SE464009B - Syntetiskt blodkaerlstransplantat samt foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents

Description

464 009 2 inväxt av fibroblast- och glatta muskelceller för vidhäftning av transplantatet vid värdvävnaden. Syntetiska blodkärls- transplantat av den typ som beskrives i US patenten 3 805 301 och 4 047 252, tillhörande innehavaren av föreliggande upp- finning, är lângsträckta, flexibla rörformiga kroppar fram- ställda av ett garn, såsom Dacron. I det förstnämnda patentet är transplantatet ett varpstickat rör, och i det sistnämnda utfärdade patentet är det ett syntetiskt dubbelvelourtrans- plantat, som marknadsföres under varumärket Microvel. Dessa typer av transplantat har tillräckligt porösa strukturer för att tillåta inväxt av värdvävnad.

Det allmänna förfarandet för implantation innefattar ett för- koaguleringssteg, vid vilket transplantatet neddoppas i blod från patienten och får stå under en tidsperiod som är till- räcklig för att koagulering skall äga rum. Efter förkoagule- ring inträffar icke blödning när transplantatet implanteras och tillväxt av vävnad hämmas icke. Transplantatinfektion är en mycket allvarlig komplikation och inträffar i medeltal vid två procent av utförda transplantatproteser. Den är associe- rad med en hög risk för förlust av ett ben eller en arm och patientmortaliteten är så hög som 75% beroende på transplan- tatets läge. Infektion kan vanligen iakttas kort efter det kirurgiska ingreppet, men det kan även ta längre tid, vilket leder till mer allvarliga följder.

Ett absorberbart, med kollagen armerat transplantat föreslås i US patentet 3 272 204, i vilket kollagenet erhålles från den djupa böjmuskelsenan hos nötkreatur. En annan armerad blodkärlsprotes beskrives i US patentet 3 479 670, vilken protes inkluderar ett cylindriskt rör av öppet nät, omlindat med ett yttre spiralformigt hölje av sammansmälta polypropen- monofibrer fyllt med kollagenfibriller för att göra protesen ogenomtränglig för bakterier och fluider. De använda kolla- genfibrillerna är desamma som beskrives i US patentet 3 272 204.

W' ß 4e4äoo9 De syntetiska blodkärlstransplantat som föreslås enligt tidi- gare känd teknik uppges vara lämpliga för många användnings- ändamål. Det är emellertid önskvärt att tillhandahålla ett flexibelt blodkärlstransplantat som inte har någon porositet (porositet noll), men som är mottagligt för inväxt av värd- vävnad och tjänar som en reservoar för läkemedelsmaterial som kan frigöras långsamt från transplantatets yta efter implanta- tion.

Enligt uppfinningen tillhandahålles ett syntetiskt blodkärls- transplantat, vilket innefattar ett rörformigt, flexibelt poröst transplantatsubstrat av en syntetisk fiber med en poro- sitet som är mindre än cirka 3000 ml/min-cm* (renat vatten vid 120 mm Hg), varvid transplantatsubstratet på den inre ytan och tvärs igenom det porösa substratet till den yttre ytan har tvärbundna kollagenfibriller, som är komplexbundna med en effektiv mängd av ett läkemedel och blandade med ett mjuk- ningsmedel för att göra transplantatet blodtätt och flexibelt och för att tillhandahålla väsentlig frigöring av läkemedels- delen i komplexet efter implantation.

Läkemedelsmaterialet kan inkludera medel som gynnar celldel- ning, antibakteriella medel, antitrombogena medel, svamp- bekämpningsmedel och virushämmande medel samt blandningar därav för att förhindra transplantatinfektion genom att tillhandahålla oavbruten frigöring av läkemedelsdelen i komplexet efter implantation.

