NL8500239A - Kunstader die geneesmiddel afgeeft en werkwijze voor de vervaardiging daarvan. - Google Patents

Description

- 1 - ' » *

Kunstader die geneesmiddel af geeft en werkwijze voor de vervaardiging daarvan.

• , Deze uitvinding betreft een kunstader, en meer in het bijzonder een met collageen bekleed kunst-transplantaat dat bloeddicht is en geneesmiddel afgeeft en dat geen voorstolling hoef te ondergaan en dat als reservoir 5 voor de geleidelijke afgifte van een geneesmiddel kan dienen.

Het vervangen van delen van menselijke bloedvaten door kunstaders is tegenwoordig algemeen aanvaard. Kunstaders kunnen zeer uiteenlopende vormen aannemen en worden van zeer uiteenlopende materialen gemaakt. Onder de 10 goed aanvaarde en succesvolle kunstaders zijn die met daarin een biologisch aanvaardbaar materiaal en met een open ruimte waardoor het bloed kan stromen nadat de kunstader geInn-plan teerd is. De kunstaders kunnen van biologisch aanvaardbare vezels zoals Dacron en Teflon gemaakt zijn, ze kunnen 15 geweven of gebreid zijn, en ook gemaakt van monofilament-, multifilament- of stapelvezel-garen.

Een belangrijke factor bij de keuze van een substraat voor kunstaders is de porositeit van de wand van het weefsel waaruit die ader bestaat. De porositeit is 20 belangrijk omdat het de neiging tot bloedingen tijdens en na het inplanteren bepaalt en ook het naar binnengroeien van weefsels in de wand daarvan bepaalt. Het is wenselijk dat het substraat van de kunstader loldoende bloeddicht is om bloedverlies tijdens het inplanteren te voorkomen, maar 25 ook moet de structuur voldoende poreus zijn om het naar binnen groeien van fibroblasten en cellen van gladde spieren toe te laten zodat het transplantaat met het omringende weefsel vergroeit.

Kunstaders van het type beschreven in de 30 Amerikaanse octrooischriften 3.805.301 en 4.047.252 zijn 8500239 - 2 - langwerpige soepele buisvormen gemaakt uit een garen zoals Dacron. Volgens het eerstgenoemde óctrooischrift is het transplantaat een gerend gebreide buis en volgens het tweede is het een dubbel-velours kunstader die onder de naam 5 "Microvel" op de markt gebracht wordt. De structuur van deze kunstaders is poreus genoeg om naar binnengroeien van omringend weefsel toe te laten.

De algemene werkwijze bij het implanteren omvat een voorstolling waarbij de kunstader in het bloed 10 van de patiënt ondergedompeld wordt en men het er lang ge noeg in laat staan om bloedstolling te laten optreden. Na dit voorstollen treden er geen bloedingen meer op wanneer de kunstader geïmplanteerd wordt en wordt de groei van het weefsel ook niet belemmerd. Infectie van het transplantaat 15 is een ernstige complicatie die gemiddeld bij 2 % der transplantaties voorkomt; dat gaat dan gepaard met een grote kans op verlies van een ledemaat en de mortaliteit is dan wel 75 %, afhankelijk van waar men transplanteert. Hoewel infectie meestal spoedig na de operatie blijkt kan 20 dat ook langer duren wat tot nog ernstiger consequenties leidt.

Bloeddichte kunstaders met een versterking van absorbeerbaar collageen zijn voorgesteld in het Amerikaanse octrooischrift 3.272.204, het daarvoor gebruikte 25 collageen was verkregen uit diepliggende buigspier-pezen van vee. Een andere versterkte kunstader is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.479.670 bestaande uit een openmazige cilindris die buis omgeven door een schroefvormige versterking van versmolten polypropeen monofilament, 30 die collageen fibrillen als vulstof kan hebben óm het im plantaat ondoordringbaar voor bacteriën en vloeistoffen te maken. De gebruikte collageen fibrillen zijn dezelfde als beschreven in het octrooischrift 3.272.204.

