AT392641B - Verfahren zur herstellung von kondensierten as-triazinderivaten - Google Patents
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Description
AT 392 641 B
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von kondensierten as-Triazin-Derivaten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kondensierten as-Triazinium-Derivaten der allgemeinen Formel I
und Isomeren davon (worin R| Cj.jq Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl- und/oder C1-4 Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cj_^ Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cj_4 Alkyl- und/oder Cj_4 Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl ist; R3 für Wasserstoff oder C Alkyl steht; Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b)
(a) (b) bedeutet und A" ein Anion ist), dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, aj) eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel ΙΠ
in
yJ -2-
AT 392 641 B
mit einem O-substituiertem Hydroxylamin der allgemeinen Formel IV
nh2-o-r4 IV
umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II
Π • nach oder ohne Isolierung · in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ila
Ila NH2-CO-R2 cyclisiert; oder a2) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha cyclisiert; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rß Wasserstoff und R2 Wasserstoff, Cj_4 Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet,
b p eine Verbindung der allgemeinen Formel Π mit einem Orthoester dar allgemeinen Formel IX
IX R'2C(OR5)3
umsetzt und den erhaltenen Formiminoäther der allgemeinen Formel X
-3-
AT 392 641 B durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert; oder b2) einen Formiminoäther der allgemeinen Formel X durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert, und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die Isomere auftrennt und/oder ein A* Anion gegen ein anderes A* Anion austauscht (worin in den obigen Formeln R}, R2 und A* die obige Bedeutung haben; Y eine Gruppe der Formel (c) oder (d)
ist; R4 eine elektronenanziehende Gruppe ist; R'2 für Wasserstoff, Cj_^ Alkyl oder unsubstitiuiertes Phenyl steht und R5 Cw Alkyl ist).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt und üben wertvolle Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aus (DE-Al 3 434 597 und HU-B-190 504).
Nach den Verfahrensvarianten a^)^) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I so hergestellt, daß man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel ΙΠ mit einem O-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel IV umsetzt, und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Da cyclisiert.
In der ersten Stufe dieses Verfahrens werden als Ausgangsstoff vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet, in welchen R4 Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, insbesondere Mesyl, Benzolsulfonyl, p-Bromphenylsulfonyl oder p-Tosyl bedeutet. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln ΙΠ und IV kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die so erhaltene N-Amino-Verbindung der allgemeinen Formel II wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ila umgesetzt. Als Dehydratisierungsmittel können Lewis-Säuren (wie Titaniumtetrachlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid) oder Phosphoroxyhalogenide (z. B. Phosphoroxychlorid) eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 40-140 °C durchgeführt werden, man kann vorteilhaft bei 80-100 °C arbeiten. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Chlorbenzol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Xylol, Toluol, Benzol usw.), Dialkylamide (z. B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxyde (z. B. Dimethylsulfoxyd), cyclische oder aliphatische Äther (wie Dioxan oder Diäthyläther) oder Acetonitril Verwendung Anden. Ein Überschuß des als Reaktionskomponente eingesetzten flüssigen Säureamids der allgemeinen Formel Ila (z. B. Formamid) kann auch die Rolle des Reaktionsmediums spielen.
Nach der Verfahrensvariante b) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff und R2 Wasserstoff, C^ Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeuten, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Π mit einem Orthosäureester der allgemeinen Formel IX umsetzt und den erhaltenen Iminoäther der allgemeinen Formel X mit Ammoniak behandelt
Im Orthosäureester der allgemeinen Formel IX hängt die Bedeutung des Symbols von der Bedeutung des -4-
AT 392 641B
Symbols R2 in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I ab. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, werden Orthoameisensäuiealkylester der allgemeinen Formel IX verwendet. Die Reaktion der Verbindungen da- allgemeinen Formel Π und IX wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können Carbonsäurenitrile (z. B. Acetonitril) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) oder ein Überschuß des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel IX dienen. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Erwärmen, am Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, man kann jedoch auch bei niedriger Temperatur arbeiten. Der Iminoäther der allgemeinen Formel X wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Ammoniak behandelt. Man kann zweckmäßig im alkoholischen Medium arbeiten. Die Reaktion kann vorteilhaft bei einer Temperatur von 1040 °C - vorzugsweise bei Raumtemperatur - durchgefühlt werden. Das Ammoniak kann vorzugsweise in einer äquimolaren Menge oder in einem geringen Überschuß von einigen % eingesetzt werden.
Eine so hergestellte Verbindung da* allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in die Isomere aufgetrennt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I kann ein Anion A" gegen ein anderes Anion A* ausgetauscht werden. Dies »folgt nach bekannten Methoden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welchen 4-Chlorphenyl, R2 und R3 Wasserstoff und Z die Gruppe der Formel (a) bedeuten.
