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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf das Gebiet
der Wundauflagen und insbesondere auf wundenabdeckende Vorrichtungen für die Applikation
aktiver Wirkstoffe zu Wunden. Im Besonderen bezieht sich die vorliegende
Erfindung auf Wundauflagen, die für ein Wundendébridement geeignet
sind und die für
die Applikation wundheilender Zusammensetzungen geeignet sind.
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Hintergrund
der Erfindung
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Die äußere Hautschicht,
die den Körper
umgibt, übt
eine wichtige Schutzfunktion als Barriere gegen Infektionen aus
und dient als Mittel zur Regulation des Austauschs von Wärme, Flüssigkeit
und Gas zwischen dem Körper
und der externen Umgebung. Wird die Haut entfernt oder durch Abrieb
beschädigt, verbrannt
oder aufgerissen, so wird diese Schutzfunktion vermindert. Bereiche
beschädigter
Haut werden üblicherweise
durch die Verwendung einer Wundauflage geschützt, die die Wundheilung erleichtert,
indem sie als Hautersatz fungiert.
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Wunden
der Haut und des darunter gelegenen Gewebes von Tieren können durch
externe Einwirkung wie etwa Reibung, Abschürfung, Schnitt, Riss, Verbrennung
oder chemische Reizung. Eine Beschädigung solchen Gewebes kann
auch durch interne metabolische oder physische Fehlfunktion entstehen,
inklusive, aber nicht begrenzt auf, Herausragen von Knochen, Diabetes,
Kreislaufinsuffizienz oder Entzündungsprozesse.
Eine normale Gewebebeschädigung
setzt physiologische Regenerations- und Reparaturprozesse in Gang.
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Der
Wundheilungsprozess verläuft üblicherweise
in verschiedenen Stadien, die letztlich zum Verschluss und zur Wiederherstellung
der natürlichen
Gewebefunktion führen.
Eine Hautverletzung setzt eine unmittelbare Gefäßreaktion in Gang, die durch
eine bergangsperiode einer Vasokonstriktion charakterisiert ist,
auf die eine längere
Periode einer Vasodilatation folgt. Blutbestandteile infiltrieren
die Wundstelle, Endothelzellen werden freigesetzt, wodurch fibrilläres Kollagen
exponiert wird, und es lagern sich Blutplättchen an die exponierten Stellen
an. Wenn die Blutplättchen
aktiviert werden, werden Komponenten freigesetzt, die Vorgänge des
intrinsischen Gerinnungsprozesses in Gang setzen. Gleichzeitig setzt
eine komplexe Abfolge von Vorgängen den
Entzündungsprozess
in Gang, wobei lösliche Mediatoren
freigesetzt werden, um nachfolgende Stadien des Heilungsprozesses
zu lenken.
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Normalerweise
ist der Wundheilungsprozess ereignislos und kann ohne Rücksicht
auf Eingriffe ablaufen, selbst im Falle von akuten oder traumatischen Wunden.
Wenn jedoch ein zu Grunde liegender Stoffwechselzustand oder eine
andauernde Einwirkung wie Druck ein entscheidender Faktor sind,
kann der natürliche
Wundheilungsprozess verzögert
oder sogar vollständig
angehalten werden, was zu einer chronischen Wunde führt. Entwicklungen
moderner medizinischer Praktiken haben gezeigt, dass die Wundheilung
von sowohl akuten als auch chronischen Wunden durch klinische Eingriffe
deutlich verbessert werden kann, die Verfahren und Materialien verwenden,
welche die Wundbedingungen optimieren, um physiologische Vorgänge der
progressiven Stadien der Wundheilung zu unterstützen. Schlüsselfaktoren bei der Gewährleistung
optimaler Bedingungen sind das Vermeiden der Wundschorfbildung und das
Aufrechterhalten eines optimalen Feuchtigkeitsniveaus im Wundbett.
Beide Faktoren lasen sich durch die Steuerung der Exsudatflüssigkeit
(Wundsekret) kontrollieren.
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Ein übliches
Problem bei der Behandlung von sowohl akuten als auch chronischen
Wunden ist die Aufrechterhaltung eines optimalen Feuchtigkeitsniveaus über dem
Wundbett während
eines starken Ausflusses von Exsudatflüssigkeit (Wundsekret). Dies
ist üblicherweise,
aber nicht immer, ein frühes Stadium
der Heilung. Die meisten Techniken zur feuchten Wundenabdeckung
wie dünne
Filme, hydrokolloide Auflagen und Hydrogele werden typischerweise
von der angesammelten Exsudatflüssigkeit
während
dieser schweren Ausflussphase überwältigt. Die
Feuchtigkeitshandhabung während schweren
Ausflusses erfordert oft die Verwendung von Verbandmull oder schwammartigen
Wundauflagen, die einen Überfluß an Flüssigkeit
aus dem Wundbett fortleiten, Auflagen in Form dünner Folien, die Exsudatflüssigkeit über dem
Wundbett einschließen,
oder Kalziumalginatauflagen, die, auf Grund der hygroskopischen
Eigenschaften des Algenextraktes chemisch Exsudatfeuchtigkeit binden.
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Beispiele
von Wundauflagen, die entwickelt wurden, schließen Kollagenauflagen ein. Lösliches Kollagen
wurde als subkutanes Implantat zur Reparatur dermatologischer Defekte
eingesetzt, wie z.B. Aknenarben, glabellare (zwischen den Augenbrauenbögen befindliche)
Falten, Exzisionsnarben und andere Weichgewebeschäden. Kollagen
wurde auch in vielen Formen als Wundauflage eingesetzt, wie schwammartige
Kollagenauflagen, wie beschrieben in Artandi, U.S. Patent Nr. 3,157,524
und Berg et al., U.S. Patent Nr. 4,320,201. Die meisten dieser Auflagen
sind allerdings für
die unterschiedlichen Typen von tiefen Wunden dritten Grades nicht
zufrieden stellend. Kollagenfilme und schwammartigen Kollagenwundauflagen
passen sich nicht bereitwillig an unterschiedliche Wundformen an.
Einige Kollagenauflagen haben des Weiteren schlechte Flüssigkeitsaufnahmeeigenschaften
und verstärken
in ungewünschter
Weise die Ansammlung von Wundflüssigkeiten.
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Ein
weiteres Beispiel von Wundauflagen, die entwickelt wurden, sind
hydrokolloidale Auflagen. Das Patent des Vereinigten Königreichs
mit der Nummer 1,471,013 und Catania et al., U.S. Patent Nr. 3,969,498
beschreiben hydrokolloidale Auflagen, die plasmalöslich sind,
einen künstlichen
Wundschorf mit den meisten Elementen an der Wundstelle bilden und sich
langsam auflösen,
um Medikamente freizusetzen. Diese Auflagen umfassen einen hydrophilen Schaum
aus Dextranpolymer, der ohne therapeutische Wirkstoffe oder Salbe
verwendet werden kann, sind für
die Läsion
nicht reizend und können
leicht entfernt werden.
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Bekannte
hydrokolloide Auflagen im allgemeinen und insbesondere die Auflagen
von Catania et al. unterliegen einer Reihe von Nachteilen. Die Hauptnachteile
dieser Auflagen schließen
das Potential des Zerfallens in Abwesenheit von überschüssiger Flüssigkeit an der Wundstelle
ein, sowie eine minimale, nahezu vernachlässigbare Kontrolle über Wasserverlust
aus der Wunde. Dieser letztgenannte Nachteil ist besonders bedeutend,
da der Verlust von überschüssigem Wasser
aus einer Wunde einen verstärkten
Wärmeverlust
des Körpers
als ganzes nach sich ziehen wird, was potenziell zu Hypermetabolismus
führen
kann. Darüber
hinaus erfordern hydrokolloidale Auflagen einen regelmässigen Wechsel der
Auflage. Dies trifft insbesondere auf die Auflagen von Catania et
al. zu, auf Grund des Ablösens
des Dextranpolymers an der Wundstelle, bedingt durch den Flüssigkeitsverlust
durch die Wunde im exsudativen Stadium.
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Obwohl
gegenwärtig
verfügbare
Auflagematerialien Eigenschaften besitzen, die zur Kontrolle schweren
exsudativen Flüssigkeitsverlusts
beitragen, besitzen die meisten maßgebliche Beschränkungen,
die den gesamten Heilungsprozess verzögern. Beispielsweise erhalten
Auflagen dünner
Filme, wie die im U.S. Patent Nr. 3,645,835 beschriebenen, die überschüssige Feuchtigkeit über der
Wunde, tragen zur Überfeuchtung
oder Mazeration (Aufweichung) umgebender Haut bei. Obwohl schwammartige
Wundauflagen und Verbandmull Gewebe stützen, bedürfen sie eines regelmäßigen Wechsels
und bewirken während
Körperbewegungen
und Kleidungswechsel eine Reizung des Wundbetts. Kalziumalginate
verwandeln sich während
eines Kontakts mit Feuchtigkeit in eine gallertartige Masse, sind
schwierig vollständig
zu entfernen und entfeuchten auf Grund der hygroskopischen Eigenschaften
der Matrize oft das Wundbett.
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Bedeutsamerweise
trägt keine
der gegenwärtig
verfügbaren
Vorrichtungen wesentlich zur autolytischen Debridementphase bei
oder unterstützt diese,
welche der natürliche
Prozess der Entfernung von nekrotischem Gewebe und Fremdmaterial
ist. Das autolytische Debridement ist ein Schlüsselschritt des frühen Stadiums,
das Reparaturphasen der Heilung vorangeht. Wenn die Wundbedingungen
nicht optimal für
die Unterstützung
des autolytischen Debridements sind, müssen klinische Verfahren wie
die chirurgische Entfernung, Spülung,
mechanische Wundreinigung und enzymatische oder chemische Verfahren
verwendet werden, um nekrotisches und totes Gewebe zu entfernen,
die die Wundheilung hemmen können.
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EP 0 072 257 und
EP 489 206 offenbaren wundenabdeckende
Vorrichtungen, die synthetische Polymere, nichtgellierbare Polysaccharide
und aktive Wirkstoffe umfassen. Diese Vorrichtungen sind jedoch
nicht so entsprechend geformt, dass sie konform mit den Konturen
der Wunde sind und den Kontakt mit der Wunde maximieren.
