DE3014123C2 - Verfahren zur Herstellung von Skleroproteintransplantaten mit erhöhter biologischer Stabilität - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Skleroproteintransplantaten mit erhöhter biologischer Stabilität

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DE3014123C2
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Description

Es ist bekannt daß einige Skleroproteine wie z. B. Kollagen, Keratin, Elastin bei Mensch und Tier sowohl homolog als auch heteroiog transplantiert werden können, um bestehende Defekte von körpereigenem Gewebe auszufüllen. Der Empfängerorganismus kann dabei je nach Art des Irnplantates mehr oder weniger gut erkennen, daß hier ein fremdes Eiweiß vorliegt In der Regel kommt es dann zum Abbau des implantierten Stoffes. In einigen Fällen verläuft der Abbau des Implantates so langsam, daß der Körper gleichzeitig schon wieder neues Bindegewebe aufzubauen imstande ist Hier spricht man dann vom Leitschienenprinzip, wie es z. B. in der DE-PS 20 04 553.8-C J beschrieben ist
Es ist einleuchtend, daß das Leitschienenprinzip versagen muß, wenn der Aufbau langsamer verläuft als der Abbau. Es ist daher in der Regel eine hohe Resistenz gegen die Abbaumaßnahmen des Körpers wünschenswert Die folgende Literaturauswahl zeigt, welchen Stellenwert man der Implantation von Skieroproteinen in der Medizin beimessen muß. Vor allem die lyophilisierte harte Hirnhaut des Menschen ist als Transplantat vorwiegend in der Neurochirurgie kaum noch wegzudenken. Aber auch andere Kollagene, die vom Tier gewonnen wurden, spielen eine gewisse Rolle.
Verwiesen sei auf die Firmenbroschüre der Firma B. Braun Melsungen AG »Lyodura* zum homoioplasti-
jo
35 schen Ersatz von Körperstrukturen« aus dem Jahre 1978 und die darin genannten sehr zahlreichen Literaturstellen.
Als Aufbereitungsverfahren für Transplantate aus Skieroproteinen kommen heute im wesentlichen die Gefriertrocknung und die Acetontrocknung zur Anwendung.
Die biologische Stabilität ist dabei häufig unbefriedigend, vor allem beim Ersatz mechanisch beanspruchter Organe wie z. B. Fascien, Bänder und Sehnen. Nimmt die Stabilität des Implantates im Körper schneller ab als neue körpereigene Strukturen durch die Wundheilung aufgebaut werden können, kann der angestfebte Erfolg des operativen Eingriffes nicht mehr erreicht werden und der Patient erleidet entsprechende Schäden.
Die US-PS 4! 85 011 beschreibt ein Herstellungsverfahren für Bindegewebsmaterial aus Kollagen, bei dem als Weichmacher Glyzerin vor dem Trocknen angewandt werden kann.
Die DE-OS 28 52 319 beschreibt eine absorbierbare hämostatische Masse, in der Bindegewebsmaterial in einem Gemisch mit Fibrin eingesetzt wird, wobei als bioverträgliche Grundlage ein Gemisch aus Wasser und mehrwertigen Alkoholen, u.a. auch mit Glyzerin und mit Polyalkylenglykolen, zur Anwendung kommt
Diesen beiden Druckschriften liegt aber eine, verglichen mit der vorliegenden Anmeldung, unterschiedliche Aufgabenstellung zugrunde, da es dort nicht auf die Stabilität insbesondere nicht auf die Reißfestigkeit eines Transplantats ankommt sondern auf die Weichheit von pastösen Massen. Im Gegensatz dazu wird beim Verfahren der vorliegenden Erfindung durch den Zusatz von Glyzerin oder Polyäthylenglykol ein überraschender Effekt erzielt, wobei die Reißfestigkeit von Skleroprotein-Transplantaten wesentlich gesteigert werden kann.
Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren zu schaffen, bei dem die biologische Stabilität von Skieroproteintransplantaten verbessert wird.
Bei experimentellen Untersuchungen wurde nun überraschend gefunden, daß durch ein modifiziertes Trocknungsverfahren die Resistenz der Skleroproteine gegen biologischen Abbau wesentlich gesteigert werden kann.