Das erfmdungsgemäße Verfahren ist besonders zur Herstellung von 1-Hydroxy- l-(4-chlor-phenyl)-1,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-Salzen geeignet.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl üsw.). Unter dem Ausdruck "Alkoxygruppe" sind die obigen Alkylgruppe enthaltenden Alkyläthergruppen zu verstehen (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck "Halogen" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. A* steht für das Anion einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säure (z. B. Chlorid, Bromid, Jodid, Perchlorat bzw. Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Äthansulfonat usw.).
Von den Ausgangsstoffen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel ΠΙ, worin Y die Gruppe (c) und Rj p-Chlor-phenyl bedeuten, bekannt [E. Spath und Mitarbeiter. Ber. 61,134 (1930)].
Die Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln H und X sind neue Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist den bekannten Herstellungsmethoden der Verbindungen der allgemeinen Formel I in mehreren Hinsichten überlegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den Dihydio-N-amino-Verbindungen der allgemeinen Formel Π in wenigeren Verfahrensschritten und mit höheren Ausbeuten als gemäß den in der HU-B-190 504 offenbarten Methoden erhalten werden (s. einen Vagleich des Beispiels 2 der vorliegenden Patentanmeldung mit dem Beispiel 3 der HU-B-190 504).
Die einstufige Cyclisierung der Dihydro-N-amino-Verbindungen der allgemeinen Formel Π gewährt ebenfalls eine bessere Ausbeute als die in der HU-B-190 504 beschriebene Methode. Es wird auf die Beispiele 1,3 und 4 der vorliegenden Patentanmeldung bzw. auf die Befiele 5 und 6 der HU-B-190 504 hingewiesen.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Befielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des l-Hvdroxv-l-(4-chlorphenvH-1.24ihvdm-as-triazinnr6.1-alisochinolinium-chlorids 1,92 g (0,005 Mol) 2-Amino-l-(4-chlorbenzoyl)-3,4-dihydro-isochinolinium-perchlorat werden bei Raumtemperatur einem Gemisch von 11 ml Dioxan und 3,8 g (0,002 Mol) Titaniumtetrachlorid zugegeben. Es werden bei Siedetemperatur 3,4 g (0,075 Mol) Formamid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit 5 ml konzentrierter Salzsäure und Wasser vermischt. Die im Titel genannte Verbindung scheidet kristallin aus. Ausbeute 85 %, F.: 227-228 °C. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: 10,5 g (0,039 Mol) l-(4-Chlorbenzoyl)-3,4-dihydro-isochinolin werden in Dichlormethan gelöst, worauf unter Eiskühlung eine mit Dichlormethan gebildete Lösung von 7,3 g (0,039 Mol) 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang bei 0 °C und danach 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und schließlich zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird in 20 % Wasser enthaltendem Acetonitril unter Erwärmen gelöst Der Lösung werden 10 ml 70 %-ige Perchlorsäure und Wasser zugegeben. Nach Abkühlen scheidet das 2-Amino-l-(4-chlorbenzoyl)-3,4-dihydro-isochinolinium-perchlorat aus, Ausbeute 56 %, F.: 214-216 °C.