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Es
werden temporäre
oder permanente Wundauflagen benötigt,
die für
die Förderung
der Wundheilung ausgelegt sind, um große offene Wunden von Patienten
mit großflächigen Verbrennungen, mechanisch
bedingten Wunden sowie Hautschädigungen
abzudecken. Des Weiteren ist die Fähigkeit, Wundauflagen in einer
Vielfalt an Formen zu produzieren, um vielfache Verletzungsgrößen und
-formen versorgen zu können,
bei der Herstellung von nutzbringenden medizinischen Produkten wichtig.
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Darüber hinaus
besteht nach wie vor ein Bedarf an Wundauflagen, die eine hohe Feuchtigkeitsaufnahmekapazität, eine
hohe Absorptionsrate, sowie ein Vermögen besitzen, Feuchtigkeit
an der Grenzfläche
von Wundbett und Auflage zu regulieren. Wünschenswerterweise sollte eine
solche Wundenabdeckungsvorrichtung den autolytischen Debridementprozess
stimulieren, insbesondere während der
schweren exsudativen Phase der Behandlung zur Wundheilung.
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Ein
weiterer wünschenswerter
Aspekt einer Wundauflage wäre
die Fähigkeit,
aktive Wirkstoffe an die Verletzungsstelle zu bringen, um die Wundheilung
zu beschleunigen. Aktive Wirkstoffe für die Verwendung in der Wundbehandlung
können
einem Patienten auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden.
Zum Beispiel können
aktive Wirkstoffe topisch, sublingual, oral oder per Injektion (subkutan,
intramuskulär
oder intravenös)
verabreicht werden. Dennoch haben viele dieser Verfahren Nachteile
und ein kostengünstiges,
verlässliches,
lokales und relativ schmerzfreies Verfahren der Verabreichung eines aktiven
Wirkstoffes ist im Stand der Technik nicht bereitgestellt.
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Ein
allgemeines Verfahren, das für
die Wundbehandlung benutzt wird, ist die topische Anwendung von
Salbe. In vielen Fällen
kann jedoch eine topische Applikation in eine Wunde schmerzhaft sein.
Außerdem,
insbesondere im Falle einer tief kavitierten Wunde, kann ein Überschuß an aktivem Wirkstoff
nötig sein,
da der Wirkstoff durch Schichten nekrotischen Gewebes und sich neu
bildenden Epidermisgewebes diffundieren muss. Diese Schwierigkeit
bei der Zufuhr des Wirkstoffs kann die Applikation einer exzessiven
Menge des Wirkstoffs erforderlich machen und eine genaue Bestimmung
der wirksamen Menge des aktiven Wirkstoffs, die zugegeben werden
muss, ausschließen.
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Die
orale und sublinguale Verabreichung von aktiven Wirkstoffen, die
in der Wundbehandlung eingesetzt werden, haben ebenfalls ihre Nachteile.
Vor allem ist die Verabreichungsstelle, der Mund, normalerweise
weit von der tatsächlichen
Stelle der Wunde entfernt. Die Applikation eines aktiven Wirkstoffes
an einer Stelle, die weit von der Wunde entfernt ist, kann zur Folge
haben, dass der Wirkstoff negative systemische Effekte hat und möglicherweise
die normale Flora oder die normale mikrobielle Umgebung ausschaltet,
deren Gegenwart für
das Individuum von Nutzen ist. Eine erfolgreiche Aufnahme des Wirkstoffs
in den Blutstrom hängt
ferner von verschiedenen Faktoren ab, wie der Stabilität des Wirkstoffs
in gastrointestinalen Flüssigkeiten,
dem pH des gastrointestinalen Traktes, der Löslichkeit des Wirkstoffs, der
Darmbewegungen und der gastrischen Entleerung.
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Die
Injektion eines Wirkstoffs, ein normalerweise schmerzvolles Verabreichungsverfahren,
kann die gleichen negativen systemischen Wirkungen wie die der oralen
oder sublingualen Verabreichung haben, wenn die Injektion an einer
Stelle vorgenommen wird, die fern von der Wunde ist. Von noch größerer Bedeutung
ist die Tatsache, dass eine der Injektion eines aktiven Wirkstoffs
innewohnende Gefahr darin besteht, dass eine schnelle Entfernung
des Wirkstoffs möglich
ist, sobald er verabreicht worden ist. Es besteht auch das Risiko
einer Übertragung
von Infektionen und einer möglichen
vaskulären
Verletzung durch die Verwendung von Nadeln.
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Daher
gehen topische, orale, sublinguale und intravenöse Verabreichungsverfahren
mit mehreren Problemen bei der Applikation aktiver Wirkstoffe zur
Wundbehandlung einher. Es bedarf eines Verfahrens, einen aktiven
Wirkstoff zur Behandlung von Wunden in einer wirksamen, sicheren
und relativ schmerzfreien Weise zu verabreichen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Abdeckungsvorrichtungen für die Behandlung
von Wunden. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung wundenabdeckende
Vorrichtungen zur Verfügung, die
für die
Verabreichung aktiver Wirkstoffe an die Stelle der Wunde geeignet
sind, wobei die wundenabdeckenden Vorrichtungen aktive Wirkstoffe, die
darin enthalten sind, umfassen. Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch
eine lokalisierte Applikation aktiver Wirkstoffe und vermeidet negative
Wirkungen einer systemischen Applikation. Die vorliegende Erfindung
umfasst Wunden heilende Vorrichtungen, die spezialisierte Strukturen
besitzen, die die Wundbehandlung unterstützen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind aktive Wirkstoffe direkt in Mikrokavitäten der
Matrize der wundenabdeckenden Vorrichtungen enthalten. Die Wirkstoffe
können durch
eine Absorption der Wirkstoffe durch die Matrize aufgenommen sein
und bevorzugterweise während
der Polymerisation der Matrize aufgenommen werden. Es wird angenommen,
dass die Freisetzung der aktiven Wirkstoffe durch Beeinflussung
der Konzentrationsparameter, Bewegung von Wasser durch die Matrize,
sowie den Quervernetzungsgrad der Matrize kontrolliert wird. Die
Wundauflagen umfassen eine strängige
Anordnung, wobei die Stränge
von mindestens einem gemeinsamen Bereich ausgehen und die Stränge selbst
eine Polymermatritze umfassen.
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Die
wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können verwendet
werden, um gleichzeitig eine Anzahl aktiver Wirkstoffe an die Stelle
einer Wunde zu verabreichen. Wundheilende Wirkstoffe wie antimikrobielle
Wirkstoffe, antimykotische Wirkstoffe, antivirale Wirkstoffe, Wachstumsfaktoren,
Anästhetika,
Mukopolysaccharide und andere wundheilende Proteine können in
den Wundauflagen für eine
kontrollierte Freisetzung enthalten sein. Adjuvatien und andere
Wirkstoffe, wie diejenigen, die das Immunsystem ankurbeln, können ebenfalls
in den wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung
enthalten sein. Ein überraschender
und neuer Gesichtspunkt der bevorzugten Ausführungsform, die Wirkstoffe
direkt in Mikrokavitäten der
Matrize enthält,
ist es, dass die Leistungen der wundheilenden Wirkstoffe nicht dadurch
verändert werden,
dass sie in den Vorrichtungen enthalten sind und dass die Wirkstoffe
bei ihrer Freisetzung wirksam sind.
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Die
wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung umfassen
eine neue strängige
Struktur, die aus einer Matrize hergestellt wird, die für eine Applikation
an beschädigter
Haut und darunter liegendem Gewebe geeignet ist. Die individuellen Stränge können freie
Enden besitzen oder nicht, die einzigartige Anordnung der Vorrichtung
ermöglicht
es jedoch, sowohl das überschüssige Wundenexsudat zu
absorbieren als auch sich simultan an die Wände des Wundbetts anzupassen,
um die gesamte Wundheilung zu beschleunigen.
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Die
Stranganordnung der vorliegenden Erfindung stellt ein hohes Verhältnis von
Oberfächenareal zu
Volumen zur Verfügung,
um die Wechselwirkung zwischen der Matrize und der Wundfeuchtigkeit
sowie Fremdmaterial in der Wunde zu maximieren. Die mehrfachen Stränge stellen
einen maximalen Platz zwischen den Strängen zur Verfügung, um
als ein Reservoir für
Feuchtigkeit, nekrotisches Material oder Wirkstoffe zu dienen, die
für die
Zufuhr zum Wundbett bestimmt sind. Die überlegene Feuchtigkeitsabsorptions- und -regulationskapazität rüsten die
wundenabdeckenden Vorrichtungen für eine Verwendung auf schwer
bis mäßig sezernierenden
Wunden.
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Zusätzlich zu
einer erhöhten
Feuchtigkeitsabsorption und der Fähigkeit aktive Wirkstoffe abzugeben,
können
die individuellen Stränge
am physikalischen Debridement teilnehmen und dadurch den Wundheilungsprozess
beschleunigen. Die individuellen Stränge der Wundauflage erhöhen die
der Vorrichtung innewohnende Flexibilität und erhöhen die Anpassungsfähigkeit
an Unregelmäßigkeiten
der Konturen des Wundraums, was es ermöglicht, die Vorrichtungen in
tiefen Wunden zu verwenden, wo ein mechanisches Debridement unerlässlich ist.
Um den gesamten Wundenabdeckungsablauf zu vereinfachen, können die
Vorrichtungen einen Aufbau als eine Einheit besitzen, die als gesamte
Einheit appliziert und entfernt wird ohne Reste zu hinterlassen. Zusätzlich können die
Vorrichtungen für
längerfristige Zeiträume zwischen
dem Auswechseln an ihrem Ort belassen werden.
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Demgemäß ist es
ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine wundenabdeckende
Vorrichtung für
die Behandlung von Wunden bereitzustellen und den Wundheilungsprozess
zu erleichtern und zu beschleunigen.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine wundenabdeckende
Vorrichtung bereitzustellen, in der aktive Wirkstoffe enthalten
sind.
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Es
ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wundenabdeckende
Vorrichtungen bereitzustellen, die überschüssige Feuchtigkeit an der Stelle
der Wunde absorbieren.