Enligt uppfinningen tillhandahålles även ett syntetiskt blod- kärlstransplantat, vilket innefattar ett rörformigt, flexibelt polyetylentereftalat-transplantatsubstrat med en porositet som är mindre än cirka 3000 ml/min-cm” (renat vatten vid 120 mm Hg), varvid den inre ytan har tvärbundna kollagenfibriller, komplexbundna med ett läkemedel och blandade med ett mjuk- ningsmedel, vilka båda sträcker sig in i fiubstratets porösa struktur och täcker den yttre ytan, och varvid kollagenet har 464 009 4 påförts genom behandling med en vattenuppslamning innehållande från 0,5 till 5,0 viktprocent kollagenfibriller och från 4 till l2 viktprocent mjukningsmedel.

Det porösa transplantatsubstratet kan vara ett rörformigt blodkärlstransplantat som framställts av ett Dacron- (registrerat varumärke)-material och det kan vara vävt eller stickat. Kollagenkällan kan vara en vattenhaltig fibrill- dispersion av kollagen från nötkreaturmed hög renhet, som inkluderar ett mjukningsmedel. Kollagenet anbringas på trans- plantatsubstratet genom massage eller knådning, så att det täcker hela innerytan och tränger in i substratet för att säkerställa impregnering av substratets porösa struktur med kollagenfibrillkomplexet samt täcker dess yttre ytor. Kolla- genet kan tvärbindas genom exponering för formaldehydånga.

Kollagentransplantatet ger ett flexibelt transplantat med god hanterbarhet.

Exempel på transplantaten enligt uppfinningen kommer att beskrivas nedan med hänvisning till bifogade ritning, på vilken: fig. l är en partiell tvärsektion av ett med kollagen behand- lat syntetiskt blodkärlstransplantat enligt uppfin- ningen; fig. 2 är en partiell tvärsektion av ett grenat, rörformigt transplantat av den typ som visas i fig. l; fig. 3 är ett diagram som åskådliggör oavbruten frigöring av tetracyklin från en kollagenuppslamning i kaniner; fig. 4 är ett diagram som åskådliggör oavbruten frigöring av tetracyklin vid olika kollagengelkoncentrationer; och fig. 5 är ett diagram son åskådliggör oavbruten frigöring av 5 464 009 tetracyklin i en kollgengel vid olika koncentrationer och doseringar.

I följande beskrivning avser alla procentangivelser vikt- procent av den totala kompositionen, såvida inte något annat särskilt anges.

Ett syntetiskt blodkärlstransplantat 10 som är konstruerat och arrangerat i överensstämmelse med uppfinningen visas i fig. l.

Transplantatet l0 innefattar en rörformig substratdel 12 som är utförd av ett biologiskt förlikbart tråd- eller fiberfor- migt syntetiskt material, företrädesvis polyetylentereftalat, såsom Dacron. Substratet 12 är ett poröst varpstickat textil- material eller tyg 14 av Dacron med en inre och yttre velour- yta av den typ som beskrives i US patentet 4 047 252. Den rörformiga delen 12 är tillverkad av Dacron, men vilket biologiskt förlikbart tråd- eller fiberformigt material som helst kan användas för underlaget, förutsatt att det kan tillverkas med en porös struktur, som medger vävnadsinväxt och bibehåller en öppen lumen för blodflödet.

Innerytan hos den rörformiga delen 12 är behandlad med kolla- gen, visat såsom 16, som även sträcker sig in i porerna i substratet. Kollagenkomponenten 16 bildas av en serie om minst tre påföringar av kollagenfibriller. Figur 2 visar ett grenat, kollagenbehandlat transplantat 20. Transplantatet 20 inklude- rar en rörformig huvuddel 22 och två grenar 24. Den rörformiga huvuddelen 22 och de grenade delarna 24 är framställda av ett stickat Dacron-substrat 26. Substratets 26 inre yta är behand- lad genom minst tre påföringar av kollagen 28 i fibrillform.