Beispiel 2
Herstellung des l-Hvdroxv-l-(4-chlorphenvl)-12-dihvdro-as-triazinor6.1-a1isochinolinium-perchlorats
Ein Gemisch von 4,57 g (0,01 Mol) 2-Amino-l-(4-chlorbenzoyl)-3,4-dihydro-isochinolinium-tosylat, 4,45 g -5-
Claims (10)
- AT 392 641 B (0,03 Mol) Orthoameisensäureäthylester und Acetonitril wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Produkt - l-(4-Chlorbenzoyl)-2-[N-(äthoxyimino)-fonnyl]-3,4-dihydro· isochinolinium-tosylat - wird unter Einleitung von gasförmigem Ammoniak umgesetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 5 ml 70 %-iger Perchlorsäure vermischt. Das Gemisch wird mit 5 Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel wird entfernt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 50 % erhalten, F.: 239-240 °C. Beispiel 3 Herstellung des 1 -Hvdroxv-1 -phenvl-1 J2-dihvdro-as-triazinor6. l-alisochinolinium-perchlorats 10 10,15 g (0,024 Mol) 2-Amino-l-benzoyl-3,4-dihydro-isochinolinium-tosylat werden mit 30 ml Formamid und 15 ml Phosphoroxychlorid bei 80-90 °C umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt Nach Zugabe von 10 ml 70 %-iger Perchlorsäure wird die im Titel genannte Verbindung mit einer Ausbeute von 65 % erhalten, F.: 245-246 °C. 15 Beispiel 4 Herstellung des 4-Hvdroxv-4-r4-chlorphenvl)-3.4-dihvdro-as-triazinofl.6-a1chinolinium-nerchlorats Ein Gemisch von 4,57 g (0,01 Mol) l-Amino-2-(4-chlor-benzoyl)-3,4-dihydro-chinolinium-tosylat 30 ml Formamid und 20 ml Phosphoroxychlorid wird eine Stunde lang bei 90 °C erwärmt Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und nach einer Stunde werden 5 ml 70 %-ige Perchlorsäure zugegeben. Die im Titel 20 genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 78 % erhalten, F.: 293-294 °C. Beispiel 5 Herstellung des l-(4-Cblor-phenvl)-l-hvdroxv-1.2-dihvdro-as-triazinor6.1-alisochinolimum-äthan-sulfonats 4.1 g (0,01 Mol) des nach Beispiel 2 hergestellten 1 -(4-Chlorphenyl)- 1-hydrqxy-l^-dihydro-as-triazino- 25 [6,l-alisochinolinium-perchlorats werden in 50 ml Acetonitril mit 2,2 g (0,02 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und danach abgekühlt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 85 % erhalten, F.: 187-188 °C. Beispiel 6 30 Herstellung des l-(4-ChlorphenvlVl-methoxv-L2-dihvdro-as-triazinor6.1-a1isochinolinium-perchlorats 9.1 g (0,02 Mol) l-(4-Chlor-benzoyl)-2-amino-3,4-dihydro-isochinolinium-tosylat werden mit 30 ml Formamid und 15 ml Phosphoroxychlorid bei 80-90 °C erwärmt Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt Nach Zugabe von 0,4 Mol Natriummethylat enthaltendem Methanol wird die im Titel genannte Verbindung durch Zugabe von 16 ml 7 %-iger wäßriger Perchlorsäure ausgefällt 35 Ausbeute 81 %, F.: 158-159 °C. 40 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von kondensierten as-Triazinium-Derivaten der allgemeinen Formel I50 55 -6- 60 AT 392 641 B und Isomeren davon (worin Rl Ci-io Aky1 °^er gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl- und/oder Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl- und/oder Alkoxy-Substituenten tragendes Phenyl oder Naphthyl ist; R3 für Wasserstoff oder C Alkyl steht; Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b)(a) (b) bedeutet und A' ein Anion ist), dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, aj) eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel m R, m f mit einem O-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel IV nh2-o-r4 IV umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Π -7- AT 392 641 B R 1Π αΘ - nach oder ohne Isolierung - in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ila Ila nh2-co-r2 cyclisiert; oder a2) eine Verbindung der allgemeinen Formel Π in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel üa cyclisiert; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rß Wasserstoff und R2 Wasserstoff, Cj_4 Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet, bp eine Verbindung der allgemeinen Formel Π mit einem Orthoester der allgemeinen Formel IX IX R’2C(OR5)3 umsetzt und den erhaltenen Formiminoäther der allgemeinen Formel Xdurch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert; oder b2) einen Formiminoäther der allgemeinen Formel X durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert, -8- AT 392 641 B und erwiinschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die Isomere auftrennt und/oder ein A* Anion gegen ein anderes A~ Anion austauscht, (worin in den obigen Formeln R|, R2 und A' die obige Bedeutung haben; Y eine Gruppe der Formel (c) oder (d)ist; R4 eine elektronenanziehende Gruppe ist; R\ für Wasserstoff, Ci * Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und R52C14 Alkyl i*,.
- 2. Verfahren nach Anspruch la^), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, worin R4 Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, worin R4 Mesyl, Benzylsulfonyl, p-Bromphenylsulfonyl oderp-Tosyl ist
- 4. Verfahren nach Anspruch la^) oder 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt
- 5. Verfahren nach Anspruch laj) oder laj), dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Π und Ila als Dehydratisierungsmittel eine Lewis-Säure oder ein Phosphoroxyhalogenid verwendet
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel Titaniumtetrachlorid, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid oder Phosphoroxychlorid verwendet
- 7. Verfahren nach Anspruch lbj), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Π und IX in einem inerten Lösungsmittel durchführt
- 8. Verfahren nach Anspruch lbj) oder ^), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel X mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 10 °C und 40 °C durchführt
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj 4-Chlor-phenyl ist, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und Z die Gruppe der Formel (a) darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von 1 -Hydroxy-1 -(4-chlor-phenyl)- l ,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet -9-
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