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Es
ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wundenabdeckende
Vorrichtungen bereitzustellen, die das autolytische Debridement
fördern.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine wundenabdeckende
Vorrichtung bereitzustellen, die Wundenexsudat absorbiert, indem
sie einen optimalen Kontakt zwischen der Vorrichtung und dem Gebiet
der Wunde ermöglicht.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, wundenabdeckende
Vorrichtungen für
externe und interne Wunden bereitzustellen.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, durch die
Bereitstellung von wundenabdeckende Vorrichtungen, die die Stelle
einer Wunde durch das Entfernen von Zelltrümmern und kontaminierendem
Material reinigen, Infektionen zu verhindern.
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Es
ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wundenabdeckende
Vorrichtungen bereitzustellen, die sich leicht an die Form einer
Wunde anpassen.
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Es
ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wundenabdeckende
Vorrichtungen bereitzustellen, die leicht hergestellt werden können.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, wundenabdeckende
Vorrichtungen bereitzustellen, die einfach von Wunden entfernt und ersetzt
werden können.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, wundenabdeckende
Vorrichtungen bereitzustellen, die mit verletztem Gewebe verträglich sind
und keine Reizung oder Entzündung
induzieren.
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Es
ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wundenabdeckende
Vorrichtungen bereitzustellen, die sowohl in der Absorption von Wundenexsudat
wirken als auch das autolytische Debridement fördern.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren
und Zusammensetzungen für
die Herstellung von wundenabdeckende Vorrichtungen bereitzustellen,
die aus einer einzigen Einheit bestehen und eine Anzahl von Strängen haben.
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Es
ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wundenabdeckende
Vorrichtungen zur Behandlung von Wunden bereitzustellen, die sowohl
in der Absorption von Wundenexsudat fungieren als auch wundheilende
Wirkstoffe abgeben.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, wundenabdeckende
Vorrichtungen zur Behandlung von Wunden bereitzustellen, die wundenabdeckende
Vorrichtungen verwenden, die aktive Wirkstoffe enthalten.
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Es
ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wundenabdeckende
Vorrichtungen zur Verabreichung von aktiven Wirkstoffen an die Stelle
einer Wunde und an verletztes Gewebe bereitzustellen.
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Diese
und weitere Gegenstände,
Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nach Durchsicht
der folgenden ausführlichen
Beschreibung von offenbarten Ausführungsformen und den anhänglichen
Patentansprüchen
ersichtlich werden.
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Kurze Beschreibung
der Abbildungen
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1 ist
eine dreidimensionale Ansicht einer Ausführungsform einer wundenabdeckenden
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung, wobei die mehrsträngige Vorrichtung
frei bewegliche Enden haben kann.
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2 präsentiert
einen Querschnitt eines Stranges einer Vorrichtung mit mehreren
Strängen.
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3 ist
eine Illustration einer Modellform, die für das Ausschneiden einer Vorrichtung
von einem zweckdienlichen Matrizenmaterial verwendet wurde.
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4-7 veranschaulichen
verschiedene Ausführungsformen
einer wundenabdeckenden Vorrichtung.
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Ausführliche
Beschreibung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf wundenabdeckende Vorrichtungen,
die für
die Behandlung von Wunden geeignet sind. Insbesondere bezieht sich
die vorliegende Erfindung auf wundenabdeckenden Vorrichtungen, die
für eine
Behandlung von Wunden geeignet sind, wobei derartige wundenabdeckende
Vorrichtungen darin enthaltene aktive Wirkstoffe umfassen. In einer
bevorzugten Ausführungsform
können
die aktiven Wirkstoffe direkt in die Matrize der Vorrichtung für eine kontrollierte
Freisetzung an der Stelle der Wunde enthalten sein. In einer weiteren
bevorzugten Ausführungsform umfasst
die Matrize ein Polymernetzwerk mit einem nicht gelierbaren Polysaccharid,
das im gesamten Netzwerk gleichmäßig verteilt
ist. Die Matrizes dieser bevorzugten Ausführungsform stellen ein verlässliches
und leistungsfähiges
Mittel für
die Zufuhr aktiver Wirkstoffe zur Wunde bereit, die gleichzeitig
eine überlegene
Fähigkeit
der Feuchtigkeitsregulation zur Förderung der Wundheilung bereitstellen.
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Die
wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung haben
eine besondere Anordnung und umfassen eine strängige Anordnung, wobei die
individuellen Stränge
von mindestens einem gemeinsamen Bereich ausgehen und frei bewegliche
Enden haben können.
Diese besondere Anordnung ist besonders für die Verwendung in tiefen Wunden
geeignet, da die mehrfachen Matrizenstränge es ermöglichen, dass die abdeckende
Vorrichtung sich an individuelle und einzigartig geformte Wundflächen anpasst.
Des Weiteren beschleunigen die Vorrichtungen die Wundheilung, indem
sie überschüssiges Zellexsudat
und Fremdmaterial ablösen
und ihre Beseitigung ermöglichen,
wodurch sie die Geschwindigkeit der Gewebereparatur und -regeneration
verbessern.
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Definitionen
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Die
Begriffe ein" eine" einer" der" die" und das" wenn hier verwendet
sind so definiert, dass sie einen oder mehrere bedeuten und die
Mehrzahl einschließen,
es sei denn dass der Zusammenhang unangebracht ist.
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Aktive Wirkstoffe
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Die
aktiven Wirkstoffe, die in den wundenabdeckenden Vorrichtungen der
vorliegenden Erfindung enthalten sind, können für die Behandlung von Wunden
oder der Hautheilung verwendet werden. Die aktiven Wirkstoffe können am
Wundheilungsprozess teilnehmen und ihn verbessern und können antimikrobielle
Wirkstoffe einschliessen, inklusive, aber nicht begrenzt auf, antimykotischen
Wirkstoffen, antibakteriellen Wirkstoffen, antiviralen Wirkstoffen
und antiparasitären
Wirkstoffen, Wachstumsfaktoren, angiogenetischen Faktoren, Anästhetika,
Mukopolysacchariden, Metallen und anderen Wundheilungsmitteln.
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Beispiele
antimikrobieller Wirkstoffe, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden
können,
schließen
Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomyzin, Clofazimin, Rifabutin,
Fluorochinolone, Ofloxazin, Sparfloxazin, Rifampin, Azithromyzin, Clarithromyzin,
Dapson, Tetrazyklin, Erythromyzin, Ciprofloxazin, Doxyzyklin, Ampizillin,
Amphoterizin B, Ketoconazol, Fluconazol, Pyrimethamin, Sulfadiazin, Clindamyzin,
Lincomycin, Pentamidin, Atovaquon, Paromomyzin, Diclazuril, Azyklovir,
Trifluridin, Foscarnet, Penizillin, Gentamyzin, Ganzyklovir, Itroconazol,
Mikonazol, Zn-Pyrithion und Silbersalze wie Chlorid, Bromid Iodid
und Perjodate ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
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Wachstumsfaktor-Wirkstoffe,
die in den wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung
enthalten sein können,
schließen
basischen Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF), sauren Fibroblastenwachstumsfaktor
(aFGF), Nervenwachstumsfaktor (NGF), epidermalen Wachstumsfaktor
(EGF), Insulin-ähnliche
Wachstumsfaktoren 1 und 2 (IGF-1 und IGF-2), Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF),
Tumor-Angiogenese-Faktor (TAF), vaskuloendothelialen Wachstumsfaktor
(VEGF), Corticotropin-Freisetzungsfaktor (CRF), transformierende
Wachstumsfaktoren α und β (TGF-α und TGF-β), Interleukin
8 (IL-8), Granulocyten-Makrophagen Koloniestimulierenden Faktor
(GM-CSF), die Interleukine und die Interferone ein, sind jedoch
nicht darauf beschränkt.
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Andere
Wirkstoffe, die in der wundenabdeckenden Vorrichtung der vorliegenden
Erfindung vorhanden sein können,
sind saure Mucopolysaccharide inklusive, jedoch nicht beschränkt auf,
Heparin, Heparinsulfat, Heparinoide, Dermatansulfat, Pentosanpolysulfat,
Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure,
Zellulose, Agarose, Chitin, Dextran, Carrageenin, Linolsäure und
Allantoin.
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Proteine,
die bei der Behandlung von Wunden besonders nützlich sein können, schließen Kollagen,
quervernetztes Kollagen, Fibronectin, Laminin, Elastin und quervernetztes
Elastin oder Kombinationen und Fragmente davon ein, sind jedoch
nicht darauf beschränkt.
Adjuvantien oder Zusammensetzungen, die eine Immunantwort ankurbeln,
können ebenfalls
in Verbindung mit den wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden
Erfindung verwendet werden.
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Andere
Wunden heilende Wirkstoffe, die in der vorliegenden Erfindung erwogen
sind, schließen Metalle
ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Metalle wie Zink und Silber
sind seit langem dafür
bekannt, eine hervorragende Wundbehandlung bereitzustellen. Eine
Zufuhr solcher Wirkstoffe durch die Verfahren und Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung stellen eine neue Dimension für die Wundpflege
bereit.
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Es
sollte klar sein, dass in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung die aktiven Wirkstoffe in den wundenabdeckenden Vorrichtungen
enthalten sind, so dass die Wirkstoffe direkt aus den Vorrichtungen
freigesetzt werden und über transdermale
und transmukosale Wege weiter zugeführt werden. Die enthaltenen
Wirkstoffe können
im Laufe eines Zeitraums freigesetzt werden und auf diese Weise
behalten die Vorrichtungen ihre Fähigkeit, über einen verlängerten
Zeitraum Mikroorganismen zu töten
oder zu hemmen oder die Immunantwort des Körpers zu verstärken, um
die Wundheilung zu erleichtern.
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Die
Verabreichung aktiver Wirkstoffe für die Behandlung von Wunden
durch die Verwendung der Wundauflagen selbst überwindet mehrere Probleme im
Stand der Technik. Erstens vermeidet die vorliegende Erfindung die
schmerzhafte Reapplikation von Salben an der Wunde. Die vorliegende
Erfindung ermöglicht
es auch, aktive Wirkstoffe direkt an die Stelle der Wunde zu bringen,
um die negativen Auswirkungen einer systemischen Zufuhr der Wirkstoffe
zu vermeiden, wie sie nach oraler oder intravenöser Verabreichung auftreten.