Porösa substrat för blodkärlstransplantat, som är lämpliga att använda enligt uppfinningen, framställes företrädesvis av flerfibergarn av Dacron genom sticknings- eller vävningsförfa- randen, vilka användes allmänt vid tillverkning av dessa pro- dukter. I allmänhet varierar Dacron-substratets porositet från 464 009 e 2000 till 3000 ml/min-cm* (renat vatten vid 120 mm Hg). Det tvärbundna kollagenet påföres på transplantatets inre yta genom upprepad fyllning av ett rörformigt substrat med en upp- slamning av kollagenfibriller och mjukningsmedel och manuell massage eller knådning samt avlägsnande av överskottet, varefter den avsatta dispersionen får torka. Efter den slut- liga påföringen tvärbindes kollagenet genom exponering för formaldehydånga, lufttorkas och vakuumtorkas sedan för att avlägsna överskott av fukt och överskott av formaldehyd.

De behandlade transplantaten enligt uppfinningen har så gott som inte någon porositet.

Följande exempel anges för att åskådliggöra metoden för fram- ställning av renat kollagen av nötkreaturshud och behandlade transplantat enligt uppfinningen. Exemplen anges för att åskådliggöra uppfinningen och är icke avsedda att begränsa densamma.

Exempel l Färska kalvhudar flåddes mekaniskt från unga kalvar, foster eller dödfödda och tvättades i ett roterande kärl med kallt rinnande vatten tills vattnet visade sig vara fritt från yt- smuts, blod och/eller vävnader. Underhuden (subcutis) ren- gjordes mekaniskt för avlägsnande av förorenande vävnad, såsom fett och blodkärl. Därefter skars hudarna i längdriktningen till remsor med en bredd av cirka 12 cm och infördes i ett trä- eller plastkärl av det slag som vanligen användes inom läderindustrin.

Hudarna avhårades genom användning av en spolningslösning av l M Ca(OH)2 under 25 timmar. Alternativt kan hudarna avhåras med mekaniska medel eller genom en kombination av kemiska och mekaniska medel. Efter avhåringen skars hudarna till små stycken med en storlek av cirka 25,4 mm x 25,4 mm och tvätta- des i kallt vatten. 7 464 009 Efter tvättningen infördes l2O kg av kalvhudarna i ett kärl med 260 liter vatten, 2 liter NaOH (50%) och 0,4 liter H2O2 (35%). Komponenterna blandades långsamt under 12 till 15 timmar vid 4°C och tvättades med ett överskott av lednings- vatten under 30 minuter för att ge delvis renade hudar. De partiellt renade hudarna behandlades i en lösning av 260 liter vatten, 1,2 liter NaOH (50%) och l,4 kg CaO under 5 minuter med långsam blandning. Den här behandlingen fortsattes två gånger dagligen under 25 dygn. Efter denna behandling dekante- rades lösningen och kastades bort och hudarna tvättades med ett överskott av ledningsvatten 90 minuter under konstant omröring.

Hudarna surgjordes genom behandling med 14 kg HCl (35%) och 70 liter vatten medan hudarna utsattes för kraftig omröring.

Syran fick tränga in i hudarna under cirka 6 timmar. Efter surgöring tvättades hudarna i ett överskott av ledningsvatten under cirka 4 timmar eller tills ett pH av 5,0 hade uppnåtts.

Hudarnas pH-värde âterjusterades till 3,3 till 3,4 med använd- ning av ättiksyra med 0,5% konserveringsmedel. Den renade hu- den fick sedan passera genom en köttkvarn och strängsprutades under tryck genom en serie filtersiktar med konstant minskande maskstorlek. Slutprodukten var en vit, homogen slät pasta av rent kollagen härrörande från nötkreaturshud.

För att förläna transplantaten tillräcklig böjlighet i torrt tillstånd tillsätter man mjukningsmedel till kollagenuppslam- ningen före påföring. Lämpliga mjukningsmedel inkluderar glycerol eller biologiskt förlikbara material innehållande flera OH-grupper, t.ex. sorbitol, eller andra biologiskt godtagbara mjukningsmedel. I en kollagenuppslamning innehål- lande från 0,5 till 5,0 viktprocent kollagen föreligger mjuk- ningsmedlet i en mängd från 4 till 12 viktprocent.