De eerder beschreven kunstaders worden ge-35 zegd voor vele toepassingen geschikt te zijn. Maar het blijft wenselijk over een soepeL buisvormig transplantaat 8500239 - 3 - te kunnen beschikken waarvan de porositeit nul is en toch voldoende vatbaar is voor het naar binnengroeien van omringend weefsel en dat ook dienen kan als reservoir voor lang- j zaam af te geven geneesmiddelen nadat de implantatie ver- j i 5 richt is.

De uitvinding verschaft een met collageen bekleed buisvormig kunsttransplantaat dat tevens na het implanteren een reservoir voor het langzaam afgeven van geneesmiddelen is. De collageen fibrillen van de bekleding 10 vormen een complex met een geneesmiddel zoals een middel tegen bacteriën, tegen virussen of tegen bloedstollingen dat het transplantaat tegen infectie beschermt.

De poreuze kunstader kan een buisvormig kunsttransplantaat van Dacron zijn, en het kan geweven of 15 gebreid zijn. De herkomst van het collageen is een wate rige fibril-dispersie van hoge zuiverheid met daarin een weekmaker, en deze wordt onder massage op het substraat aangébracht zodat althans het gehele binnenoppervlak daarvan bedekt wordt en men een soepel transplan taat krijgt dat 20 goed aanvoelt. Na herhaald bekleden en drogen wordt het collageen verknoopt door het formaldehyddamp bloot te stellen.

Deze uitvinding beoogt dan ook een verbeterd kunsttransplantaat te verschaffen, dat met collageen 25 bekleed is en waarin het collageen fungeert als re'servoir voor een na implanteren langzaam af te geven geneesmiddel.

Verder beoogt deze uitvinding een verbeterde werkwijze voor het maken van zo'n verbeterd, met collageen bekleed kunsttransplantaat zodat dit bloeddicht is, waarbij het colla-30 geen ook fungeert als reservoir dat na het implanteren langzaam een geneesmiddel afgeeft. Nog andere oogmerken en voordelen van de uitvinding zullen ten dele uit zichzelf duidelijk zijn en ten dele uit de beschrijving blijken.

35 De uitvinding wordt nu nader toegelicht aan de hand van de hierbij behorende tekeningen, waarvan 8500239 - 4 - figuur 1 een met collageen beklede kunstader volgens de uitvinding weergeeft, gedeeltelijk in dwarsdoorsnede , figuur 2 een vertakte kunstader van het 5 in figuur 1 afgebeelde type weergeeft, ook gedeeltelijk in dwar sdoor snede, figuur 3 een grafiek is die de geleidelijke afgifte van tetracycline uit een collageen-suspensie in konijnen toelicht, 10 figuur 4 een grafiek is die het geleidelijk afgeven van tetracycline bij verschillende collageen-con-centraties weergeeft, en figuur 5 een grafiek is die de geleidelijke afgifte van tetracycline uit een collageen-gel bij ver-15 schillende concentraties en doseringen weergeeft.

Een kunstader 10 volgens de uitvinding is weergegeven in figuur 1. Kunstader 10 heeft een buisvormig substraat 12 van biologisch aanvaardbare draadvormige kunststof, bij voorkeur van een polyethyleentereftalaat zoals 20 Dacron. Substraat 12 is een poreus, gerend gebreid Dacron weefsel met een binnen- en buitenoppervlak van velours zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.047.552. Deze buis 12 mag echter ook van ieder ander biologisch aanvaardbaar draadvormig materiaal gemaakt zijn mits men 25 van dat materiaal een poreuze structuur kan maken die naar binnengroéien van weefsel toelaat en ruimte voor bloed-doorstroming openlaat.

Het buisvormige deel 12 heeft op het b innenoppervlak een bekleding van collageen 16. Collageen bekle-30 ding 16 is opgebouwd uit ten minste drie lagen opgébrachte collageen fibrillenv Figuur 2 laat een vertakte met collageen beklede kunstader 20 zien. Het transplantaat 20 heeft een hoofdbuis 22 met twee takken 24. De hoofdbuis 22 en de takken 24 zijn gemaakt van Dacron breiwerk 26 waarvan het 35 binnenoppervlak bekleed is met collageen 28, opgebouwd uit ten minste drie lagen collageen fibrillen.

8500239 - 5 -

De bij deze uitvinding bruikbare poreuze buissubstraten zijn bij voorkeur gemaakt door breien of weven van Dacron multifilament garens welke bij zulke produkten gebruikelijk zijn. In het algemeen varieert de 5 porositeit van het Dacron substraat tussen 2000 en 3000 ml/min.cm? (zuiver water, 120 ran kwik). De binnenbekleding van verknoop collageen wordt aangébracht door een buisvormig substraat te vullen met een suspensie van collageen fibrillen met weekmaker en met de hand te masseren, 10 waarna overmaat vloeistof verwijderd wordt en men de afge zette dispersie laat drogen. Na een laatste maal opbrengen wordt de collageen bekleding verknoopt door hem aan form-aldehyddamp bloot te stellen, wordt hij aan de lucht en onder vacuum gedroogd om vocht en resten formaldehyd te 15 verwijderen. De volgens de uitvinding beklede transplanta- ten hebben in wezen een porositeit nul.

De nu komende, niet beperkende voorbeelden lichten de bereiden van gezuiverd collageen uit runder-huid toe en het maken van beklede kunstaders volgens de 20 uitvinding.

Voorbeeld I

Verse kalverhuiden werden mechanisch losgesneden en in een draaiend vat met koud stromend water uitgewassen totdat ze vrij van vloervuil, bloed en weefsels 25 waren. De onderhuid werd mechanisch ontdaan van resten weefsels, waaronder vetweefsel en bloedvaten. Vervolgens werden de huiden in de lengterichting tot ongeveer 12 cm brede stroken versneden die in een houten of plastic kuip geplaatst werden, zoals in de leerindustrie gebruikelijk 30 is. De huiden werden onthaard door ze 25 minuten in con tact te houden met 1 H Ca (OH) ^ · (Ook kunnen de huiden op mechanische wijze onthaard worden of door een combinatie van chemische en mechanische behandeling). Na het behandelen werden de huiden in stukjes van ongeveer 2i cm x 2i cm 35 versneden en met koud water uitgewassen.

Na het wassen werd 120 kg runderhuid ge- 8500239 [ - 6 - > » plaatst in een vat met 260 liter water, 2 liter 50 % NaOH en 0,4 liter 35 % H^O^. De inhoud werd 12 tot 15 uur langzaam bij 4°C geroerd en daarna 30 minuten met veel kraanwater uitgespoeld, wat gedeeltelijk gezuiverde huiden gaf.

5 Deze gedeeltelijk gezuiverde huiden werden nu 5 minuten behandeld met een oplossing van 1:,2 liter 50 % NaOH en 1,4 kg CaO in 260 liter water/ander langzaam roeren. Deze behandeling werd gedurende 25 dagen tweemaal per dag uitgevoerd. De oplossing werd iedere keer afgeschonken en 10 weggedaan en tenslotte werden de huiden 90 minuten onder voortdurend roeren met veel kraanwater uitgewassen.

De huiden werden aangezuurd door ze onder hevig roeren met een mengsel van 14 kg 35 % HCl en 70 liter water te behandelen. Het zuur liet men ongeveer 6 uur in 15 de huiden binnendringen. Na het aanzuren werden de huiden ongeveer 4 uur met veel kraanwater gewassen totdat een pH van 5,0 bereikt was. De pH van de huiden werd met azijnzuur dat 0,5 % conserveringsmiddel bevatte weer op 3,3-3,4 ingesteld. De gezuiverde huid ging dan door een vleesmolen 20 en werd daarna door een serie filterzeven met steeds klei nere maaswijdte geëxtrudeerd. Het eindprodukt was een witte, homogene, gladde pasta van zuiver, uit runderhuid verkregen collageen.