Im Falle tiefer Wunden können, im
Gegensatz zur topischen Applikation aktiver Wirkstoffe, die Wundauflage
und aktive Wirkstoffe darin direkt in der Wunde lokalisiert sein,
was eine wirksamere Zufuhr der Wirkstoffe bereitstellt. Schließlich stellt
die vorliegende Erfindung, im Gegensatz zu einer Injektion aktiver
Wirkstoffe, Verfahren zur Verabreichung aktiver Wirkstoffe bereit,
bei denen die Wirkstoffe unmittelbar von der Wunde entfernt und
die Verabreichung beendet werden kann.
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Matrizen
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Die
wundenabdeckenden Vorichtungen der vorliegenden Erfindung umfassen
ein Matrizenmaterial und enthalten am stärksten bevorzugt einen oder mehrere
aktive Wirkstoffe. In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Matrize flexibel und elastisch
und ist ein halbfestes Gerüst,
das für
Substanzen wie anorganische Salze, wässrige Flüssigkeiten und gelöste gasförmige Wirkstoffe
inklusive Sauerstoff permeabel ist. Die Substanzen durchdringen
die Matrize durch eine Bewegung über
zwischenmolekulare Räume
innerhalb des quervernetzten Polymers.
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Bevorzugterweise
ist die Matrize aus einem natürlichen
oder synthetischen Polymer und einem nicht gellierbaren Polysaccharid
konstruiert. Natürliche
Polymere, die für
den Aufbau der Wundvorrichtungen verwendet werden können, schließen Kollagen,
Tierhaut, Hyaluronsäure,
Dextran und Alginat ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Synthetische
Polymere, die verwendet werden können, schließen Polyacrylamid,
Polyacrylat, Polybutyrat, Polyurethanschaum, Silikonelastomer, Gummi,
Nylon, Vinyl oder quervernetztes Dextran ein, sind jedoch nicht
darauf beschränkt.
Wenn quervernetztes Dextran verwendet wird, wird es bevorzugt, dass
das Molekulargewicht des Dextranpolymers zwischen 50.000 und 500.000
liegt. Das am stärksten
bevorzugte nicht gellierbare Polysaccharid ist ein nicht gellierbares
Galaktomannan-Makromolekül
wie Guargummi. Ein Bereich von Guargummi zwischen etwa 0,01 kg und
100 kg, bevorzugterweise zwischen etwa 0,1 kg und 10 kg und am stärksten bevorzugt
zwischen etwa 0,5 kg und 2 kg ist im Allgemeinen ausreichend. Andere
nicht gellierbare Polysaccharide können Luzernen-, Bockshornklee-,
Gleditschienfruchtgummi (honey locust bean gum, Weißkleesamengummi
(white clover bean gum) und Johanneskerngummi (carob locust bean
gum) umfassen.
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Um
die Durchlässigkeit
der wundenabdeckenden Vorrichtungen, die ein quervernetztes Polymer
und eine nicht gellierbare Polysaccharidmatrize enthalten, zu vermindern,
kann die Oberfläche
der Vorrichtungen mit Wirkstoffen, die den Wasserverlust regulieren,
behandelt werden. Der Einsatz von Wirkstoffen zur Regulation des
Wasserverlusts wird vorgezogen, da eine Abnahme der Durchlässigkeit
der Vorrichtung den Verlust von Flüssigkeit aus der Wunde steuert.
Der bevorzugte Wirkstoff zur Regulation des Wasserverlusts ist Petrolatum,
es können
jedoch auch andere Wirkstoffe eingesetzt werden, die den Wasserverlust
regulieren, wie Glycolipide, Ceramide, freie Fettsäuren, Cholesterin,
Triglyzeride, Sterylester, Cholesterylsulfat, Linolsäureethylester,
und Silikonöl.
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Falls
gewünscht,
kann auch ein Weichmacher dem Matrizenmaterial beigefügt werden.
Der gegenwärtig
bevorzugte Weichmacher ist Glyzerin und Wasser, es können jedoch
auch Propylenglykol und Butanol verwendet werden. Wenn Glyzerin
verwendet wird, ist im Allgemeinen ein Bereich von zwischen etwa
0,5 kg und 50 kg, bevorzugterweise 1 kg und 30 kg und am stärksten bevorzugt
zwischen etwa 5 kg und 15 kg ausreichend. Der Weichmacher kann dem
anfänglichen
Gemisch aus Polymer und Quervernetzungsmittel zugegeben werden.
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Falls
gewünscht,
kann ein Wirkstoff zur Steuerung der Feuchtigkeit in der Matrize
enthalten sein. Der bevorzugte Wirkstoff zur Steuerung der Feuchtigkeit
ist ein Isopropylalkohol, es können
jedoch auch Ethanol, Glycerin, Butanol und Propylenglykol verwendet
werden. Ein Bereich an Isopropylalkohol von zwischen etwa 0,1 kg
und 10 kg, bevorzugterweise zwischen etwa 0,2 kg und 5 kg und am
stärksten bevorzugt
zwischen etwa 0,5 kg und 2 kg ist im Allgemeinen ausreichend.
-
Die
Matrize der bevorzugten Ausführungsform
umfasst bevorzugterweise polymerisierte Ketten von Acrylamidmonomer,
wobei die Acrylamidmonomere mit einem Quervernetzungsmittel, einem nicht
gellierbaren Polysaccharid und einem aktiven Wirkstoff quervernetzt
sind oder pharmazeutisch direkt in Mikrokavitäten in derselben eingeschlossen sind.
Ein Bereich an Acrylamid zwischen etwa 1 kg und 100 kg, bevorzugterweise
zwischen etwa 2 kg und 50 kg und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 5
kg und 20 kg ist im Allgemeinen ausreichend.
-
Das
am stärksten
bevorzugte Quervernetzungsmittel ist N,N'-Methylenbisacrylamid, es können jedoch
auch andere zweckmäßige Quervernetzungsmittel
wie Bisacrylylcystamin, und Diallylweinsäurediamid verwendet werden.
Wenn N,N'-Methylenbisacrylamid
verwendet wird, ist ein Bereich zwischen etwa 0,01 kg und 1 kg,
bevorzugterweise zwischen etwa 0,05 kg und 0,3 kg im Allgemeinen
ausreichend. Wie im vorangehenden angemerkt, ist das am stärksten bevorzugte
nicht gellierbare Polysaccharid ein nicht gellierbares Galaktomannan-Makromolekül wie Guargummi,
aber andere nicht gellierbare Polysaccharide können Luzernen-, Bockshornklee-,
Gleditschienfruchtgummi (honey locust bean gum, Weißkleesamengummi
(white clover bean gum) und Johanneskerngummi (carob locust bean
gum) umfassen.
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Es
können
auch Ammoniumpersulfat und TEMED zur Matrize zugegeben werden. Ein
Bereich an Ammoniumpersulfat zwischen etwa 0,01 kg und 1 kg, bevorzugterweise
zwischen etwa 0,02 kg und 0,5 kg und am stärksten bevorzugt zwischen etwa
0,05 kg und 0,2 kg ist im Allgemeinen ausreichend. Zusätzlich ist
im Allgemeinen ein Bereich an TEMED zwischen etwa 0,01 kg und 1
kg, bevorzugterweise zwischen etwa 0,02 kg und 0,5 kg und am stärksten bevorzugt
zwischen etwa 0,05 kg und 0,3 kg ausreichend.
-
Einbau aktiver
Wirkstoffe
-
Eine
Ausführungsform
von Matrizen der vorliegenden Erfindung kann im U.S. Patent Nr. 5,196,190
zu Nangia et al. gefunden werden. Nangia et al. lehren eine Darreichungsform
eines Wirkstoffs, die auf einer Matrize, die aus einem natürlichen
oder synthetischen Polymer besteht, einem nicht gellierbares Polysaccharid
und einem Phospholipid basiert. Insbesondere lehren Nangia et al.
eine Matrize, die für
die Applikation von Wirkstoffen geeignet ist, wobei Lipidvesikel-Liposomen
in der Matrize enthalten sind, die ein gewünschtes Arzneimittel enthalten.
-
Ein
Problem der Verfahren im Stand der Technik ist jedoch die Schwierigkeit
des Einbaus aktiver Wirkstoffe in die Liposomen, da einige Wirkstoffe
mit der Liposomenchemie inkompatibel sein können. Der Einbau mittels Liposomen
ist zeitaufwendig, teuer und manchmal unzuverlässig, da die Dispersion der
Liposomen in der Matrize schwer zu erreichen ist und wenn erreicht,
können
die Liposomen auf Grund der ihnen innewohnenden Instabilität frühzeitig
teure Wirkstoffe freisetzen. Ein weiteres Problem liegt darin, dass
der Stand der Technik es unterlässt, ein
Verfahren zum Einbau aktiver Wirkstoffe in Wundverbände bereit
zu stellen, in dem die Freisetzung des Wirkstoffs im Zeitverlauf
durch die Beeinflussung von Konzentrationsparametern, der Bewegung
von Wasser durch die Matrize und den Quervernetzungsgrad der Matrize
gesteuert werden kann.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung befassen sich mit dem
-
Bedarf
eines weniger kostspieligen, schnelleren und verlässlicheren
Verfahrens zum Einbau eines breiteren Bereichs gewünschter
Wirkstoffe in wundenabdeckende Vorrichtungen. Bevorzugte Ausführungsformen
stellen auch ein Mittel zur Kontrolle der Freisetzung des gewünschten
Wirkstoffs im Zeitverlauf über
die Beeinflussung von Konzentrationsparametern, der Bewegung von
Wasser durch die Matrize und dem Quervernetzungsgrad in der Matrize
bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform können die
gewünschten
Wirkstoffe durch die Zugabe der Wirkstoffe in die anfängliche
Rezeptur für
die Matrize vor der Quervernetzung direkt in die Matrize aufgenommen
werden. Dieses Einbauverfahren ist kostengünstig, schnell und zuverlässig und, äußerst bemerkenswert,
die enthaltenen Wirkstoffe werden nicht durch den Prozess der Polymerisation
beeinflusst und behalten ihre biologischen Wirksamkeiten.