Das folgende Diagramm zeigt beispielhaft welche Wirkung durch das erfindungsgemäße Verfahren erzielt werden kann:
0 t
Tag
Reißfestigkeit von Durastreifen nach Implantation Breite 10mm, η = 10 pro Gruppe
A m acetongetrocknete Dura
B ~ lyophilisierte Dura, Lyodura®
C = weiche Dura gemäß der Erfindung
Die Abbildung zeigt den Verlauf der Reißfestigkeit von 10 mm breiten Streifen harter Hirnhaut des Menschen nach Einpflanzung unter die Rückenhaut von Kaninchen. Hierbei wurden 210 solcher Streifen implantiert und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der "> Operation wieder entnommen, um die dann noch vorhandene Reißfestigkeit zu messen. Die Kurve A wurde mit acetongetrockneter Hirnhaut ermittelt, Kurve B mit gefriergetrockneter Hirnhaut und Kurve C mit Hirnhaut, die nach dem Verfahren der Erfindung w hergestellt worden war.
Während zwischen den Verfahren Acetontrocknung und Gefriertrocknung kein signifikanter Unterschied in der Reißfestigkeit über den Beobachtungszeitraum von 31 Tagen hinweg gefunden wurde, wies das gemäß der r> Erfindung hergestellte Material eine Steigerung der Reißfestigkeit um den Faktor 1,7 bis 7,0 auf.
Die gewünschten Eigenschaften lassen sich erzielen, indem nach den üblichen Verfahrensschritten Reinigung und Antigenabspaltung das Material in eine Glycerinlö- -'<> sung eingebracht wird. Hierbei wird r'rsm Material Wasser entzogen. Gleichzeitig kommt es durch Diffusionsvorgänge zur Einlagerung von Glycerin in das Transplantat Beim nachfolgenden Trocknungsprozeß steigt der prozentuale Glyceringehalt wesentlich an. Gleichartige Wirkungen lassen sich mit Polyäthylenglykol 400 bis 2000 erzielen.
Eindiffundiertes Glycerin oder Polyäthylenglykol wirkt als Schutzfaktor beim Gefrieren. Diese an sich bekannte Talsache ist jedoch nicht verantwortlich für jo die erhöhte biologische Stabilität nach einer Implantation, denn es hat sich gezeigt, daß die Gefriertrocknung durch eine Lufttrocknung bei Zimmertemperatur ersetzt werden kann, ohne daß die Resistenz gegen Abbau im lebenden Organismus ungünstig beeinflußt wurde.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird durchgeführt, indem man Skleroproteine wie z. B. Kollagen, Keratin, Elastin und insbesondere Roh-Duren in üblicher Weise wässert, anschließend mit H2O2 behandelt, danach entfettet, mit Wasser auswäscht, trocknet und sterilisiert, wobei erfindungsgemäß zwischen die Stufe des Auswaschens und die Stufe des Trocknens eine Behandlungsstufe mit einer wäßrigen Lösung von 5—50% Glyzerin oder Polyäthyltaglykol eines Molekulargewichtes von 400—2000 eingeschoben wird.
Das Glyzerin kann in einer 20—40%igen und vorzugsweise als 3O°/oige Glyzerinlösung in Wasser verwendet werden.
Das verwendete Polyäthylenglykol hat ein Molekulargewicht von 400—2000 und wird gewöhnlich in einer 5—50%igen Polyäthylenglykollösung in Wasser, insbesondere einer 20—4O°/oigen Lösung verwendet
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ergeben sich folgende Vorteile gegenüber der bisherigen Technik:
Das Produkt ist weich und vor der Anwendung ist keine Rehydrierung erforderlich. Das Produkt ist transparent, z. B. kann man bei Hirnoperationen durch das Transplantat hindurch Liquor und Hirnoberfläche sehen.
Das Produkt weist eine erhöhte, biologische Stabilität auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend anhand eines Ausführungsbeispie'; zur Herstellung von weicher Trockendura erläutert
Ausführungsbeispiel
Rohduren, die in konzentrierter NaCI eingelegt geliefert wurden, wurden 24 Stunden gewässert Danach wurden sie 48 Stunden in 2- bis 20%iges, insbesondere 5°/oiges H2O2 gelegt Daraufhin wurden die Duren in einer Soxhlettapparatur in Aceton-Diäthyläther 1 :1 für eine Zeit von 4 Stunden entfettet Die entfetteten Duren wurden 12—24 Stunden mit Wasser ausgewaschen.
Die so behandelten Duren wurden 4 Stunden in einer 30%igen Glycerinlösung in Wasser gerührt. Die erhaltenen feuchten Duren wurden in einem Lyophilisator gefriergetrocknet. Alternativ wurden die erhaltenen feuchten Duren bei Zimmertemperatur an der Luft getrocknet
Nach 12stündigem Trocknen wurden die weichen Trockenduren entnommen und mit 2,5 Mrad sterilisiert
Die erhaltenen Duren waren weich, transparent und wiesen eine erhöhte biologische Stabilität auf.
Die nach den bisher bekannten Verfahren erhaltenen Duren waren wesentlich härter, nicht transparent und hatten eine niedrigere biologische Stabilität.
Die nachstehenden Daten zeigen in Verbindung mit dem oben angegebenen Diagramm die überraschenden Ergebnisse der Vergleichsversuche.
Tabellarische Übersicht der Reißfestigkeit von Durastreifen (10 mm breit) nach Implantation, Angaben in kp, (n = 10 pro Gruppe; jeder im Diagramm eingetragene Punkt der Kurve basiert auf 10 Einzelmessungen)
Implantationszeit
(Tage)		 Lyodura? gewonnen durch
Gefriertrocknung		 Tutoplast" gewonnen durch
/^•:s'ontrocknung		 weiche Dura
gemäß der
Erfindung
0 1,9 ± 0,9 2,0 ± 0,5 3,2 ± 1,3
100% ±47 105% ±26 168% ±68
1 1,9 ±0,7 1,7 ± 0,3 3,5 ± 0,9
100% ±37 89% ±16 184% ±47
4 1,4 ±0,6 1.2 ±0,4 3,9 ± U,7
74% ±32 63% ±21 205% ±37
7 1.4 ±0,6 0,7 ± 0.3 4,4 ± 1,6
74% ±32 37% ± 16 232% ±84
14 1.3 ±0.6 0,7 ± 0,4 3,8 ± 1,7
68 % ± 32 37% ±21 ?m% + Qn
r ortsct/imi! Lyodiira' gewonnen durch
Gefriertrocknung		 Tutoplasl' gewonnen durch
Aceumtrocknung		 :0.3 weiche Dura
gemäß der
Erfindung
Implantationszeit
(Tage)		 1.0 ±0.5 0.7 H ± 16 2.6 ± 1.0
21 53 % ± 26 37% -0.6 137% ±53
0.9 + 0.8 0.4 H ±M 2.8 + 1.7
31 47% ± 42 21"., 147% ± 90
Angaben in -
/weite /eile
O-Wert l.vodura'
Die erfindungsgemäß erhaltenen weichen Dtircn können als Transplantate auf ilen verschiedensten Gebieten, die dem Kachmann wohlbekannt sind.
Hierzu I Mail /
eingesetzt werilcn. Eine große Anzahl der Einsatzgebiete wird in der obengenannten Firmcnbrosehüre auf Seite 2 genannt.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Skleroproteintransplantaten mit erhöhter biologischer Stabilität durch Aufarbeiten der rohen, von Menschen oder Tieren stammenden Skleroproteine durch Wässern, H2O2-ZuSaIz, Entfetten, Auswaschen, Trocknen und Sterilisieren, dadurch gekennzeichnet, daß man die Skleroproteine nach dem Auswaschen und vor dem Trocknen in eine wäßrige Lösung von 5—50% Glyzerin oder Polyäthylenglykol eines Molekulargewichts von 400—2000 einbringt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Skieroprotein vom Menschen stammende Dura verwendet
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man eine 3O°/oige Glyzerinlösung in Wasser verwendet
DE3014123A 1980-04-12 1980-04-12 Verfahren zur Herstellung von Skleroproteintransplantaten mit erhöhter biologischer Stabilität Expired DE3014123C2 (de)

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