Om de transplantaten in droge toestand vol-25 doende soepelheid te geven wordt voor het opbrengen aan de waterige collageen-suspensie een biologisch aanvaardbare weekmaker toegevoegd. In een collageen-suspensie met tussen 0,5 -en 5 gew.% collageen zit tussen 4 en 12 gew.% weekmaker. Tussen 10 en 25 % ethanol kan aanwezig zijn om het verdam-30 pen van het water te versnellen.

De belangrijkste verandering die optreedt bij het bekleden van een buisvormig kunsttransplantaat met collageen en weekmaker volgens de uitvinding is dat de porositeit van het poreuze substraat tot ongeveer nul daalt.

35 Ter vergelijking: de porositeit van 20 lukraak gekozen niet beklede kunstaders van Meadox Microvel hadden een gemiddel- 85 0 0 2 39 .

• * ! - 7 - de porositeit voor water van 1796 ml/min.cm2 bij 120 mm kwik, met een standaarddeviatie van 130. Na bekleden volgens de uitvinding is de porositeit tot nul teruggebracht.

Het volgende voorbeeld licht dat toe.

5 Voorbeeld II

Een injectiespuit van 50 ml werd gevuld met een waterige suspensie van 2 % gezuiverd runderhud-colla-geen, bereid zoals beschreven in voorbeeld I. De collageensuspensie bevatte 8 % glycerol, 17 % ethanol met de rest 10 water, en had een viscositeit van 30.000 cps. De spuit werd geplaatst in één uiteinde van een Dacron kunstader "Meadox Medical Microvel" van 12 mm lengte en 8 mm doorsnede. De suspensie werd in deze kunstader geinjicieerd en die werd met de hand gemasseerd zodat het gehele bin-15 nenoppervlak met de collageen-suspensie bedekt werd. Een beetje overmaat collageen-suspensie werd door één van de open uiteinden afgevoerd. Men liet de kunstader ongeveer een i uur bij kamertemperatuur drogen. Het bekleden met drogen werden driemaal herhaald.

20 Nadat de vierde bekleding aangebracht was werd de collageen bekleding verknoopt door hem 5 minuten aan formaldehyddamp bloot te stellen. De verknoopte kunstader werd 15 minuten aan de lucht gedroogd en dan 24 uur onder vacuum om vocht en resten formaldehyd te verwijderen.

25 Voorbeeld III

De bloeddichtheid van de volgens voorbeeld II verkregen met collageen beklede kunstaders werd als volgt bepaald. Een microvel transplantaat van 8 mm x 12 cm werd over de uitlaat van een bloedreservoir gespannen; op 30 dit vel stond dankzij de hydrostatische hoogte een druk van 120 mm kwik. Met heparine gestabiliseerd bloed werd door dat vel geleid. Men ving het doorgelopen bloed op en berekende de doorlaatbaarheid in ml per. min.cm2 . Bij vijf proeven vond men een porositeit van 0,04, 0,0, 0,0, 0,04, 35 en 0,03. Dit betékent een gemiddelde porositeit van 0,022 ml/min.cm*, wat men met nul gelijk mag stellen, daar het 8500239 • * - 8 - binnen de experimentele fout van dit onderzoek lag.

Ter vergelijking werd die doorlaatbaarheids-meting ook uitgevoerd op een niet bekleed stuk microvel; de gemiddelde porositeit was nu 36 ml/min.cm2 .

5 Voorbeeld IV

Dat de porositeit van een transplantaat-weefsel met drie collageenbekledingen tot ongeveer 1 % teruggebracht wordt werd als volgt met een standaard poro-siteitsproef gedemonstreerd. Men liet gedurende een minuut 10 water onder een druk van 120 mm kwik door een met weefsel afgesloten opening van een i cm2 stromen. Men mat de opgevangen hoeveelheid water en berekende de doorlaatbaarheid per minuut per cm2. Aan elk monster werden meerdere bepalingen uitgevoerd. De porositeit van een microvel transplan-15 taatweefsel was ongeveer 1900 ml/min.cm2. Na bekleding vond men:

Aantal bekledingen Porositeit 0 1900 1 266 20 2 146 3 14 4 5 5 2,2 6 0 25 In al deze gevallen was de collageen be kleding verkregen uit een suspensie volgens voorbeeld II en was het collageen afkomstig uit runderhuid. Afgaande op deze uitkomsten verdient het de voorkeur een collagaan bekleding uit drie of vier lagen fibrillen op te bouwen, en 30 nog beter uit vier of vijf lagen, met tussentijds drogen en tenslotte verknopen zodat de bekleding aan het substraat vastgelegd wordt.

