CH670379A5

CH670379A5 -

Info

Publication number: CH670379A5
Application number: CH410/85A
Authority: CH
Inventors: Harmon Jun Hoffman; Kemal Schankereli
Original assignee: Meadox Medicals Inc
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1985-01-30
Publication date: 1989-06-15
Also published as: GB8502157D0; CA1264207A; IL74179A0; GB2187463A; NL193264B; FR2558719B1; NL8500240A; JPS60203264A; GB2187463B; JPH0636818B2; FR2558719A1; AU3819585A; IL74179A; SE8500421D0; DE3503127A1; SE8500421L; GB8708757D0; AU577826B2; NL193264C; GB2153685A

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein synthetisches Gefässimplantat und insbesondere auf ein synthetisches Gefässimplantat, welches blutdicht ist, ohne koaguliert werden zu müssen. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren und eine Emulsion zur Herstellung eines solchen Implantates.

Der Ersatz von Teilen von menschlichen Blutgefässen durch synthetische Gefässimplantate ist in Fachkreisen gut bekannt. Synthetische Gefässimplantate haben eine grosse Vielzahl an Konfigurationen angenommen und werden aus einer Vielzahl von Materialien hergestellt. Unter den anerkannten und erfolgreichen Gefässimplantaten befinden sich jene, welche aus einem biologisch verträglichen Material gebildet sind, welches einen offenen Hohlraum beibehält, um dem Blut den Durchfluss durch das synthetische Implantat nach dessen Einsatz zu erlauben. Die Implantate können aus biologisch verträglichen Fasern, wie «Dacron» und «Teflon» bestehen, sie können gewirkt oder gewoben sein und können aus einem Monofilamentgarn, Multifilamentgarn oder Stapelgarn bestehen.

Ein wichtiger Faktor in der Auswahl einer Implantat-Unterlage ist die Porosität der Stoffwand, aus welcher das Implantat hergestellt ist. Die Porosität ist signifikant, weil sie die Tendenz zu Hämorrhagien während und nach der Implantation reguliert und das Einwachsen des Gewebes in die Wand des Implantates reguliert. Die Gefässimplantat-Unterlage sollte genügend blutdicht sein, um den Verlust von Blut während der Implantation zu verhindern, jedoch sollte die Struktur genügend porös sein, um das Einwachsen von Fibroblast und glatten Muskelzellen zu erlauben, um das Implantat mit dem Wirtsgewebe zu verbinden. Synthetische Gefässimplantate des in den U. S. Patenten 3 805 301 und 4 047 252 beschriebenen Typus sind längliche flexible schlauchförmige Körper, welche aus einem Garn, wie «Dacron» gebildet sind. Im erstgenannten Patent ist das Implantat ein gewirkter Schlauch und im zweitgenannten Patent ist es ein Doppelvelour-ICunststoff, welcher unter der Marke «Microvel» im Handel erhältlich ist. Diese Typen von Implantaten weisen genügend poröse Strukturen auf, um das Einwachsen von Wirtsgewebe zu erlauben. Das allgemeine Vorgehen für die Implantation umfasst die Stufe des Vor-koagulierens, in welcher das Implantat in das Blut des Patienten eingetaucht und während genügend langer Zeit darin stehen gelassen wird, um bis zur Undurchlässigkeit zu koagulieren. Nach dem Vorkoagulieren tritt keine Hämorrhagie auf, wenn das Implantat eingesetzt wird, und das Wachstum des Gewebes wird nicht verhindert. Es ist jedoch wünschenswert, die Vorkoagulierung zu vermeiden, da sie während der Operation wertvolle Zeit beansprucht.

