 9,1 g (0,02 Mol) l-(4-Chlor-benzoyl)-2-amino- 3,4-dihy-dro- isochinolinium-tosylat werden mit 30 ml Formamid und 15 ml Phosphoroxychlorid bei 80-90 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Nach Zugabe von 0,4 Mol Natriummethylat enthaltenden Methanol wird die 25 im Titel genannte Verbindung durch Zugabe von 16 ml 7%-iger wässriger Perchlorsäure ausgefällt. Ausbeute 81%, F.: 158-159 °C.

C

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von kondensierten as-Tria-ziniurn-Derivaten der allgemeinen Formel I

(I),

Ri C!_10 Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-,

Alkyl- und/oder C]_4 Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl o der Naphthyl bedeutet;

R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ci_4 Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cw Alkyl- und/oder Q_4 Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl ist;

R3 für Wasserstoff steht;

Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b)

(I), worin

R1 Q.jo Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere io gleiche oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydro-xy-, Alkyl- und/oder Q.4 Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl bedeutet;

R2 Wasserstoff, Q 4-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl ist;

15 R3 für Wasserstoff steht;

Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b)

20

(a)

(b)

(a)

(b)

bedeutet und

A~ ein Anion ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 25 Formiminoäther der allgemeinen Formel X

bedeutet und

A~ ein Anion ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(X),

4®

R,-Y°

I©

worin Y eine Gruppe der Formel (c) oder (d)

(c)

00

(d)

.35 worin R2' für Wasserstoff, Q .4-Alkyl oder unsubstituiertes (II), Phenyl und R5 für Q_4-Alkyl steht und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert. _
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, 40 dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri

4-Chlor-phenyl ist, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und Z die Gruppe der Formel (a) darstellt, herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Hydroxy-l- (4-chlor-phenyl)l,2-dihy-

45 dro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-SaIze herstellt.
8. Verbindungen der Formel II

bedeutet, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha

50

NH2-CO-R2 (IIa)

cyclisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und IIa als Dehydratisierungsmittel eine Lewis-Säure oder ein Phosphoroxyhalogenid verwendet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R] 4-Chlor-phenyl ist, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und Z die Gruppe der Formel (a) darstellt, herstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch (c) gekennzeichnet, dass man l-Hydroxy-l-(4-chlor-phenyl)-1,2-dihydro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-Salze herstellt.
5. Verfahren zur Herstellung von kondensierten as-Tria-zinium-Derivaten der allgemeinen Formel I

R rf°

ÇT®

(II),

A

©

5S worin

R] Ci_io-Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C^. 4-Alkyl- und/oder Ci_4-Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl bedeutet;

60 Y eine Gruppe der Formel (c) oder (d)

65

(d)

3

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bedeutet und Ae ein Anion ist, als Ausgangsstoffe zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1. 9. Verbindungen der Formel X

ORc

(yJe

(X),

10

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt und üben wertvolle Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aus (DE-OS Nr. 34 34 597 und ungarische Patentanmeldung Nr. 3242/83).

Nach der Verfahrensvariante 1 können Verbindungen der allgemeinen Formel I so hergestellt werden, dass man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel III

(III),

worin

R, C|_io -Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Ci ^t-Alkyl- und/oder Q ^-Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl bedeutet;

R'2 für Wasserstoff, Q 4-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl und

R5 für Ci_4-Alkyl steht und Y eine Gruppe der Formel (c) oder (d)

i5 vJ

worin Y eine Gruppe der Formel (c) oder (d)

20

(C)

00

(d)

(c)

(d)

bedeutet und Ae ein Anion ist, als Ausgangsstoffe zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 5.

25 bedeutet, mit einem O-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel IV

NH2-0-R4 (IV),

worin R4 eine elektronenanziehende Gruppe ist, umsetzt, 30 und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel II