CH670380A5

CH670380A5 -

Info

Publication number: CH670380A5
Application number: CH411/85A
Authority: CH
Inventors: Harmon Jun Hoffman; Kemal Schankereli; Milos Chvapil
Original assignee: Meadox Medicals Inc
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1985-01-30
Publication date: 1989-06-15
Also published as: SE8500422D0; GB2153235A; IL74180A; NL193263C; JPS6192672A; FR2558720A1; GB2153235B; NL8500239A; GB8708756D0; GB2187192B; IL74180A0; AU3819685A; FR2558720B1; NL193263B; BE901611A; DE3503126C2; AU575617B2; GB2187192A; JPH0636817B2; SE8500422L

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein synthetisches Gefässimplantat und insbesondere auf ein arzneimittelabgebendes, blutdichtes, mit Collagen überzogenes und imprägniertes, synthetisches Gefässimplantat, welches nicht vorkoaguliert zu werden braucht, und welches als Reservoir für die allmähliche Abgabe eines Arzneimittels nach der Implantation wirkt.

Der Ersatz von Segmenten von menschlichen Blutgefässen durch synthetische Gefässimplantate ist in Fachkreisen weit verbreitet. Synthetische Gefässimplantate sind in grosser Vielzahl von Konfigurationen erhältlich und werden aus einer grossen Anzahl Materialien hergestellt. Unter den anerkannten und erfolgreichen Gefässimplantaten befinden sich jene, welche aus einem biologisch kompatiblen Material gebildet sind, welches ein offenes Lumen beibehält, um dem Blut den Durchfluss durch das synthetische Implantat nach dessen Einsatz zu ermöglichen. Die Implantate können aus biologisch verträglichen Fasern, wie «Dacron» und «Teflon» hergestellt sein, können gestrickt oder gewoben sein und können aus einem Monofilamentgarn, einem Multifilament-garn oder einem Stapelgarn bestehen.

Ein wichtiger Faktor bei der Auswahl einer besonderen Implantatunterlage ist die Porosität der Stoffwand, aus welcher das Implantat gebildet ist. Die Porosität ist wichtig, weil sie die Tendenz zu Hämorrhagien während und nach der Implantation reguliert und das Einwachsen des Gewebes in die Wände des Implantates reguliert. Es ist wünschenswert, dass die Implantatunterlage genügend blutdicht ist, um den Blutverlust während der Implantation zu verhindern, jedoch sollte die Struktur genügend porös sein, um das Einwachsen von Fibroblasten und glatten Muskelzellen zu erlauben, um das Implantat in Wirtsgewebe zu verankern. Synthetische Gefässimplantate des in den U.S Patenten 3 805 301 und 4 047 252 beschriebenen Typs sind längliche flexible schlauchförmige Körper, welche aus einem Garn, z. B. «Dacron», gebildet sind. Im erstgenannten Patent ist das Implantat ein gewirkter Schlauch und im zweitgenannten Patent ist es ein Doppelvelour-Kunststoff, welcher unter der Makre «Microvel» im Handel ist. Diese Typen von Implantaten weisen genügend poröse Strukturen auf, um das Einwachsen von Wirtsgewebe zu erlauben.

Das allgemeine Verfahren zur Implantation umfasst die Stufe des Vorkoagulierens, in welcher das Implantat in das Blut des Patienten eingetaucht und während genügend langer Zeit darin stehen gelassen wird, um bis zur Undurchläs-sigkeit zu koagulieren. Nach dem Vorkoagulieren entstehen keine Hämorrhagien mehr, wenn das Implantat eingesetzt wird, und das Wachstum des Gewebes wird nicht beeinträchtigt. Die Implantatinfektion ist jedoch eine der schlimmsten Komplikationen und tritt durchschnittlich in 2% der prosthetischen Implantateinsätze auf. Sie ist mit einem hohen Risiko des Gliedverlustes assoziiert, und die Mortalität der Patienten steigt auf 75% je nach Lage des Implantates. Während eine Infektion im allgemeinen bald nach der Operation erkennbar ist, kann diese Zeit auch länger dauern, was zu noch schlimmeren Konsequenzen führt.

Ein mit absorbierbarem Collagen verstärktes Implantat ist im U.S. Patent 3 272 204 vorgeschlagen, wobei das Collagen aus der tiefen Beuger-Sehne von Rindern erhalten wird. Ein anderes verstärktes Gefässimplantat ist im U.S. Patent 3 479 670 beschrieben, welche einen offenmaschigen zylindrischen Schlauch umfasst, der mit einer spindelförmigen Ummantelung aus geschmolzenem Polypropylen-monofila-ment, gefüllt mit Collagenfibrillen umwickelt ist, wodurch das Implantat gegen Bakterien und Flüssigkeit undurchlässig werden soll. Die verwendeten Collagenfibrillen sind dieselben wie im U.S. Patent 3 272 204 beschrieben.

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Die im Stand der Technik vorgeschlagenen synthetischen Gefässimplantate werden als geeignet für zahlreiche Anwendungen beschrieben. Es ist jedoch wünschenswert, ein flexibles Gefässimplantat zur Verfügung zu stellen, welches null Porosität aufweist, welches zugänglich ist für das Einwachsen des Wirtsgewebes und welches als Reservoir für Arzneimaterialien dient, welche langsam aus der Oberfläche des Implantates nach der Implantation freigesetzt werden sollen.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein mit Collagen überzogenes und imprägniertes synthetisches Gefässimplantat, welches ein Reservoir für die langsame Abgabe eines Arzneimaterials nach der Implantation ergibt. Die Collagenfibrillen im Überzug sind mit einem Arzneimaterial, wie antibakteriellen Mitteln, Antithrombenmitteln und antivaralen Mitteln komplexiert, um gegen eine Infektion zu schützen. Das Implantat ist in Patentanspruch 1 definiert.

Die poröse Implantatunterlage kann ein schlauchförmiges Implantat sein, welches aus einem «Dacron»-Material gebildet ist und gewoben und gestrickt sein kann. Die Collagenquelle ist eine wässerige Fibrillendispersion von hoher Reinheit, welche ein Plastifiziennittel enthält, und durch Einmassieren auf die Plastikunterlage aufgebracht wird, um mindestens die ganze innere Oberfläche zu bedecken, um ein flexibles Implantat von guter Handlichkeit zu bilden. Nach wiederholtem Überziehen und Trocknen des Überzuges wird das Collagen vorzugsweise durch Inberührungbringen mit Formaldehyddampf vernetzt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Implantates, wie in Patentanspruch 8 definiert.

Es ist zu beachten, dass die Begriffe «Überzug» und «Imprägnierung», bzw. «überziehen» und «imprägnieren» im vorliegenden Text beide immer bedeuten, dass die Unterlage mindestens auf der inneren Oberfläche und in den Zwischenräumen des Unterlagematerials mit dem Collagenmaterial bedeckt ist, wobei auch die äussere Oberfläche durch Material, das durch die Zwischenräume der Unterlage hindurchtritt, mindestens teilweise überzogen sein kann.

Die Erfindung wird in der folgenden Beschreibung näher beschrieben. Zum besseren Verständnis wird auf die beiliegenden Zeichnungen Bezug genommen, in welchen:

Fig. 1 einen teilweisen Querschnitt eines mit Collagen überzogenen synthetischen Gefassimplantats gemäss der vorliegenden Erfindung,

Fig. 2 einen teilweisen Querschnitt durch ein verzweigtes schlauchförmiges Implantat des in Fig. 1 dargestellten Typus,

Fig. 3 eine Kurve, welche die allmähliche Freigabe von Tetracyclin aus einer Collagen-Aufschlämmung bei Kaninchen zeigt,

Fig. 4 eine Kurve, welche die allmähliche Abgabe von Tetracyclin bei verschiedenen Collagengelkonzentrationen illustriert, und

Fig. 5 eine Kurve, welche die allmähliche Abgabe von Tetracyclin in einem Collagengel bei verschiedenen Konzentrationen und Dosierungen illustriert, darstellt.

Ein synthetisches Gefässimplantat 10, konstruiert und zusammengestellt gemäss einer Ausführungsform der Erfindung, ist in Fig. 1 dargestellt. Das Implantat 10 umfasst einen schlauchförmigen Unterlageteil 12, welcher aus einem biologisch kompatiblen filamentförmigen synthetischen Material gebildet ist, vorzugsweise einem Polyäthylenterephtha-lat, wie z. B. «Dacron». Die Unterlage 12 ist eine poröse «Dacron»-Maschenware, welche eine innere und eine äussere Velour-Oberfläche des im U.S. Patent 4 047 252 beschriebenen Typus aufweist. Während die schlauchförmige Portion 12 aus «Dacron» besteht, kann jedes biokompatible filamentförmige Material für die Unterlage verwendet werden, unter der Voraussetzung, dass es zu einer porösen Struktur verarbeitet werden kann, welches das Einwachsen des Gewebes erlaubt und ein offenes Lumen für den Durch-fluss des Blutes sicherstellt.

Die innere Oberfläche des schlauchförmigen Teils ist mit einem als 16 bezeichneten Collagenüberzug versehen. Der Collagenüberzug 16 besteht aus einer Serie von mindestens drei Schichten aus aufgebrachten Collagenfibrillen. Figur 2 zeigt ein verzweigtes mit Collagen überzogenes Implantat 20. Das Implantat 20 umfasst einen schlauchförmigen Hauptteil 22 und zwei Aeste 24. Der Hauptteil 22 und die abgezweigten Teile 24 bestehen aus einer «Dacron»-Maschenware 26. Die innere Oberfläche dieser Unterlage 26 ist mit einem Collagenüberzug 28 beschichtet, welcher ebenfalls aus drei Schichten von Collagenfibrillen besteht.

Für die vorliegende Erfindung geeignete poröse Unterlagen für Gefässimplantate sind vorzugsweise aus «Dacron»-Multifilamentgarnen durch Wirk- oder Webeverfahren erzeugt, welche üblicherweise zur Herstellung solcher Produkte verwendet werden. Im allgemeinen beträgt die Porosität der «Dacron»-UnterIage zwischen etwa 2000 bis 3000 ml/ Min-cm2 (gereinigtes Wasser bei ca. 15 999 Pa = 120 mm Hg). Der innere Überzug aus vernetztem Collagen wird aufgebracht durch Füllen einer schlauchförmigen Unterlage mit einer Aufschlämmung aus Collagenfibrillen und Plastifiziermittel und Einmassieren von Hand, Entfernen des Überschusses und Trocknenlassen der abgeschiedenen Dispersion. Dieser Vorgang kann beliebig oft wiederholt werden. Nach der letzten Auftragung wird das Collagen-Materi-al, z. B. durch Einwirkenlassen von Formaldehyddampf vernetzt, an der Luft getrocknet und dann im Vakuum getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit und überschüssigen Formaldehyd zu entfernen. Das behandelte Implantat gemäss der vorliegenden Erfindung weist im wesentlichen null Porosität auf.

Die vorliegenden Präparate und Beispiele sollen die Methode zur Herstellung von gereinigtem Collagen aus Rindsfellen sowie von Implantaten gemäss der vorliegenden Erfindung illustrieren. Die Beispiele dienen nur zur Illustrierung und weisen keinerlei einschränkenden Charakter auf.

Präparation

Frische Kalbsfelle wurden mechanisch von jungen Kälbern, Föten oder Totgeburten abgezogen und in einem rotierenden Kessel mit kaltem fliessendem Wasser gewaschen, bis das Wasser frei von Oberflächenschmutz, Blut und/oder Geweben war. Die Subcutis wurde mechanisch gereinigt, um anhaftende Gewebe zu entfernen, wie Fett und Blutgefässe. Anschliessend wurden die Felle in Längsrichtung in Streifen von etwa 12 cm Breite geschnitten und in einen Holz- oder Kunststoffkessel eingelegt, wie sie üblicherweise in der Lederindustrie verwendet werden.

Die Felle wurden enthaart, unter Verwendung einer Lösung von 1 M Ca(OH)2 während 25 Stunden. Die Haut kann auch mit mechanischen Mitteln oder mit einer Kombination von chemischen und mechanischen Mitteln enthaart werden. Nach dem Enthaaren wurden die Häute in kleine Stücke von etwa 2,5 x 2,5 cm (1" x 1 ") geschnitten und in kaltem Wasser gewaschen.

Nach dem Waschen wurden 120 kg der Rindshaut in einen Kessel verbracht, welcher 160 Liter Wasser, 2 Liter NaOH (50%) und 0,4 Liter H2O2 (35%) enthielt. Die Komponenten wurden langsam während 12 bis 15 Stunden bei 4 C vermischt und mit einem Überschuss von Leitungswasser während 30 Minuten gewaschen, um teilweise gereinigte Häute zu ergeben. Die teilweise gereinigten Häute wurden in einer Lösung von 260 Liter Wasser, 1,2 Liter NaOH (50%) und 1,4 kg CaO während 5 Minuten unter langsamem Ver5

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mischen behandelt. Diese Behandlung wurde zweimal täglich während 25 Tagen wiederholt. Nach dieser Behandlung wurde die Lösung dekantiert und weggeworfen und die Häute wurden mit einem Überschuss von Leitungswasser während 90 Minuten unter ständigem Rühren gewaschen.

Die Häute wurden sodann angesäuert durch Behandlung mit 14 kg NC1 (35%) und 70 Liter Wasser, während die Häute kräftig gerührt wurden. Die Säure wurde während etwa 6 Stunden in die Häute eindringen gelassen. Nach dem Ansäuern wurden die Häute in einem Überschuss von Leitungswasser während etwa 4 Stunden oder bis ein pH von 5,0 erreicht war, gewaschen. Das pH der Häute wurde unter Verwendung von Essigsäure mit 0,5% Konservierungsmittel wieder auf 3,3 bis 3,4 eingestellt. Die gereinigte Haut wurde sodann durch einen Fleischwolf gelassen und unter Druck durch eine Reihe von Filtersieben von gleichmässig abnehmender Maschengrösse extrudiert. Das Endprodukt war eine weisse homogene weiche Paste aus reinem Collagen aus Rinderhaut.

Um den Implantaten in trockenem Zustand adäquate Biegsamkeit zu verleihen werden der Collagen-Aufschläm-mung vor dessen Auftrag Plastifiziermittel zugesetzt. Geeignete Plastifiziermittel umfassen Glycerin, Sorbit oder andere biologisch annehmbare Plastifiziermittel. In einer Collagen-Aufschlämmung, welche etwa 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent Collagen enthält, ist das Plastifiziermittel in einer Menge zwischen etwa 4 und 12 Gewichtsprozent zugegen.

Unter den wichtigsten Eigenschaften, welche erhalten werden, wenn ein synthetisches Gefässimplantat mit Collagenfibrillen gemäss der Erfindung überzogen wird, ist die Herabsetzung der Porosität der porösen Unterlage auf etwa null. Die Porosität von zwanzig willkürlich gewählten nichtüberzogenen «Microvel-Dacron» synthetischen Gefassim-plantaten wiesen einen Durchschnittwert für gereinigtes Wasser von 1796 ml/Min.-cm2 bei ca. 15 999 Pa (120 mm Hg) mit einer Standard-Abweichung von 130 auf. Nach dem Aufbringen mehrerer Collagen-Überzüge wurde die Porosität auf null herabgesetzt. Das folgende Beispiel illustriert die Methode zum Behandeln der Implantatunterlage.

Beispiel 1

Eine 50 cm3-Spritze wurde mit einer wässerigen Aufschlämmung von 2% gereinigtem Rinderhaut-Collagen, hergestellt gemäss der Präparation, gefüllt. Die Collagen-Aufschlämmung enthielt 8% Glycerin, 17% Äthanol und der Rest Wasser und wies eine Viskosität von 30 Pa • s (30 000 cps) auf. Die Spitze wurde in ein Ende eines Meadox Medicai «Microvel-Dacron»-Implantates von 8 mm Durchmesser und etwa 12 cm Länge eingeführt. Die Aufschlämmung wurde in den Hohlraum des «Microvel»-Implantates injiziert und wurde von Hand einmassiert, um die ganze Unterlage mit der Collagen-Aufschlämmung zu imprägnieren. Überschüssige Collagen-Aufschlämmung wurde durch eines der offenen Enden entfernt. Das Implantat wurde sodann während etwa einer halben Stunde bei Zimmertemperatur trocknen gelassen. Das Imprägnieren und Trocknen wurde noch dreimal wiederholt.

Nach der vierten Auftragung des Überzuges wurde der Collagen-Überzug durch Einwirkenlassen von Formalde-hyddapf während 5 Minuten vernetzt. Das vernetzte Implantat wurde sodann während 15 Minuten an der Luft getrocknet und anschliessend während 24 Stunden im Vakuum getrocknet, um Feuchtigkeit und allen übermässigen Formaldehyd zu entfernen.

Beispiel 2

Die Blutdichtigkeit einer gemäss Beispiel 1 hergestellten mit Collagen imprägnierten Gefässplastik wurde wie folgt untersucht. Ein «Microvel»-Implantat von 8 mm x 12 cm wurde an ein Blutreservoir bei einem Druck von ca. 15 999 Pa (120 mm Hg) infolge der Höhe der Lage des Reservoirs befestigt. Mit Heparin stabilisiertes Blut wurde durch das Im-5 plantat hindurchgeleitet und das durch das Implantat geleitete, gesammelte Blut gemessen und in Milliliter pro Minu-ten-cm2 ausgedrückt. Die Porosität über fünf Versuche wurde mit 0,04, 0,0, 0,0, 0,04 und 0,03 bestimmt. Dies ergibt eine durchschnittliche Porosität von 0,022 ml/Min.-cm2, was als io gleichbedeutend mit null betrachtet wurde, da der Wert innerhalb der experimentellen Fehlergrenzen der Untersuchung liegt.

Um dieses Resultat mit dem bei nicht-überzogenen «Mi-crovel»-Implantaten auftretendem Blutverlust zu verglei-15 chen, wurde das Experiment wiederholt unter Verwendung eines nicht-überzogenen Implantates. Die durchschnittliche Porosität betrug 36 ml/Min.-cm2.

Die antimikrobielle Aktivität eines gemäss der Erfindung hergestellten mit Collagen überzogenen Implantates wurde 20 wie folgt gezeigt:

Beispiel 3

Die Porosität eines mit Collagen überzogenen Implantatmaterials wird auf weniger als etwa 1% im Vergleich zum 25 nicht-überzogenen Implantat herabgesetzt nach drei Überzügen. Ein Standard-Wasserporositätstest, welcher verwendet wird um die Wasserdurchlässigkeit eines Implantates zu messen, wird wie folgt durchgeführt: Eine Wassersäule entsprechend 15 999 Pa (120 mm Hg) Druck wird durch eine 30 0,5 cm2 grosse Öffnung durchfliegen gelassen, welche eine Probe des Implantates über der Öffnung enthält, und zwar während 1 Minute. Die Menge an gesammeltem Wasser wurde gemessen. Die Milliliter an gesammeltem Wasser pro Minute pro cm2 Fläche wurde berechnet. Verschiedene Able-35 sungen wurden für jede Probe genommen. Die Porosität wird wie folgt ausgedrückt:

Porosität = ml/Min./cm2

Die Wasserdurchlässigkeit eines «Microvel»-Implantat-40 material betrug etwa 1900 ml/Min./cm2. Die Porosität nach dem Überziehen war die folgende:

Anzahl Überzüge Porosität

« 0 1900

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In jedem Fall war der Collagen-Überzug eine gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Zusammensetzung hergestellte Aufschlämmung, abgeleitet von Rinderhaut und Plastifiziermittel. Gestützt auf diese Resultate ist es vorzuziehen, einen Collagen-Überzug von mindestens drei oder vier Schichten an Fibrillen zu verwenden, und insbesondere bevorzugt vier oder fünf Schichten unter Trocknung nach jedem Auftrag und Vernetzen, um den Überzug an die Unterlage zu fixieren.

Gemäss der Erfindung wird jede Schicht des Collagen-Überzuges und mindestens die beiden letzten auf eine poröse es Unterlage aufgetragenen Schichten chemisch modifiziert, um ein Arzneimittel oder ein Verdünnungsmittel (antithrom-bisches Mittel), wie Heprin zu enthalten, um Infektion zu verhindern und das Aglutinieren entlang der inneren Ober-

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fläche des Implantats zu verhüten. Wie erwähnt kann das Collagen mit einer Vielzahl von Arzneimitteln, wie antibakteriellen Mitteln, antimikrobiellen Mitteln oder Pilzbekämpfungsmitteln komplexiert werden, um eine Implantatinfektion zu verhindern. Typische antibakterielle Mittel, welche verwendet werden können, umfassen Oxacillin, Gentamicin, Tetracyclin, Cephalosporin und dergleichen, welche komplex mit den Collagen-Fibrillen vor deren Auftrag auf die Plastikunterlage gebunden werden können.

Zusätzlich zur herabgesetzten Porosität weisen gemäss der vorliegenden Erfindung mit Collagen behandelte Gefässimplantate herabgesetzte Thrombogenizität auf im Vergleich zu nichtbehandelten Implantaten.

Beispiel 4

Eine homogene Aufschlämmung von aus Rinderhaut abgeleiteten Collagen, hergestellt gemäss der Präparation, wurde hergestellt, wobei die Aufschlämmung 1% von Rinderhaut abgeleitetes Collagen, 8% Glycerin, 17% Äthanol und den Rest Wasser enthielt. «Ceclor» ein Cephalosporin-Anti-biotikum von Eli Lilly & Company, welches das Wachstum von Staphylococcus aureus und Escherichia coli inhibiert, wurde in einer Konzentration von 20 mg pro ml in die Aufschlämmung eingemischt. Die das «Ceclor» enthaltende Collagen-Aufschlämmung wurde auf beiden Seiten in einen Doppelvelour-«Dacron»-Stoff einmassiert, wobei nach jedem Auftrag eine halbe Stunde getrocknet wurde. Der Uberzug ergab einen Zusatz von 3,1 mg Collagen pro cm2.

Als Kontrolle wurde «Dacron»-Doppelvelour-Stoff auch mit derselben Collagen-Aufschlämmung jedoch ohne «Ce-clor»-Antibiotikum-Zusatz imprägniert. Diese Kontrolle wies einen Überzug von 4,1 mg Collagen pro cm2 auf.

Beide Proben des überzogenen Stoffes wurden während 1 Minute in 4% Formaldehyd-, 10% Glycerinlösung eingetaucht, im Vakuum während 64 Stunden getrocknet und unter Verwendung von Gamma-Strahlen sterilisiert.

Die antimikrobielle Aktivität des mit Collagen überzogenen «Dacron»-Gefässimplantatstoffes, der mit «Ceclor» imprägniert war, wurde in einem Agar-Diffusionsversuch bestimmt. Stoffmuster von 1 cm2 wurden auf beimpfte Agar-oberflächen gelegt, was zu Wachstumsinhibitionszonen führte, welche anzeigten, dass das Antibiotikum gegen S. aureau (34 mm Inhibitionszone) und E. coli (29 mm Inhibitionszone) aktiv war. Der unbehandelte, d. h. nur mit Collagen ohne Arzneimittel imprägnierte Kontrollstoffe zeigte keinerlei antimikrobielle Wirkung. Die Resultate sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.

Tabelle I

Mit Antibiotika und Collagen imprägnierter Stoff

Platte 1 Platte 2 Platte 3 X3

S. aureus 36 mm 31mm 35 mm 34 mm E. coli 33 mm 28 mm 27 mm 29 mm

Tabelle II

Mit Collagen ohne Antibiotika imprägnierter Stoff

Platte 1 Platte 2 Platte 3 X3

S. aureus 0 0 0 0

E. coli 0 0 0 0

Beispiel 5

Eine gemäss der Präparation hergestellte Collagen-Aufschlämmung, welche 13,2% Collagenprotein (bestimmt durch dessen Hydroxyprolingehalt) enthielt, wurde in einem Verhältnis von 1 : 3 mit Wasser (W) vermischt, um ein 3,3 gewichtsprozentiges Collagen-Gel (G) zu bilden. Der pH des Collagen-Gels wurde auf 3,8 eingestellt und 20 mg Tetracyclin (TC) wurden pro Millimeter Gel zugesetzt. Unmittelbar vor der Injektion in zwei Kaninchen wurde der Collagen-Gel-Tetracyclin-Komplex mit Glutaraldehyd (0,3 ml 3%iger Glutaraldehyd pro ml des Gels) vermischt und durch 18 Gage-Nadeln in die Subcutis injiziert. Zwei Kaninchen als Kontrollen wurden eine ähnliche Dosis an Tetracyclin und Wasser, 20 mg TC/ml Wasser/kg Körpergewicht, injiziert.

Um die Geschwindigkeit zu studieren, mit welcher Tetracyclin aus der injizierten Stelle freigesetzt wird, wurde in verschiedenen Zeitintervallen aus den Ohr-Venen der Kaninchen Blut entnommen. Der Gehalt an TC im Blut wurde nach dem Verfahren von Wilson et al. (Clin. Chem. Acta., 36; 260, 1972) gemessen. Die Resultate der TC-Analyse im Blut aller vier Kaninchen, gesammelt innerhalb 2 Stunden bis 7 Tagen nach der Injektion ist in Fig. 3 dargestellt.

Fig. 3 zeigt, dass nach Injektion von TC in Wasser das Arzneimittel sein Maximum im Serum innerhalb 2 Stunden erreicht, wie durch die Kurve A gezeigt. Nach 11 Stunden ist das TC nicht mehr nachweisbar. Wenn Tetracyclin in einem mit Glutaraldehyd vernetzten Collagen-Gel (10G + 30W) verabreicht wurde, blieb das Niveau des Serum-TC stabil während etwa 6 Tagen, wie aus der Kurve B ersichtlich ist. Die Verabreichung von TC in Collagen-Gel verlängerte somit die wirksame Freigabe des Arzneimittels um das Fünfundzwanzigfache verglichen mit der Injektion in einem wässerigen Medium allein.

Beispiel 6

Die in Beispiel 4 beschriebene Untersuchung wurde wiederholt, unter Verwendung von Collagen-Gel von zwei verschiedenen Konzentrationen für die Endinjektion. Ausserdem betrug der Tetracyclingehalt 30 mg Oxytetracyclin (OTC) pro Milliliter Gel pro Kilogramm Körpergewicht bei einer Dosis von 1 ml/kg Körpergewicht, oder 50% mehr Tetracyclin pro Dosis als in Beispiel 4. Die Resultate, welche in Fig. 4 ersichtlich sind zeigen, dass die Konzentration des Collagens im Gel die Geschwindigkeit der OTC-Freigabe aus der Collagen-Matrix beeinflusst. Je dichter das Collagen-Gel ist, umso langsamer verläuft die Freigabe des Arzneimittels. In diesem Beispiel wurden die kinetischen Eigenschaften der OTC-Freigabe über ein Total von 124 Stunden nach der Injektion des untersuchten Komplexes in die Subcutis von im ganzen 6 Kaninchen untersucht.

In Fig. 4 zeigt die Kurve A, dass das OTC in Wasser sein Maximum im Serum kurz nach der Injektion erreicht und nach 18 oder 20 Stunden nicht mehr nachweisbar ist. Die Kurve B zeigt OTC-Serumkonzentrationen für OTC, welches mit einer Collagen-Matrix in einem Gewichtsverhältnis von Gelkomplex zu Wasser von 1 : 2 komplexgebunden ist, und Kurve C bei einem Verhältnis von 3 : 20. Die Freigabe des OTC erfolgt rascher für das weniger konzentrierte Gel der Kurve B.

Beispiel 7

Collagen-Gel, welches 3% Collagen, gemessen als trok-kene Substanz, enthielt, wurde mit Tetracyclin vermischt, um zwei Konzentrationen zu bilden, von denen (A) 50 mg TC/ml und (B) 100 mg TC/ml Gel enthielt. Nach dem Vermischen mit 0,3 ml 3%igem Glutaraldehyd (Gl) pro ml Gel (G) wurde der Komplex A mit einer Dosierung von 2 ml/kg Körpergewicht und Komplex B mit einer Dosierung von 1 ml/kg Körpergewicht injiziert. Die Plasma-Konzentratio-nen von TC in mg/ml sind in den Kurven A und B von Fig. 5

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dargestellt. Der Komplex A wurde auch in einer Dosierung von 1 ml/kg injiziert und dies ist durch Kurve C in Fig. 5 dargestellt. Die tatsächlichen Plasma-Gehalte an Tetracyclin während der Zeit bis zu 5 Tagen nach der Injektion sind in Fig. 5 dargestellt.

Die Daten von Fig. 5 zeigen, dass sowohl die tatsächliche Konzentration von Tetracyclin wie auch die Oberflächengeometrie des Implantates die Höhe der Arzneimittelfreigabe aus dem Gel und den Gehalt an Tetracyclin im Plasma beeinflusst.

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1 Blatt Zeichnungen

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PATENTANSPRÜCHE

1. Synthetisches Gefässimplantat, gekennzeichnet durch eine schlauchförmige, flexible, poröse, synthetische Implantat-Unterlage mit einer Porosität von nicht über 3000 ml/ Min/cm2 [gereinigtes Wasser bei ca. 16 000 Pa(120 mm Hg)], welche mindestens auf ihrer inneren Oberfläche einen vernetzten Überzug aus Collagenfibrillen, welche mit einer wirksamen Menge eines Arzneimittels komplexiert sind und mit einem Plastifiziermittel vermischt sind, trägt, und welche mit diesem Collagenmaterial imprägniert ist, um das Implantat blutdicht und flexibel zu gestalten und eine allmähliche Abgabe des Arzneimittelanteils des Komplexes nach der Implantation zu ermöglichen.
2. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelanteil des Komplexes ein pharmazeutisches Mittel ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus antimikrobiellen Mitteln, antibakteriellen Mitteln, Pilzbekämpfungsmitteln, antithrombogenen Mitteln, zellproliferationsfördernden Mitteln und Gemischen davon.
3. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die innere wie die äussere Oberfläche der Unterlage mit dem Collagenfibrillen-Arzneimittel-Komplex überzogen ist.
4. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die poröse Unterlage aus Polyäthylen-terephthalat besteht und vorzugsweise gestrickt oder gewoben ist.
5. Gefässimplantat nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die innere und die äussere Oberfläche der Unterlage eine Velour-Oberfläche aufweisen.
6. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Plastifiziennittel ein biologisch verträgliches Material mit mehreren Hydroxylgruppen, z. B. Sorbit oder Glycerin, ist.
7. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch eine schlauchförmige, flexible, poröse Polyäthy-lenterephthalat-Implantat-Unterlage, deren innere Oberfläche einen Überzug aus mindestens drei und vorzugsweise mindestens fünf Schichten aus vernetzten Collagenfibrillen, welche mit einem Arzneimittel komplexiert sind und mit einem Plastifiziermittel vermischt sind, aufweist.
8. Verfahren zur Herstellung eines arzneimittelabgebenden, synthetischen Gefässimplantates nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine poröse, schlauchförmige, flexible, synthetische Implantatunterlage mit einer Porosität von nicht über 3000 ml/Min/ cm2 [gereinigtes Wasser bei ca. 16 000 Pa (120 mm Hg)] beschafft, eine wässerige Aufschlämmung von Collagenfibrillen, welche mit einem Arzneimittel komplexiert sind, und von einem Plastifiziermittel auf mindestens die innere Oberfläche der Unterlage aufbringt, die Aufschlämmung in die Unterlage einmassiert, um ein inniges Einmischen des Colla-genfibrillen-Komplexes in die poröse Struktur der Unterlage sicherzustellen, das Collagen-Material trocknet und das erhaltene Collagen-Material vernetzt und im Vakuum trocknet.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufeinanderfolge der Stufen des Aufbringens der wässerigen Aufschlämmung von Collagenfibrillen auf die Unterlage, des Einmassierens und des Trocknens mindestens dreimal wiederholt wird.
10. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die wässerige Aufschlämmung von Collagenfibrillen zu 0,5 bis 5,9% aus Collagenfibrillen, welche mit einer wirksamen Menge eines Arzneimittels komplexiert sind, zu 4,0 bis 12,0% aus Plastifiziermittel und zum Rest aus Wasser besteht.