-
Bei
der Verwendung bevorzugter Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann die Applikation der gewünschten
Wirkstoffe durch die Verwendung von Bewegung von Flüssigkeit
durch die Matrize kontrolliert werden. Ohne die Absicht, sich auf
eine Theorie festzulegen, wird theoretisiert, dass die Flüssigkeit
in einer Matrize aus Polymer und nicht gellierbarem Polysaccharid
entweder an das nicht gellierbare Polysaccharid gebunden ist oder
in der polymeren Masse nicht gebunden ist. Somit wird theoretisiert,
dass die vorliegende Erfindung den Anteil der Matrize an freier
Flüssigkeit
als ein allgemeines Lösungsmittel
und einen Weg gewünschte
Wirkstoffe zu applizieren benutzt. Lösliche Arzneimittel lassen
sich im Anteil an freier Flüssigkeit
leicht lösen, Arzneimittel
mit geringer Löslichkeit
werden dagegen zu einem feinen Puder gemahlen und können den Einsatz
eines Befeuchtungsmittels wie Glyzerin oder Isopropylalkohol, oder
eines Tensides wie Polysorbat, Tritin-X oder Natriumdodecylsulfat
erforderlich machen.
-
Sobald
der gewünschte
aktive Wirkstoff oder die gewünschten
aktiven Wirkstoffe überall
in der Matrize fein verteilt sind, verbleibt ein Teil des Wirkstoffs im
nicht gellierbaren Polysaccharid, während ein anderer Teil des
Wirkstoffs in der freien Flüssigkeitsphase
gelöst
ist und sich frei durch die Matrize bewegt. Die Fähigkeit
des Wirkstoffs, sich in der freien Flüssigkeitsphase frei durch die
gesamte Matrize zu bewegen, ist in der Wirkstoffsdarreichungsform
der vorliegenden Erfindung wichtig. Da der Wirkstoff in der freien
Flüssigkeitsphase
gelöst
ist, wird ein Konzentrationsgradient des aktiven Wirkstoffs zwischen
der Matrize einer wundenabdeckenden Vorrichtung und der Feuchtigkeit
der Wunde selbst gebildet. Wenn die Matrize auf eine feuchte Oberfläche wie
eine offene Wunde platziert wird, wird sich daher der lösliche Wirkstoff
durch die Phase freier Flüssigkeit
in Richtung der Wirkstoff-freien Wundflüssigkeit bewegen, was in der
Applikation des Wirkstoffs in die Wunde resultiert. Diese Bewegung
von gelöstem
Wirkstoff stört des
Weiteren das Gleichgewicht zwischen gelöstem und nicht gelösten Wirkstoff
und führt
dazu, dass sich weiterer Wirkstoff in der freien Flüssigkeitsphase
auflöst,
wodurch weiterer Wirkstoff in die Wunde appliziert wird. Da die
vorliegende Erfindung die gewünschten
Wirkstoffe direkt in der Matrize enthält anstatt das Arzneimittel
in anderen Applikationsvehikeln, wie Liposomen, zu enthalten, kann
der Wirkstoff in der freien Flüssigkeitsphase
gelöst
und zuverlässig
mittels des zuvor beschriebenen Prozesses in die Wunde appliziert
werden.
-
Die
Zuführung
der gewünschten
Wirkstoffe kann auch durch den Quervernetzungsgrad der Matrize kontrolliert
werden. Wie zuvor beschrieben können
die gewünschten
Wirkstoffe den anderen die Matrize bildenden Bestandteilen vor dem
Zufügen
des Quervernetzungsmittels zugegeben werden. Das anschließende Zufügen des
Quervernetzungsmittels und gleichzeitige Polymerisation führen sowohl
zur Kettenverlängerung der
monomeren Chemikalien als auch zur Quervernetzung zwischen den Monomerketten.
Die Kombination von Ketten, die miteinander quervernetzt sind, bildet
Mikrokavitäten,
worin die gewünschten
Wirkstoffe eingeschlossen werden. Durch die Kontrolle der Menge
an Quervernetzungsmittel und der Kettenlänge der Monomerketten ist es
möglich,
die Größe der Mikrokavitäten zu steuern.
Größere Mikrokavitäten, die
bei einem geringeren Quervernetzungsgrad im Polymer gebildet werden,
lassen eine freiere Wanderung und schnellere Applikation des gewünschten
Wirkstoffs zu, während
kleinere Mikrokavitäten
die Applikationszeit verlängern.
Obwohl auf Liposomen basierende Darreichungsformen ebenfalls vom
Quervernetzungsgrad Gebrauch machen können, wirkt das Liposom selbst
als zusätzliche
Barriere für
die Applikation, was die Applikation weniger kontrolliert und weniger
verlässlich
macht.
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Strängige Struktur
-
Die
wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können viele
physikalische Formen annehmen, jedoch umfassen sie immer Stränge der
Matrize, die für
eine Plazierung in das Wundbett oder den Wundraum geeignet sind.
Die Vorrichtungen werden aus mehreren Strängen der Matrize gebildet.
Die Stränge
werden durch eine Hülle,
ein Band, Klebstoff oder alternativ durch eine durchgehende Matrizenbrücke zwischen
benachbarten Strängen
zusammengehalten. Vielfache Stränge werden
zusammengehalten, um einen unbeabsichtigten Verlust während des
Entfernens der Auflage vom Wundbett zu minimieren. Typischerweise
sind die Stränge
der Erfindung in der Mittelregion zusammengehalten oder -gebunden,
so dass die Enden der Vorrichtungen frei beweglich sein können. Der
Vorteil frei beweglicher Stränge
ist es, individuellen Stränge ein
maximales Volumen der Wunde zugänglich
zu machen und dabei überschüssige Flüssigkeit,
Exsudat und Fremdmaterial aufzunehmen. Die mechanische Einwirkung
der frei beweglichen Stränge
trägt zum
Einfangen und Entfernen von Zelltrümmern und Fremdmaterial bei.
Gleichzeitig fügen
sich die frei beweglichen Stränge
auch optimal an die Konturen der Wundoberfläche an, um den Kontakt zwischen
der Vorrichtung und dem Wundbett zu maximieren.
-
Unter
nunmehr Bezugnahme auf die Abbildungen wird im Folgenden eine bevorzugte
Anordnung der wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung
beschrieben. Diese bevorzugte Anordnung ist für die Kontrolle einer Ansammlung
von Exsudatfeuchtigkeit, für
die Stimulation des mechanischen und autolytischen Debridements
und für
die Applikation aktiver Wirkstoffe nützlich.
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1 ist
eine dreidimensionale Ansicht einer bevorzugten Ausführungsform
der wundenabdeckenden Vorrichtung 10 mit einem Strang 20 der
vielsträngigen
Vorrichtung mit frei beweglichen Enden 40. Die Stränge werden
durch eine Brücke 30 zusammengehalten,
die während
des Schneidestadiums erstellt wurde und aus dem Matrizenmaterial
besteht, das zur Hestellung der Vorrichtung verwendet wurde. 2 stellt
einen Querschnitt 22 eines Stranges 20 der vielsträngigen Vorrichtung 10 dar.
Es ist beabsichtigt, dass Querschnitt 22 die Gesamtheit
der linearen Abmessungen der Seiten illustriert. Bevorzugterweise
ist die Summe der linearen Abmessungen der Seiten wenigstens das
Zweifache des numerischen Wertes der Oberfläche des Querschnittes, um ein
angemessenes Verhältnis
von Oberfläche
zu Volumen der Stränge
bereitzustellen. Stärker
bevorzugt ist die Summe der linearen Abmessungen der Seiten ein
Vier- oder Mehrfaches des numerischen Wertes der Oberfläche des
Querschnittes.
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3 ist
eine Veranschaulichung des Musters einer Modellform, die zum Ausschneiden
einer bevorzugten Ausführungsform
der wundenabdeckenden Vorrichtung 10 aus einem geegneten
Matrizenmaterial verwendet wurde. Schneideblätter 55, um den Umfang
der Modellform, setzen das ausgeschnittene Produkt vom Gesamtblatt
der Matrize während
der Schneidephase der Herstellung frei. Innerhalb des Umfangs befindet
sich eine Reihe von Schneideblättern 57,
die parallel zueinander liegend, sich von den Enden des Schnittschemas
in Richtung des Zentrums erstreckend angeordnet sind, sich aber
nicht durch das Zentrum hindurch erstrecken, so dass ein Bereich 50 an
ungeschnittenem Material in der Mitte verbleibt. Die Anordnung der
Schneideblätter
kann je nach Bestimmung der wundenabdeckenden Vorrichtung variieren.
Beispielsweise können
die Anordnungen hinsichtlich der Zahl der Stränge 20, der Zahl der
Bereiche eines ungeschnittenen Bereichs 50 zur Überbrückung der
Stränge,
sowie der Positionierung der einzelnen oder mehreren Brücken 50 relativ
zu den Enden der Stränge
variieren. Der Querschnitt 22 der Stränge kann jede geeignete Abmessung
sein, die eine angemessene Wechselwirkung zwischen Strängen und
Wundenumgebung ermöglicht.
Die Matrize kann jedes Material sein, das sich nicht auflöst und dass
für einen
Kontakt mit verletzter Haut und darunter liegendem Gewebe geeignet
ist, inklusive nicht absorbierenden natürlichen oder synthetischen
Materialien oder absorbierenden natürlichen oder synthetischen
Materialien.
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4 veranschaulicht
eine Anordnung, die eine alternative Ausführungsform ist.
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Es
ist eine zirkuläre
Anordnung zur Herstellung einer Ausführungsform 80, wobei
die Stränge 90 strahlenförmig vom
zentralen Bereich ungeschnittener Matrize wegführen, der die benachbarten
Stränge
der Einheit verbindet. 5 veranschaulicht eine Anordnung
zur Herstellung einer Ausführungsform, wobei
die Brücke 95 der
Matrize zu einem Ende der Anordnung versetzt ist und die ermöglicht,
dass sich die Stränge 100 von
der Brücke
strahlenförmig
in eine einzige Richtung erstrecken können. 6 veranschaulicht
eine Anordnung zur Herstellung einer Ausführungsform wobei die Stränge 120 unregelmäßiger in
Form und über
ihre Länge
von der Matrizenbrücke 100 sind. 7 veranschaulicht
eine Anordnung zur Herstellung einer Ausführungsform wobei die Stränge an mehreren
Brücken
entlang der Länge der
Vorrichtung und an den Enden der Vorrichtung verbunden sind. Es
sollte klar sein, dass die Anordnung jedwede Abwandlung dieser Ausführungsformen
sein kann und noch immer innerhalb des Bereichs der vorliegenden
Erfindung liegt.