Bland de viktigaste egenskaper som erhållas vid behandling av ett syntetiskt blodkärlstransplantat med kollagenfibriller 464 ÛÛ9 s enligt uppfinningen är minskning av porositeten hos det porösa substratet till omkring noll. Tjugo slumpvis valda obehandlade syntetiska blodkärlstransplantat av Microvel Dacron har en genomsnittlig porositet för renat vatten av 1796 ml/min-cm* vid 120 mm Hg med en standardavvikelse av 130. Efter flera kollagenpåföringar minskas porositeten till noll. Följande exempel åskådliggör metoden för behandling av transplantat- substratet.

Exempel 2 En 50 ml spruta fylles med en uppslamning i vatten av 2% renad kollagen från nötkreaturshud som framställts enligt exempel l.

Kollagenuppslamningen inkluderar 8% glycerol, l7% etanol och resten utgöres av vatten och den har en viskositet av 30 000 cP. Sprutan placeras i ena änden av ett "Meadox Medicol Microvel" Dacron-transplantat med en diameter av 8 mm och en längd av cirka 12 cm. Uppslamningen injiceras i lumen hos Microvel-transplantatet och masseras eller knådas manuellt för att täcka hela innerytan med kollagenuppslamningen och säkerställa inträngning i porerna i Dacron-materialet, så att materialet blir fullständigt impregnerat därmed. Eventuellt överskott av kollagenuppslamning avlägsnas genom någon av de öppna ändarna. Transplantatet får torka under cirka l/2 timme vid rumstemperatur. Behandlings- och torkningsstegen upprepas ytterligare tre gånger.

Efter den fjärde påföringen tvärbindes kollagenet genom exponering för formaldehydånga under 5 minuter. Det tvärbundna transplantatet lufttorkas sedan 15 minuter och vakuumtorkas därefter 24 timmar för att avlägsna fukt och eventuellt över- skott av formaldehyd.

Exempel 3 Blodtätheten hos ett med kollagen behandlat blodkärlstrans- plantat framställt enligt exempel 2 testades på följande sätt.

Ett Microvel-transplantat med storleken 8 mm x 12 cm fästes VI 9 464 009 vid en blodreservoar vid ett tryck av 120 mm Hg på grund av reservoarens höjd. Med heparin stabiliserat blod bringades att passera genom transplantatet och blod som uppsamlats genom transplantatet bestämdes och uttrycktes i ml per minut och cmz. Porositeten vid fem försök bestämdes till 0,04, 0,0, 0,0, 0,04 och 0,03. Detta representerar en genomsnittlig porositet av 0,022 ml/min-cm* som ansågs vara noll, eftersom värdet ligger inom felmarginalen vid undersökningen.

För att jämföra det här resultatet med blodförlusten för obehandlat Microvel-transplantat upprepades försöket med användning av ett obehandlat transplantat. Den genomsnittliga porositeten var 36 ml/min-cm”.

Exempel 4 Porositeten hos ett kollagenbehandlat tygtransplantat minskas till mindre än l procent av ett obehandlat transplantat efter tre beläggningar. Ett standardtest som användes för att mäta Vattenporositeten hos ett transplantat är följande. En vatten- pelare som motsvarar ett tryck av 120 mm Hg får passera genom en 0,5 cm* stor mynning med ett prov av transplantat över mynningen under en minut. Mängden uppsamlat vatten mättes.

Antalet milliliter vatten som uppsamlades per minut per cm* area beräknades. Ett flertal avläsningar gjordes för varje prov. Porositeten anges på följande sätt: porositet = ml/min/cmï Vattenporositeten hos ett Microvel-transplantattyg var cirka 1900 ml/min/cmz. Porositeten efter behandling var följande: 464 009 10 Antal behandlingar Porositet 0 1900 266 146 14 Gkflnb-Luhål-J U"I I samtliga fall var det kollagen som användes för impregnering av tyget en från nötkreaturshud härrörande mjukad uppslamning som framställts på samma sätt som kompositionen i exempel 2.