Behalve dat de met collageen beklede kunst-aders minder poreus zijn zijn zij ook minder thrombogeen 35 dan onbeklede transplants ten.

Volgens onderhavige uitvinding worden van 8500239 * fc

- 9 - I

elke collageen bekleding althans de laatste twee lagen chemisch gemodificeerd door er een geneesmiddel In op te nemen (bijvoorbeeld een middel tegen thromboso zoals heparlne) waarmee infectie en bloedstolling aan de binnenoppervlakken 5 van die kunstaderen tegengegaan worden. Zoals opgemerkt kan collageen met uiteenlopende geneesmiddelen complexen vormen, waaronder met middelen tegen bacteriën, microben en schimmels. Voorbeelden van volgens de uitvinding te gebruiken anti-bacteriële stoffen zijn oxacilline, gentamycine, 10 tetracycline, cefalosporine e.d., die voor het bekleden van het transplantaat met het collageen gecombineerd kunnen worden.

De antimicrobiële werking van een volgens de uitvinding met collageen bekleed kunsttransplantaat werd 15 als volgt aangetoond:

Voorbeeld V

Overeenkomstig voorbeeld I werd een homogene suspensie van uit runderhuid verkregen collageen aangemaakt die 1 % collageen, 8 % glycerol en 17 % ethanol bevatte, de 20 rest was water. Aan deze suspensie werd per ml 20 mg Ceclor (een cefalosporine van de firma Eli Lilly & Co. dat de groei van Staphylococcus aureus en Escherichia coli remt) toegevoegd. De collageen-suspensie met daarin het Ceclor werd onder massage aangébracht op beide kanten van een 25 dubbel velours Dacron weefsel, met tussen de bekledingen een half uur drogen. Dit leide tot het opbrengen van 3,1 mg collageen per cm2.

Ter vergelijking werd een dubbel velours Dacron weefsel ook geïmpregneerd met dezelfde collageen-30 suspensie waaruit het Ceclor weggelaten was. Deze blanco had een bekleding van 4,1 mg collageen per cm2 .

Beide stukken bekleed weefsel werden 1 minuut ondergedompeld in een oplossing van 4 % formaldehyd en 10 % glycerol en dan 64 uur onder vacuum gedroogd en met 35 γ-straling gesteriliseerd.

De anti-micrdbiële werking van het met colla- 8500239

► W

- 10 - geen beklede Dacron transplantaat dat ook Ceclor bevatte werd met een agar-diffusie-proef bepaald. Stukjes van 1 cm2 werden geplaatst op beënte agar-oppervlakken wat tot remmingszones lelde waaruit af te leiden viel dat het anti-5 bioticum werkte tegen S. aureus (zone van 34 mm) en tegen E. coli (zone van 29 mm). De blanco vertoonde geen enkel anti-microbieel effect. De uitkomsten zijn nogeens samengevat in tabel A.

Tabel A

10 Doorsneden der remmingszones

Al. Met collageen bekleed weefsel met Ceclor.

Plaat 1 Plaat 2 Plaat 3 Gemiddeld S. aureus 36 mm 31 mm 35 mm 34 mm

Ei coli 33 mm 28 mm 27 mm 29 mm 15 A2. Met collageen bekleed weefsel zonder Ceclor.