Blutdichte, mit absorbierbarem Collagen verstärkte Implantate wurden im U. S. Patent 2 272 204 vorgeschlagen. Der offenbarte Collagen-Typus wird erhalten aus der tiefen Beugersehne von Rindern. Aus Sehnen abgeleitetes Collagen ist im allgemeinen stark vernetzt und schwierig nach dem im Patent beschriebenen Enzymaufschlussverfahren zu verarbeiten. Ein weiteres verstärktes Gefässimplantat ist im U.S. Patent 3 479 670 beschrieben, welches einen offenmaschigen zylindrischen Schlauch offenbart, welcher mit einer äusseren spiralförmigen Umwicklung aus geschmolzenem Polypropy-lenmonofilament versehen ist, welche mit Collagenfibrillen gefüllt sein kann, um das Implantat gegenüber Bakterien und Flüssigkeiten undurchlässig zu gestalten. Die verwendeten Collagenfibrillen sind dieselben wie die im U.S. Patent 3 171 204 beschriebenen.

Die im Stand der Technik vorgeschlagenen synthetischen Gefässimplantate werden als geeignet für zahlreiche Anwendungen erachtet. Es bleibt jedoch wünschenswert, ein flexibles Gefässimplantat zu erhalten, welches praktisch keine Porosität aufweist, aber trotzdem genügend aufnahmefähig für das Einwachsen von Wirtsgewebe bleibt, und welches

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leichter verarbeitet werden kann als die bisher bekannten Produkte.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein mit Collagen überzogenes und imprägniertes synthetisches Gefässimplantat. Das Implantat ist in Patentanspruch 1 definiert. Die poröse Implantat-Unterlage kann ein schlauchförmiges Gefässimplantat aus einem «Dacron»-Material sein und kann gewoben oder gewirkt sein.

Die Collagenquelle ist vorzugsweise aus Rindsfell, welches durch einen sauren Aufschluss bearbeitet wurde, um eine Fibrillendispersion von hoher Reinheit zu ergeben. Eine wässerige gereinigte Collagen-Aufschlämmung, welche ein Plastifiziermittel enthält, wird durch Einmassieren in die synthetische Unterlage aufgebracht, um die gesamte Oberfläche zu bedecken und in die Zwischenräume einzudringen, und um ein flexibles Implantat mit guter Handlichkeit zu ergeben. Nach mindestens drei aufeinanderfolgenden Überzügen und Trocknen der Aufträge wird das Collagen, vorzugsweise durch Einwirkung von Formaldehyddampf vernetzt. Die Porosität des Implantats wird auf weniger als etwa 1 % der Porosität der Unterlage vor dem Überziehen herabgesetzt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren und eine Aufschlämmung zur Herstellung des verbesserten synthetischen Gefässimplantats wie in den Patentansprüchen 7 und 8 definiert. Besondere Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.

Es ist zu beachten, dass die Begriffe «Überzug» und «Imprägnierung» im vorliegenden Text beide immer bedeuten, dass die Unterlage mindestens auf einer Oberfläche und in den Zwischenräumen des Unterlagsmaterials mit dem plasti-fiziermittelhaltigen Collagenmaterial bedeckt ist, wobei auch die andere Oberfläche durch Material, das durch die Zwischenräume der Unterlage hindurchtritt, mindestens teilweise überzogen sein kann.

Für ein besseres Verständnis der Erfindung wird Bezug genommen auf die folgende Beschreibung zusammen mit den beiliegenden Zeichnungen, in welchen:

Fig. 1 einen teilweisen Querschnitt durch ein mit Collagen überzogenes synthetisches Gefässimplantat gemäss einer Ausführungsform der Erfindung;

Fig. 2 einen teilweisen Querschnitt durch ein verzweigtes schlauchförmiges Implantat des in Fig. 1 illustrierten Typus, und

Fig. 3 eine Kurve, welche die Herabsetzung der Porosität nach einer Reihe von Collagen-Überzügen zeigt, darstellen.