På grundval av dessa resultat är det lämpligt att påföra kollagenuppslamningen genom minst tre eller fyra behandlingar med fibriller, och helst fyra eller fem behandlingar med tork- ning mellan varje påföring och tvärbindning för att fixera kollagenet vid substratet.

Enligt uppfinningen är kollagenet modifierat så att det inne- fattar ett läkemedel eller ett koagulationshämmande medel, såsom heparin, för att förhindra infektion och hämma koagule- ring utmed protesens inneryta. Såsom angivits är kollagenet komplexbundet med ett eller flera läkemedel, såsom antibakte- riella medel, antimikrobiella medel eller svampbekämpnings- medel, för att förhindra transplantatinfektion. Vanliga anti- bakteriella medel som kan användas inkluderar oxacillin, gentamicin, tetracyklin, cefalosporin och liknande, som kan komplexbindas med kollagenfibrillerna före påföring på trans- plantatsubstratet.

Förutom minskad porositet uppvisar med kollagen behandlade blodkärlstransplantat enligt uppfinningen minskad trombo- genicitet i jämförelse med obehandlade transplantat.

Exempel 5 En homogen uppslamning av kollagen från nötkreaturshud som 11 464 009 framställts enligt exempel l framställdes, vilken innehöll 1% kollagen från nötkreaturshud, 8% glycerol, l7% etanol och resten vatten. Ceclor, ett cefalosporinantibiotikum från Eli Lilly and Company, som hämmar tillväxt av Staphylococcus aureus och Escherichia coli, iblandades i uppslamningen i en koncentration av 20 mg per ml. Kollagenuppslamningen inklusive Ceclor knådades in som en beläggning på ett dubbelvelourtyg av Dacron på båda sidorna med l/2 timmes torkning mellan behandlingarna, så att tyget impregnerades med uppslamningen.

Genom behandlingen tillfördes 3,1 mg kollagen per cmz.

Såsom jämförelseprov impregnerades dubbelvelourtyg av Dacron med samma kollagenuppslamning, men utan Ceclor-antibiotikum.

Jämförelseprovet hade en beläggning av 4,1 mg kollagen per cmz.

Båda styckena av behandlat och impregnerat tyg neddoppades l minut i 4% formaldehyd-10% glycerol-lösning och vakuum- torkades 64 timmar samt steriliserades med hjälp av gamma- strålning.

Den antimikrobiella aktiviteten hos det med kollagen behand- lade blodkärlstransplantat av Dacron-tyg som impregnerats med Ceclor bestämdes genom agar-diffusionsanalys. l cm” stora tyglappar placerades på ympade agarytor, vilket resulterade i tillväxthämmande zoner, vilket tydde på att antibiotikumet var aktivt mot §¿ aureus (34 mm hämningszon) och §¿ coli (29 mm hämningszon). Det som jämförelse använda obehandlade, kollagenbehandlade blodkärlstransplantattyget uppvisade inte någon antimikrobiell effekt. Resultaten anges i följande tabeller I och II. 464 009 12 TABELL I TYG BEHANDLAT MED KOLLAGEN OCH ANTIBIOTIKUM Platta l Platta 2 Platta 3 šå f» §¿ aureus 36 mm 31 mm 35 mm 34 mm E¿ coli 33 mm 28 mm 27 mm 29 mm TABELL-II TYG BEHANDLAT MED KOLLAGEN Platta l Platta 2 Platta 3 x3 §¿ aureus 0 O 0 §¿ coli 0 0 0 Exempel 6 En kollagenuppslamning framställd enligt exempel l och inne- hållande l3,2% kollagenprotein (bestämt genom dess hydroxi- prolinhalt) blandades i ett förhållande av l:3 med vatten (W) under bildning av en 3,3-viktprocentig homogen kollagengel (G). Kollagengelens pH justerades till 3,8 och 20 mg tetracyk- lin (TC) tillsattes per milliliter gel. Omedelbart före injek- tion hos tvâ kaniner blandades kollagengel-tetracyklinkom- plexet med glutaraldehyd (0,3 ml 3% glutaraldehyd per ml gel) och injicerades i underhuden med nålar nr. 18. För jämförelse injicerades två kaniner med en liknande dos tetracyklin och vatten, 20 mg TC/ml vatten/kg kroppsvikt.