Plaat 1 Plaat 2 Plaat 3 Gemiddeld S. aureus 000 0 E. coli 000 0 20

Voorbeeld VI

Een volgens voorbeeld I bereide collageensuspensie die blijkens zijn hydroxyproline-gehalte 13/2 % collageen bevatte werd 1:3 met water (W) gemengd tot een 25 homogeen 3,3 gew.% collageen-gel (G). De pH daarvan werd op 3,8 ingesteld en per ml gel werd 20 mg tetracycline (TC) toegevoegd. Direct voor de injectie daarvan in twee konijnen werd het collageen-tetracycline-complex met glutaaraldehyd behandeld (0,3 ml 3 % glutaaraldehyd per 30 ml gel) en dan met injectienaalden no. 18 subcutaan inge spoten. Twee konijnen dienden als blanco, zij kregen de zelfde hoeveelheden tetracycline en water, per kg lichaamsgewicht 20 mg TC/ml water.

Om het vrijkomen van het tetracycline uit 35 de injectieplaats na te gaan werd op diverse tijden na het injiceren uit een oorader van elk konijn bloed afgetapt.

e 8500239 -z * - 11 -

Het TC-gehalte in het bloed werd bepaald met de methode van Wilson c.s. (Clin. Chem. Acta. 36 (1972) 260). De uitkomsten van de TC-bepaling in bloed bij de vier konijnen in monsters die tussen 2 uur en 7 dagen na injiceren getrokken 5 waren, staan in figuur 3.

Figuur 3 laat zien dat na injectie van TC in water het serumgehalte aan antibioticum in twee uur zijn maximum bereikte, zie lijn A. Na 11 uur was het TC niet meer aantoonbaar. Toen tetracycline toegediend werd in met 10 glutaaraldehyd verknoopt collageen-gel (10G + 30W) bleef

het serumgehalte aan TC gedurende 6 dagen constant, zie lijn B. Toedienen van TC in collageen-gel verlengde het effectieve vrijkomen van het geneesmiddel met een factor 25. Voorbeeld VII

15 De proef van voorbeeld V werd herhaald maar nu met collageen-gel van twee verschillende concentraties. Bovendien werd nu oxytetracycline toegediend in een dosis van 30 mg per ml en 1 ml per kg lichaamsgewicht, dus 50 % meer aan tetracycline dan in het preparaat van voorbeeld V. De 20 beproeving van dit preparaat gebeurde overeenkomstig voor beeld VI, en de uitkomsten daarvan zijn weergegeven in * figuur 4. Uit figuur 4 ziet men dat de collageen-concentra-tie van het gel het tempo waarmee OTC vrijkomt beïnvloedt.

Hoe dichter het collageen-gel, hoe langzamer het geneesmid-25 del vrijkomt. In dit voorbeeld volgde men de afgifte van het OTC over in totaal 124 uur bij in totaal 6 konijnen.

Lijn A van figuur 4 laat zien dat het serumgehalte aan OTC kort na de injectie zijn top bereikt en dat OTC na 18 of 20 uur niet meer aantoonbaar is. Lijn B toont 30 de serumconcentratie aan OTC dat vrijkwam uit een collageen ma trix bij een gewichtsverhouding van gel/water van 1:20, en lijn C hetzelfde toen die verhouding 3:20 bedroeg. Het vrijkomen van OTC gaat sneller uit een minder geconcentreerd gel (lijn B).

35 85 0 0 2 39 « - 12 -

Voorbeeld VIII

Twee porties collageen die 3 % droge stof bevatten werden met tetracycline gemengd, tot concentraties van 50 en 100 mg TC per ml gel (resp. A en B). Na 10:3 5 mengen met 3 % giutaaraldehyd werd preparaat A geïnjiceerd in een dosis van 2 mg/kg lichaamsgewicht en preparaat B in een dosis van 1 mg/kg. Het vrijkomen van het TC uit deze preparaten is in figuur 5 met lijnen A en B weergegeven. Preparaat A werd ook in een dosis van 1 mg/kg ge-10 injiceerd, en het vrijkomen daaruit is afgébeeld met lijn C van figuur 5. Het verloop van de plasmagehalten aan tetracycline werd gedurende 5 dagen gevolgd.

Uit de cijfers van figuur 5 ziet men zowel . de feitelijke tetracycline-concentraties als de invloed van 15 de vorm van het ingébrachte preparaat op het tempo waarmee het tetracycline uit het gel in het plasma terecht kwam.