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Die
Ausführungsform
mit einem einzigen Strang ist besonders wünschenswert, da sie die Vorrichtung
in die Lage versetzt, ihre Unversehrtheit zu erhalten und auch das
Verhältnis
von Oberfläche
zu Volumen der Matrize zu maximieren. Dies ist wichtig, da die Matrize
ein absorbierendes Material sein kann, wo ein hohes Verhältnis von
Oberfläche
zu Volumen die Rate der Absorption erhöht ohne die Gesamtabsorptionskapazität der Vorrichtung
zu erhöhen.
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Die
Wundauflage ist aus einer „strängigen" Matrize gebildet,
die einen optimalen Kontakt zwischen Strang und Wundengebiet ermöglicht.
Zusätzlich
maximiert die Konstruktion einer „strängigen" Matrize die Gesamtbeweglichkeit und
-biegsamkeit der Vorrichtung. Die Gesamtbeweglichkeit und die Konformationscharakteristika
der Vorrichtung werden in nur begrenzten und beschränkten Bereichen durch
Bindungsstränge
unterstützt.
Die minimale Anbindung der Stränge
verhindert die Ausbildung rigider Teilbereiche und ermöglicht eine
wirksame und optimale Ausnutzung der zahlreichen Stränge in einer
einzigen Vorrichtung, ohne in nachteiliger Weise den Kontakt mit
der Oberfläche
des Wundbetts zu verringern.
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Ein
weiterer Vorteil der Konstruktion einer „strängigen" Matrize sind die „halbporösen" Eigenschaften der Wundauflage, die
das Entfernen fremden Zellmaterials ermöglicht, das während des Wundheilungsprozesses
entsteht. Die Luft im Bereich zwischen den Strängen der Vorrichtung dient als
räumliches
Reservoir, das verdrängt werden
kann und die Entfernung überschüssigen Materials
wie der Exsudatflüssigkeit,
Debridementproduktes und zelluläres
Exsudats aus dem Wundbett ermöglicht.
Während
sich dieser Bereich füllt,
kann die Vorrichtung anschwellen, um eine „Stütze" für
das Wundbett und umgebendes Gewebe zu bieten. Eine Wunde stellt beschädigtes oder „fehlendes" Gewebe dar, und wenn
Gewebe fehlt, kann das umgebende Gewebe kollabieren oder in den
Leeraum absacken. „Stütze" bedeutet daher in
diesem Zusammenhang das vorübergehende
Auffüllen
des Leerraums, um das umgebende Gewebe an der Stelle zu halten,
an der es sich befinden sollte.
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Das
Entfernen des Debridementproduktes und zellulären Exsudates wird ferner durch
die ungebundenen, losen Stränge
der wundenabdeckenden Vorrichtung erleichtert. Wenn auf eine Wunde
gelegt, orientieren sich die losen Stränge der Vorrichtung zufällig im
Wundbett, wo die dünnen
filamentösen Stränge und
frei beweglichen Enden zum mechanischen Debridement der nekrotischen
Masse beitragen. Da die Stränge
in mindestens einem Bereich verbunden und abgesichert sind, bildet
sich eine mechanische Einheit, was sicherstellt, dass alle Stränge und
eine Ansammlung nekrotischen Gewebes in den Räumen zwischen den Strängen aus
der Wunde entfernt werden, wenn die Vorrichtung ausgewechselt wird.
Indem sie zum Entfernen von fremden Wundprodukten und Zelltrümmern beiträgt, ermöglicht die wundenabdeckende
Vorrichtung eine Reinigung der Wunde, was seinerseits die Möglichkeit
einer Infektion und Kontamination verhindert und vermindert.
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In
einer Ausführungsform
ist die wundenabdeckende Vorrichtung aus einer Matrize gebildet,
die aus einem absorbierenden synthetischen Polyacrylat-Material
besteht. Die Absorptionsrate von Polyacrylat wird signifikant dadurch
erhöht,
dass das Material in Stränge
geschnitten wird, was das Verhältnis von
Oberfläche
zu Volumen erhöht.
Polyacrylat-Material ist besonders für die Wundauflagen der vorliegenden
Erfindung geeignet, weil es seine Unversehrtheit während der
Wechselwirkung mit Wundenexsudatfeuchtigkeit, als auch mit nekrotischem
Gewebe und Fremdmaterial beibehält.
Die wundenabdeckende Vorrichtung der vorliegenden Erfindung löst sich
nicht auf, geliert nicht und zersetzt sich nicht in anderer Weise
während
der Applikation zur Wunde. Die bevorzugte Matrize schwillt leicht
während der
Absorption von Feuchtigkeit an, so dass die Vorrichtung sich eng
an die Wände
des Wundbetts anpasst.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Polyacrylatmatrize in freie Stränge geschnitten, die durch
eine Matrizenbrücke
in der Mittelregion zusammengehalten werden. Diese Konstruktionsanordnung
gewährt
ein deutlich hohes Verhältnis
von Oberfläche
zu Volumen für
schnelle Flüssigkeitsbewegungen
innerhalb der absorbierenden Matrize.
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Wundenabdeckende
Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem
ein gewünschtes
Muster aus Rohlättern
des Matrizenmaterials geschnitten wird. Das Material kann beispielsweise
mittels einer Form aus Rohblättern
eines Polyacrylat-Wundauflagenmaterials. Die strängigen Schnittprodukte können dann
mit einem Mittel beschichtet werden, um Zusammenlagern und Verwickeln
von freien Strängen
zu verhindern. Beschichtungsmittel, die verwendet werden können, schließen Petrolatum,
Talkum, Polyglykole, Glyzerin, Propylen, Glykol, Pflanzenöl und tierisches Öl ein, sind
jedoch nicht darauf beschränkt.
Im Anschluss an die Schritte des Schneidens und Beschichtens kann
das Material mittels Sterilisationstechniken sterilisiert werden,
die im Stand der Technik bekannt sind, wie Gammastrahlung, Dampf
und Hitze, Elektronenstrahl oder chemische Sterilisierung (wie z.B.
Ethylenoxid).
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Die
vorliegende Erfindung umfasst eine Matrize, die ein Polymer, ein
nicht gellierbares Polysaccharid und einen oder mehrere aktive Wirkstoffe,
die in ihr enthalten sind, umfasst. Eine bevorzugtere Matrize umfasst
ein Acrylamidpolymer, Guargummi und einen oder mehrere aktive Wirkstoffe,
die in ihr enthalten sind, und ist zu einer strängigen Struktur geformt, wobei
die Stränge über mindestens
einen gemeinsamen Bereich verbunden sind.
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Die
Wundauflagen der vorliegenden Erfindung können auf verletztem Gewebe
und zur Drainage von Körperflüssigkeit
verwendet werden, wo eine Kontrolle und Regelung von Flüssigkeiten
und Sekreten erwünscht
ist. Der Begriff „Körperflüssigkeit" schließt in diesem
Zusammenhang Speichel, Zahnfleischsekrete, Liquor cerebrospinalis,
Gastrointestinalflüssigkeit,
Schleim, Urogenitalsekret, Gelenkflüssigkeit, Blut, Serum, Plasma,
Urin, Zystenflüssigkeit, Lymphflüssigkeit,
Ascites-Flüssigkeit,
Pleurahöhlenflüssigkeit,
interstitielle Flüssigkeit,
Intrazellularflüssigkeit,
Augenflüssigkeit,
Samenflüssigkeit,
Brustdrüsensekrete,
Glaskörperflüssigkeit
und Nasalsekrete ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
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Insbesondere
sind die wundenabdeckungen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung
beonders geeignet für
die Verwendung auf schwer exsudierenden akuten und chronischen Wunden
zur Kontrolle sich ansammelnder Exsudatfeuchtigkeit, Stützung des
Wundbetts und umgebenden Gewebes. Bedeutenderweise sind die Wundauflagen
besonders wirksam zum Stimulieren und Unterstützen des autolytischen Debridements
und damit zur Beschleunigung des Wundheilungsprozesses.
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In
Benutzung sind die wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden
Erfindung die primäre
Auflage, die in direkten Kontakt mit dem Wundbett oder so nah wie
zweckmäßig an das
Wundbett gebracht wird. Die Vorrichtungen können als Tamponaden dienen
und, wenn nötig,
mit jeder geeigneten sekundären
Wundauflage wie z.B. einer Binde, einem Pflaster, Verbandmull oder
einer Pelotte (Druckpolster) in Position gehalten werden. Die Auflagen
sind jedoch temporär
und nicht für
einen dauerhaften Einbau in geheiltes Gewebe gedacht. Wenn nötig, werden
die wundenabdeckenden Vorrichtungen gewechselt, indem zunächst darüber befindliches
abdeckendes Material entfernt wird und anschließend die Vorrichtung entfernt
wird, wobei angesammeltes nekrotisches Gewebe und Exsudat abgehoben
wird. Die wundenabdeckenden Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung
können
durch eine frische Vorrichtung oder andere geeignete Wundenabdeckungen ersetzt
werden.
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Die
Vorrichtungen können
in ihrer Gesamtheit in eine Wunde, in Kombination mit zusätzlichen Packen
des gleichen Aufbaus in die Wunde platziert werden oder an der Brücke zwischen
Strängen durchgeschnitten
werden, um die Größe oder
Zahl an Strängen
zu vermindern, die in der Wunde sind.
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Die
Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können geschnitten, geformt und
modifiziert werden, um zahlreichen Verwendungen und Applikationen
Rechnung zu tragen. Zum Beispiel können die Vorrichtungen als
Vorrichtung verwendet werden, die aus dem Magen wiedergewonnen werden
kann, wobei eine Rückholschnur
an der Vorrichtung befestigt ist, die dann verschluckt wird. Nachdem
die Absorption stattgefunden hat, können die Vorrichtungen wiedergewonnen
und auf ihren Inhalt hin untersucht werden.