För att studera den hastighet, med vilken tetracyklin frigöres från det injicerade stället, uppsamlades blod vid olika tid- punkter från kaninens öronven. Halten TC i blodet mättes en- ligt det av Wilson et al. beskrivna förfarandet (Clin. Chem.

Acta., 36; 260, l972). Resultaten av TC-analysen av det blod från al_a fyra kaninerna som uppsamlats inom 2 timmar till 13 464 009 7 dygn efter injektion anges i figur 3.

Figur 3 visar att efter injektion av TC i vatten når läke- medlet sitt maximum i serum inom två timmar såsom visas med kurva A. Efter ll timmar kan TC inte längre påvisas. Då tetracyklin administrerades i en kollagengel, som var tvärbun- den med glutaraldehyd (10 G.+ 30 W), förblev TC-halten i serum stabil under cirka 6 dygn såsom visas med kurva B. Administre- ring av TC i kollagengel förlängde sålunda den effektiva fri- göringen av läkemedlet 25 gånger i jämförelse med injektion i endast ett vattenhaltigt medium.

Exempel 7 Det test som beskrivits i exempel 6 upprepades med användning av kollagengel vid tvâ olika koncentrationer för den slutliga injektionen. Dessutom var tetracyklinhalten 30 mg oxitetra- cyklin (OTC)/ml gel/kg kroppsvikt vid en dos av l ml/kg kroppsvikt eller 50% mer tetracyklin per dos än i exempel 6.

De resultat som visas i figur 4 visar att koncentrationen av kollagen i gelen påverkar den hastighet med vilken OTC frigöres från kollagenmatrisen. Ju tätare kollagengelen är, desto långsammare sker frigöringen av läkemedlet. I det här exemplet studerades kinetiken vid frigöringen av OTC under totalt 124 timmar efter injektion av det testade komplexet i underhuden hos totalt sex kaniner.

I figur 4 visar kurva A att OTC i vatten når sitt maximum i serum strax efter injektion och inte kan spåras efter 18 eller 20 timmar. Kurva B visar OTC-koncentrationen i serum för OTC som är komplexbundet med en kollagenmatris vid ett viktförhål- lande mellan gelkomplex och vatten av 1:20 och kurva C vid 3:20. Frigöringen av OTC sker snabbare för den mindre koncent- rerade gelen enligt kurva B.

Exempel 8 Kollagengel innehållande 3% kollagen, mätt som torrsubstans, 464 G09 14 blandades med tetracyklin till två koncentrationer, som innehöll (A) 50 mg TC/ml och (B) 100 mg TC/ml gel. Efter blandning med 0,3 ml 3%ig glutaraldehyd (Gl) per ml gel (G) injicerades komplex A i en dosering av 2 ml/kg kroppsvikt och komplex B injicerades i en dosering av l ml/kg. Plasmanivåkon- centrationer av TC i mg/ml visas i kurvorna A och B i figur 5.

Komplex A injicerades också i en dosering av l ml/kg och visas genom kurva C i figur 5. De verkliga plasmanivåerna av tetra- cyklin under perioden upp till 5 dygn efter injektion visas i figur 5. värdena i figur 5 visar att både den verkliga koncentrationen av tetracyklin och ytgeometrin hos implantatet påverkar stor- leksnivån på läkemedelsfrigöringen från gelen och nivån av tetracyklin i plasman.