Men ziet dus dat de eerder genoemde oogmerken doeltreffend bereikt worden.

20 8500239

Claims (16)

1. Buisvormig kunsttransplantaat dat bestaat uit een buigzaam poreus buisvormig substraat met op althans 5 het binnenoppervlak een verknoopte bekleding van een complex van collageen fibrillen met genoeg geneesmiddel en gemengd met genoeg weekmaker om het transplantaat bloeddicht en buigzaam te maken en om tot een lang aanhoudende afgifte van het geneesmiddel uit het complex na implanteren te 10 komen.

2. Kunsttransplantaat volgens conclusie 1, waarvan het geneesmiddel-deel een stof tegen microben, tegen bacteriën, tegen schimmels, tegen thrombose of tegen cel woekering is', of een mengsel daarvan.

3. Kunsttransplantaat volgens conclusie 1 of 2, waarvan zowel het binnen- als het buitenoppervlak met het collageen-geneesmiddel-complex bekleed zijn.

4. Kunsttransplantaat volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de bekleding van 20 collageen-geneesmiddel-complex opgebouwd is uit ten minste drie lagen uit waterige suspensie afgezette collageen fibrillen die tussentijds gedroogd en na het opbrengen van de laatste laag verknoopt waren.

5. Kunsttransplantaat volgens een der voor-25 afgaande conclusies, waarvan het substraat polyethyleen- tereftalaat is.

6. Kunsttransplantaat volgens conclusie 5 waarvan het poreuze substraat gebreid was.

7. Kunsttransplantaat volgens conclusie 5 30 waarvan het poreuze substraat geweven was.

8* Kunsttransplantaat volgens conclusie 5 waarvan binnen- en buitenoppervlak van het substraat een velours oppervlak hebben.

9. Kunsttransplantaat volgens een der voor-35 afgaande conclusies, waarin het collageen-geneesmiddel- complex verknoopt was door blootstellen aan formaldehyd- 8500239 tt * - 2 - damp.

10. Kunsttransplantaat volgens een der voorafgaande conclusies, waarvan de weekmaker een biologisch aanvaardbaar polyhydrisch materiaal is. ^5

11. Kunsttransplantaat volgens conclusie 10, waarvan de weekmaker sorbitol is.

12. Kunsttransplantaat volgens conclusie 10 waarvan de weekmaker glycerol is.

13. Werkwijze voor het maken van een met 10 collageen bekleed kunsttransplantaat dat een geneesmiddel af geeft, bestaande uit: het verschaffen van een buigzaam, poreus, buisvormig substraat van kunststof, het opbrengen van een waterige suspensie van een complex 15 van collageen fibrillen met een geneesmiddel op het opper vlak van het substraat, het masseren van de suspensie op het substraat om een innig mengen van het collageen-geneesmiddel-complex in de poreuze structuur van het substraat zeker te stellen, 20 het drogen van de collageenbekleding, het verknopen van de collageen bekleding door hem bloot te stellen aan formaldehyddamp, en het onder vacuum drogen om resten formaldehyd te verwijderen.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, waar bij de stappen van het opbrengen van een waterige suspensie van collageen fibrillen op het substraat, masseren en drogen ten minste driemaal herhaald worden.

15. Suspensie voor het maken van een bloed- 30 dicht kunsttransplantaat dat geneesmiddel afgeeft, die 0,5 tot 5,9 gew.% met voldoende geneesmiddel gecomplexeerd collageen en 4,0 tot 12,0 gew.% weekmaker bevat en voor de rest water is.

16. Een buisvormig kunsttransplantaat be- 35 staande uit 85 0 0 2 39 w C * - 3 - » een buigzaam, poreus, buisvormig polyethyleentereftalaat- substraat, met op het binnenoppervlak een bekleding van ten minste vijf lagen complex van verknoopte collageen fibrillen met geneesmiddel en met daarin een weekmaker, 5 waarbij elke laag gevormd was -uit een waterige suspensie die 1,5 tot 4,0 gew.% collageen fibrillen en 6 tot 10 gew.% weekmaker bevatte. * 8500239