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Die
Vorrichtungen können
ein Anschwellen durchlaufen während
sie Exsudatfeuchtigkeit aufnehmen, jedoch werden sie sich nicht
auflösen
oder zerfallen. Das Anschwellen löst nekrotisches Material von
der Wundoberfläche
ab und zwingt das Material in die Bereiche zwischen den Strängen der
Vorrichtung. Der aufgenommene Feuchtigkeitsgehalt und das Zurückhalten
von Feuchtigkeit nahe dem Wundbett durch die Erfindung tragen zur
Stimulation des autolytischen Debridementprozesses bei, wobei körpereigene
Enzyme nekrotisches Gewebe und Zelltrümmer aufbrechen. Ein vollständiges Entfernen
der Vorrichtung findet durch die Verbundstruktur der Vorrichtung
statt.
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Die
vorangehende Beschreibung schließt die derzeit als am besten
eingeschätzte
Ausführungsform
der Erfindung ein. Die Beschreibung ist für den Zweck erstellt, die allgemeinen
Prinzipien der Erfindungen zu veranschaulichen und sollte nicht
in einschränkender
Weise verstanden werden. Die Erfindung wird des Weiteren durch die
folgenden Beispiele veranschaulicht, die in keiner Weise als ihren
Umfang einschränkend
auszulegen sind.
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Beispiel 1
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Herstellung
einer Acrylamid einschliessenden Matrize
-
Ein
Mischtank wurde mit 161,4 kg Wasser und 9,1894 kg Acrylamid beladen,
0,10347 kg N,N'-Methylenbisacrylamid
und 9,3046 kg Glycerin wurden zugegeben und gemischt. Anschließend wurden
1,0213 kg Guargummi nicht gellierbaren Polyaccharids in einer Mischung
aus 0,9770 kg Isopropylalkohol und 2 kg Wasser dispergiert. Die
Lösung
von Guargummi wurde dann zugegeben und in das Acrylamid-Gemisch
dispergiert. Nach geeignetem Mischen wurden 0,1042 kg TEMED zugegeben
und die Polymerisation mit 0,0999 kg Ammoniumpersulfat katalysiert.
-
Während sich
der Ansatz noch im flüssigen Zustand
befindet, wird sie in Formen gegossen, um Blätter herzustellen. Nachdem
das Gelieren stattgefunden hatte, wurden die Blätter in einen Exsikkator überführt und
ihnen Feuchtigkeit entzogen, um ein stabiles intermediäres Rohblatt
zu bilden. Vor dem Zurechtschneiden zur Größe wurde das Rohmaterial in
einer feuchten Atmosphäre
wiederbefeuchtet. Nach dem Schneiden wurde das Material mit Petrolatum
beschichtet. Die resultierende wundabdeckende Vorrichtung wurde
dann in passender Verpackung verschlossen und bestrahlt, um sie
zu sterilisieren.
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Beispiel 2
-
Absorptionskapazität der Polyacrylamidmatrize
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Es
wurde bestimmt, dass ein bevorzugtes Matrizenmaterial aus quervernetztem
Polyacrylamid und darin eingebettetem natürlichen Pflanzengummi etwa
das Siebenfache seines Gewichts an Wasser aufnahm. Sättigung
eines flachen Blattes des Matrizenmaterials mit einer Dicke von
0,9 mm wurde in etwa 22 Stunden ständiger Einwirkung eines Überschusses
an Wasser erreicht. Ein Stück
flachen Matrizenmaterials ähnlicher
Größe wurde
in dünne Stränge geschnitten,
wobei ein Oberflächenzuwachs von
200% berechnet wurde. Die Gesamtwasseraufnahme dieses Materials
betrug ebenfalls etwa das Siebenfache seines Gewichtes. Dagegen
erreichte dieses Material eine Sättigung
in etwa fünf
Stunden. Ähnliche
Vergleiche wurden zwischen intakter Matrize und einer Matrize durchgeführt, die
in solcher Weise geschnitten wurde, dass ihre Oberfläche zwischen 150%
und 300% zunahm. Diese Untersuchungen zeigten, dass die Matrizen
ihre Gesamtabsoptionskapazität
behielten, aber die Absorptionsrate proportional zur Zunahme der
Oberfläche
zunahm.
-
Beispiel 3
-
Absorptionskapazitäten der
Matrize für
verschiedene natürliche
Substanzen
-
Matrizen,
die in Stränge
geschnitten waren, wurden auf ihre Absorptionskapazitäten für eine Vielfalt
natürlicher
viskoser Flüssigkeiten
auf wässriger Grundlage
geprüft.
Diese Flüssigkeiten
schlossen Wasser ein, das Salz enthielt, Kuh-Vollmilch, Eiweiß aus Hühnereiern,
Yoghurt und fötales
Kälberserum. Die
Feuchtigkeitsaufnahme durch die Testmatrizenstränge betrug zwischen dem 3,2
und 7,3-fachen des ursprünglichen
Gewichts der geprüften
Vorrichtungen.
-
Beispiel 4
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Absorptionskapazität einer
Matrize in heterogener biologischer Flüssigkeit
-
Eine
Polyacrylamidmatrize einer bevorzugten Vorrichtung wurde in ein
Probenröhrchen
platziert, das fötales
Kälberserum
in einer Menge enthielt, die dem fünffachen Gewicht der Matrize
entsprach. Die Matrize absorbierte die wässrige Flüssigkeit bei 4°C in etwa
vier Stunden aus dem Serum und hinterließ ein Konzentrat von Serumproteinen.
Die konzentrierten Serumproteine waren vorwiegend zwischen den Strängen der
Vorrichtung als eine dicke viskose Koagulation lokalisiert. Wenn
die Vorrichtung aus dem Röhrchen
entfernt wurde, so wurden auch die konzentrierten Proteine entfernt.
Dieses Experiment zeigte, dass die Anordnung beim Debridement der
Wunde helfen würde.
-
Beispiel 5
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Konstruktion
einer strängigen
Matrize
-
Anfängliche
Prototypen der strängigen
Matrizen wurden hergestellt, indem flache Blätter der Polyacrylamidmatrize
genommen und diese mit Hilfe eines scharfen Hilfsmittels wie eines
Teppichmessers in dünne
Stränge
geschnitten wurden. Mehrere Verfahren wurden geprüft, um ein
zufrieden stellendes Verfahren für
eine kommerzielle Herstellung der Vorrichtung zu ermitteln. Die
folgenden Prüfungen
wurden mit Erfolg durchgeführt:
- Prüfung
5(a). Das Matrizenmaterial wurde mittels eines Pizzaschneiders unter
Verwendung eines Rädchens
für Nudeln
bearbeitet.
- Prüfung
5(b). Eine Stahlmaßform
wurde so konstruiert, dass parallele Bänder von Stahlmassen durch Abstandhalter
getrennt in einem Formblock arretiert wurden. Matrizen wurden ausgeschnitten,
indem die Form über
die Matrize platziert wurde und per Druckschnitt mittels einer hydraulischen
Presse geschnitten wurde.
- Prüfung
5(c). Eine Matrizenrezeptur wurde gemischt und katalysiert, um die
Polymerisation zu starten. Anschließend wurde die Matrize in eine
50 ml-Spritze platziert und als ein dünner Strang auf ein Blatt ausgedrückt. Es
wurde die vollständige
Polymerisation der dünnen
Stränge
abgewartet und anschließend wurden
diese getrocknet und zu einheitlichen Längen für eine Verwendung in der Vorrichtung
geschnitten.
-
Beispiel 6
-
Optimierung
des Nutzwertes der Matrizenkonstruktion
-
Verschiedene
Prototypen wurden wie folgt konstruiert, um den Nutzwert der Vorrichtung
zu optimieren:
- Prüfung
6(a) Individuelle Stränge,
die aus einem Matrizenblatt ausgeschnitten worden waren, wurden mittels
eines Silikonelastomer-Rings verbunden. Der Ring, der einen Innendurchmesser
von etwa 3 mm und eine Länge
von 1,5 mm besaß,
wurde gedehnt, so dass zwischen fünf und sieben Stränge durch
seine Öffnung
gefädelt
werden und durch das Band in der Mitte festgehalten werden konnten.
Es wurde festgestellt, dass die einheitliche Beschaffenheit der Vorrichtung,
wenn sie in Flüssigkeit
für Absorptionsuntersuchungen
platziert wurde, im Laufe der Absoptionszeit erhalten blieb und
dass die gesamte Vorrichtung entfernt wurde, ohne Rückstände in der
Absorptionskammer zu hinterlassen.
- Prüfung
6(b) Prototypen, die konstruiert wurden, indem ein Strang benutzt
wurde, um andere Stränge zusammenzubinden,
zeigten in Absorptions- und Rückgewinnungsuntersuchungen
eine zufrieden stellende Leistung.
- Prüfung
6(c) Prototypen, die konstruiert wurden, indem eine durchgehende
Matrizenbücke
zwischen benachbarten Strängen
beibehalten wurde, wurden geprüft
und in Absorptions- und Rückgewinnungsuntersuchungen
als zufriedenstellend befunden.
-
Beispiel 7
-
Einbau von
Penicillin G in die Matrize
-
Der
Einbau des antimikrobiellen Wirkstoffs Penizillin G in die Matrize
wurde beurteilt, indem 1 × 106 Units (Wirkeinheiten) von Penizillin G-Pulver
in 50 Millilitern Wasser gelöst
wurden. Acrylamid, Methylenbisacrylamid, Glyzerin und ein Guargummi/Isopropylalkohol-Gemisch
wurden in einen Glaskolben gegeben, der 900 ml Wasser enthielt,
und für
zwei Stunden gemischt. Anschließend
wurde die Penizillinlösung
zusammen mit in 25 ml Wasser gelöstem TEMED
in den Glaskolben gegeben. Nach gründlichem Mischen wurde Ammoniumpersulfat
in 25 ml Wasser zugegeben und gründlich
gemischt. Das Gemisch wurde dann in Blattformen gegossen und das Gelieren
abgewartet. Die Blätter
des halbfesten Gelmaterials wurden aus den Formen herausgelöst und für die Lagerung
auf etwa 7% ihres ursprünglichen Wassergehalts
entwässert.