Claims (16)

15 464 009 PATENTKRAV
1. l. Syntetiskt blodkärlstransplantat, k ä n n e t e c k - n a t av att det innefattar ett rörformigt flexibelt poröst transplantatsubstrat av en syntetisk fiber med en porositet som är mindre än ca 3.000 ml/min-cm* (renat vatten vid l20 mm Hg), varvid transplantatsubstrat på den inre ytan och tvärs igenom det porösa substratet till den yttre ytan har tvär- bundna kollagenfibriller, som är komplexbundna med en effek- tiv mängd av ett läkemedel samt blandade med ett mjuknings- medel för att göra transplantatet blodtätt och flexibelt och för att tillhandahålla oavbruten frigöring av läkemedelsdelen i komplexet efter implantation.
2. 2. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t av att läkemedelsdelen i komplexet är ett farmaceutiskt medel valt ur den grupp som består av anti- mikrobiella medel, antibakteriella medel, svampbekämpnings- medel, antitrombogena medel, medel som gynnar celldelning samt blandningar därav.
3. 3. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t av att kollagenfibrill-läkemedelskomplexet tillförts i minst tre påföringar, som består i tillförsel av vattenuppslamningar av kollagenfibriller som har torkats mellan påföringarna och tvärbundits efter påföring.
4. 4. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t av att det porösa substratet är polyetylen- tereftalat.
5. 5. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet 4, k ä n n e - t e c k n a t av att det porösa substratet är stickat.
6. 6. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet 4, k ä n n e - t e c k n a t av att det porösa substratet är Vävt. 464 009 16
7. 7. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet 4, k ä n n e - t e c k n a t av att substratets inre och yttre yta har en velouryta.
8. 8. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t av att komplexet av kollagenfibriller och läkemedel har tvärbundits genom exponering för formaldehyd- ånga.
9. 9. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a t av att mjukningsmedlet är ett biologiskt förlikbart flervärt material.
10. 10. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet 9, k ä n n e - t e c k n a t av att mjukningsmedlet är sorbitol.
11. ll. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet 9, k ä n n e - t e c k n a t av att mjukningsmedlet är glycerol.
12. 12. Förfarande för framställning av ett kollagenhaltigt syntetiskt blodkärlstransplantat för avgivande av läkemedel, k ä n n e t e c k n a t av att det innefattar: tillhanda- hållande av ett poröst rörformigt flexibelt syntetiskt transplantatsubstrat; anbringande av en vattenuppslamning av ett komplex av kollagenfibríller, komplexbundna med ett läkemedel och blandade med ett mjukningsmedel, på åtminstone den inre ytan av substratet; inknådning av uppslamningen i substratet för att säkerställa intim blandning mellan kolla- genfibrillkomplexet och substratets porösa struktur; tork- ning av kollagenet; tvärbindning av kollagenet samt följande vakuumtorkning.
13. 13. Förfarande enligt patentkravet 12, k ä n n e t e c k - n a t av att stegen för anbringande av en vattenuppslamning av kollagenfibriller på substratet, knådning och torkning upprepas minst tre gånger. f! 01 17 464 009
14. l4. Syntetiskt blodkärlstransplantat, k ä n n e t e c k n a t av att det innefattar ett rörformigt flexibelt transplantat- substrat av polyetylentereftalat av en syntetisk fiber med en porositet som är mindre än ca 3.000 ml/min-cm” (renat vatten vid 120 mm Hg), varvid den inre ytan har minst fem påföringar av tvärbundna kollagenfibriller, komplexbundna med ett läke- medel och blandade med ett mjukningsmedel, som sträcker sig in i substratets porösa struktur och täcker den yttre ytan, och varvid varje påföring utgöres av en vattenuppslamning som innehåller från 0,5 till 5,0 vikt-% kollagenfibriller och från 4 till 12 vikt-% mjukningsmedel.
15. 15. Förfarande enligt patentkravet 12, k ä n n e t e c k - n a t av att tvärbindningen sker medelst formaldehydånga.
16. 16. Blodkärlstransplantat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t av att vattenuppslamningen innehåller från 0,5 till 5,0 vikt-% kollagenfibriller och från 4 till l2 vikt-% mjukningsmedel.