Vor der Prüfung
wurden die Blätter
in einer befeuchteten Umgebung platziert, bis das Blattgewicht auf
etwa 118–122%
des Lagerungsgewichtes zugenommen hatte. Scheiben von 0,7 cm Durchmesser
wurden aus den Blättern
geschnitten. Die Scheiben wurden auf die Oberfläche von Agarplatten gelegt,
auf denen zuvor verschiedene Stämme
von Mikroorganismen (Staph aureus; E. coli; Candida albicans; Ps
aeruginosa) ausgesät
worden waren. Die Platten wurden inkubiert und dann auf Inhibitionszonen
um die Scheiben, die Antibiotika enthielten, versus Kontrollscheiben
untersucht. Zonen einer Inhibition wurden um die Penizillin-enthaltende
Matrize, nicht jedoch die Kontrollmatrize, auf Staph aureus-, E
coli- und Pseudomonas aeruginosa-Platten gemessen. Keine Zone wurde
auf der Candida albicans-Platte gemessen. Die Ergebnisse demonstrieren
die Freisetzung von aktivem Penizillin G nach dessen Einbau in die
Matrize.
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Beispiel 8
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Einbau von Silberchloridpräzipitat
in die Matrize
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Silberchlorid
ist ein schwach lösliches
Salz, das in Wasser dissoziiert und das Silberion freisetzt, welches
antimikrobielle Wirksamkeit besitzen kann. Silbernitrat wurde in
der Mischung des Ansatzes der vorpolymerisierten Matrize in einer
Konzentration von 5 × 10–3 M
aufgelöst
und anschließend
gut gemischt. Das Silber wurde durch Zugabe von Natriumchlorid gefällt, um
eine kolloidale Suspension des schwach löslichen Salzes zu erhalten.
Der Ansatz wurde dann durch Zugabe von TEMED und Ammoniumpersulfat
polymerisiert und in Blätter
gegossen. Die Blätter
wurden auf etwa 5% des ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalts
entwässert
und im Dunkeln gelagert. Vor der Prüfung wurden die Rohblätter auf 118–122% ihres
Lagergewichts befeuchtet und anschließend in Scheiben von 0,7 cm
geschnitten, die auf die Oberfläche
von zuvor beimpften Agarkulturplatten gelegt wurden. Die Platten
wurden inkubiert und danach auf Wachstum um die Scheiben ausgewertet.
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Zonen
einer Inhibition wurden um die Scheiben auf solchen Platten gemessen,
die mit Staph aureus; E. coli; Candida albicans; Pseudomonas aeruginosa
beimpft waren, was eine Freisetzung aktiver Silberionen nach Einbau
in die Matrize anzeigt. Befeuchtete Blätter, die Dauerlicht ausgesetzt
waren, veränderten
sich von bernsteinfarben zu einer gleichmäßigen Bräunung zu einer braunen Farbe,
was die gleichmässige
Verteilung des Silberchloridpräzipitates
illustriert.
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Beispiel 9
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Synergistische
Wirkung von therapeutischen Wirkstoffen und Adjuvantien
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Der
antimykotische Wirkstoff Zn-Pyrithion ist ein aktiver Wirkstoff
gegen einen breiten Bereich pathogener Pilz, durchdringt jedoch
schlecht hochkeratinhaltige Gewebe wie Finger und Fußnägel. Matrizenmaterialien,
die Zn-Pyrithion enthalten und die keratinolytischen Wirkstoffe
Salizylsäure
und Harnstoff wurden auf eine erhöhte Wirksamkeit in der Applikation
von Wirkstoffen zur Kontrolle mykotischen Wachstums in Nagelgewebe
geprüft.
Zum Material des vorpolymerisierten Ansatzes wurden ausreichend Zn-pyrithion,
Salizylsäure
und Harnstoff zugegeben, um finale Konzentrationen von jeweils 0,01%, 5%
und 5% zu ergeben. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid
auf pH 6,5 neutralisiert. Nach gründlichem Mischen wurde der
Ansatz in Formen gegossen, um Blätter
zu erhalten. Nach dem Gelieren wurden die Blätter auf 5% des ursprünglichen
Feuchtigkeitsgehalts entwässert
und gelagert. Vor der Prüfung
wurden die Rohblätter
auf 118–122% ihres
Lagergewichts befeuchtet und anschließend in Scheiben von 0,7 cm
geschnitten, die auf die Oberfläche
von Rinderhufmaterial platziert wurde, das dünn geschnitten war, um Fingernägeln zu ähneln. Diese
wurden anschließend
auf zuvor beimpfte Agarkulturplatten gelegt. Die Platten wurden
inkubiert und danach auf Wachstum um die Scheiben ausgewertet.
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Zonen
einer Inhibition wurden um die Scheiben auf Platten gemessen, die
mit Candida albicans beimpft waren. Keine Zonen wurden gemessen,
wo Zn-Pyrithion oder die keratinolytischen Wirkstoffe nicht in der
Matrize enthalten waren. Kleinere Zonen wurden dort gemessen, wo
nur Harnstoff und Zn-Pyrithion zugegeben waren. Inhibitionszonen
wurden dagegen um Gruppierungen gemessen, die sowohl den aktiven
Wirkstoff, als auch die keratinolytischen Wirkstoffe in Kombination
enthielten. Diese Ergebnisse zeigen, dass therapeutische Wirkstoffe
und Adjuvatien in die Matrize eingebaut und später in aktiver Form freigesetzt
werden können,
so dass sie synergistisch wirken.
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Beispiel 10
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Einbau von
Rinderprotein in und Applikation aus der Matrize
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Rinderserumalbumin
(ungefähr
65.000 Dalton) und Rindergammaglobulin (ungefähr 155.000 Dalton) wurden zu
einer Konzentration von 0,1% w/w in einem Ansatz vorpolymerisierten
Matrizenmaterials gelöst
und gründlich
gemischt. Der Ansatz wurde durch Zugeben von TEMED und Ammoniumpersulfat polymerisiert,
in Formen gegossen und in Blätter
geliert. Die Blätter
wurden auf 5% des ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalts
entwässert
und gelagert. Vor der Prüfung
wurde der Vorrat an Blättern
auf 118–122%
seines Lagergewichts befeuchtet und anschließend in Scheiben von 0,7 cm
geschnitten, die auf die Oberfläche
von salzhaltigen Agarplatten gelegt wurden. Die Platten wurden für 24 Stunden
bei 4°C
inkubiert und dann durch die Zugabe einer Lösung von 0,25 M HCl entwickelt,
was ein Fällen
der Proteine bewirkt. Zonen des Proteinpräzipitates wurden nur um die
Scheiben bestimmt, die Protein in die Matrize eingebaut hatten.
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Beispiel 11
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Einbau von Interleukin-2
in und Applikation aus der Matrize
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Der
Wachstumsfaktor Interleukin-2 wurde in polymerisiertes Matrizenmaterial
eingebaut, indem wiederbefeuchte flache Rohblätter in Flüssigkeit getaucht wurden, die
den Wachstumsfaktor enthielt. Nach 24 Stunden Eintauchen bei 4°C wurden
Matrizenstücke
in Kreise von einem cm geschnitten und in Salzlösung gelegt. Proben der Elutionsflüssigkeit wurden
in Intervallen entnommen und durch ELISA (Enzyme linked Immunosorbent
Assay) auf Interleukin-2 untersucht, um festzustellen, ob Material
in die Matrize aufgenommen worden und anschließend freigesetzt worden war.
Die Ergebnisse zeigten, dass im Verhältnis mehr IL-2 pro Zeiteinheit
aus der Matrize eluiert war.
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Beispiel 12
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Einbau von
Rinderprotein in und Applikation aus der Matrize
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Fluconazol
wurde durch die Zugabe des aktiven Wirkstoffs zu einem vorpolymerisierten
Ansatz der Matrize eingebaut. Nach Polymerisation, Entfeuchten und
Wiederbefeuchten wurde eine Scheibe, die den aktiven Wirkstoff enthielt,
für zwei
Stunden bei 4°C
auf eine Agarplatte gelegt. Anschließend wurde die Scheibe, für insgesamt
154 Stunden alle zwei Stunden, entnommen und auf einen neuen Bereich
auf der Oberfläche
des Agars überführt. Nachdem
alle Überführungen
vorgenommen worden waren, wurden die Platten mit Candida albicans
beimpft und bei 35°C
inkubiert, bis ein konfluentes Wachstum stattgefunden hatte. Die
fortlaufenden Bereiche der Übertragungen
auf den Platten wurden dann auf Zonen einer Inhibition hin geprüft. Die
Ergebnisse zeigten, dass die Vorrichtung in den ersten acht Stunden eine
hohe Dosis an Fluconazol und danach eine gleich bleibende Konzentration
bis zur 140sten Stunde applizierte, wo die Konzentration an Hand
der Zonengröße abzunehmen
begann.
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Beispiel 13
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Applikation
eines biologisch funktionellen Proteins aus der Matrize
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Humanes
TrRansferrin ist ein eisenkomplexierendes Protein mit einem Molgewicht von
etwa 70.000. Transferrin wurde in das vorpolymerisierte Gemisch
eines Ansatzes zu 0,05% gegeben, gemischt und dann durch Polymerisation
mit TEMED und Ammoniumpersulfat eingeschlossen. Nach Entfeuchten,
Wiederbefeuchten und Schneiden, wurden Scheiben von 0,7 cm auf die
Oberfläche
von Nähragarplatten
platziert und bei 4°C
für 24
Stunden inkubiert. Die Scheiben wurden entfernt und die Platten wurden
mit Staph aureus beimpft und anschließend bei 37°C über Nacht inkubiert. Die Platten
wurden auf Zonen einer Inhibition untersucht, wo das Transferrin das
Spurenelement Eisen aus dem Nährboden
entfernte. Humanes Transferrin behielt seine biologische Wirksamkeit
während
des Einbaus, der Bearbeitung und Testung, wie durch die Zonen einer
Inhibition um die Flecken bestimmt wurde, wo Transferrin enthaltende
Scheiben platziert worden waren.