Ein synthetisches Gefässimplantat 10, welches gemäss einer Ausführungsform der Erfindung konstruiert und angeordnet ist, ist in Fig. 1 dargestellt. Das Implantat 10 umfasst einen schlauchförmigen Unterlagenteil 12, welcher aus einem biologisch verträglichen filamentförmigen synthetischen Material, vorzugsweise einem Polyäthylenterephthalat, wie «Dacron» besteht. Die Unterlage 12 ist eine poröse «Da-cron»-Maschenware mit einer inneren und einer äusseren Velour-Oberfläche der Art, wie sie im U.S. Patent 4 047 252 beschrieben ist. Der schlauchförmige Teil 12 besteht aus «Dacron», doch kann jedes biokompatible Fasermaterial für die Unterlage verwendet werden, sofern es zu einer porösen Struktur verarbeitet werden kann, welche das Einwachsen des Gewebes erlaubt und einen offenen Hohlraum zum Durchfluss des Blutes beibehält.

Der schlauchförmige Teil 12 weist auf der inneren Oberfläche einen Überzug aus Collagen auf, welcher mit 16 bezeichnet ist. Der Collagen-Überzug 16 besteht aus mindestens drei Schichten, hergestellt aus einer wässerige Collagenfibrillen und ein Plastifiziermittel enthaltenden Dispersion, welche durch Einwirkung von Formaldehyddampf ver3 670 379

netzt wurde. Fig. 2 zeigt ein verzweigtes, mit Collagen überzogenes Implantat 20. Das Implantat 20 umfasst einen schlauchförmigen Hauptteil 22 und zwei Verästelungen 24. Der Hauptteil 22 und die verästelten Teile 24 bestehen aus s einer Unterlage 26 aus «Dacron»-Maschenware, welche einen inneren Oberflächenüberzug aus einem Collagen-Über-zug 28 aufweist, welcher aus drei Schichten von Collagenfibrillen gebildet ist.

Für die Verwendung gemäss der Erfindung geeignete po-io röse Gefässimplantat-Unterlagen werden vorzugsweise aus «Dacron»-Multifilamentgarnen durch Wirk- oder Webverfahren hergstellt, wie sie üblicherweise zur Erzeugung dieser Produkte angewendet werden. Im allgemeinen beträgt die Porosität der «Dacron»-Unterlage von etwa 2000 bis i5 3000 ml/Min./cm2 (gereinigtes Wasser bei ca. 15 999 Pa = 120 mm Hg). Der innere Überzug aus vernetztem Collagen wird aufgebracht durch Füllen einer schlauchförmigen Unterlage mit einer ein Plastifiziermittel enthaltenden Collagen-aufschlämmung und Einmassieren von Hand, Entfernen des 20 Überschusses und Trocknenlassen der abgeschiedenen Dispersion. Nach dem letzten Auftrag wird das Collagen-Material, z. B. durch Einwirkung von Formaldehyd, vernetzt, an der Luft getrocknet und anschliessend im Vakuum getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit und überschüssi-25 gen Formaldehyd zu entfernen. Die überzogenen Implantate gemäss der Erfindung weisen praktisch null Porosität auf.

Die folgenden Präparationen und Beispiele dienen der Illustrierung des Verfahrens zur Herstellung von gereinigtem Collagen aus Rindviehfellen und zur Herstellung überzoge-30 ner Implantate gemäss der Erfindung.

Präparation

Frische Kalbsfelle wurden mechanisch von jungen Käl-35 bern, Föten oder Totgeburten abgezogen und in einem rotierenden Kessel mit kaltem fliessendem Wasser gewaschen, bis das Wasser frei war von Oberflächenverschmutzung,

Blut und/oder Geweben. Die Subcutis wurde sodann mechanisch gereinigt, um verunreinigende Gewebe, wie Fett und 40 Blutgefässe, zu entfernen. Sodann wurden die Felle in Längsrichtung in Streifen von etwa 12 cm Breite geschnitten und in einem Holz- oder Kunststoffkessel verbracht, wie sie in der Lederindustrie üblich sind.

Die Felle wurden enthaart unter Verwendung einer Lö-45 sung von 1 M Ca(OH)2 während 25 Stunden. Die Häute können auch auf mechanische Weise oder durch eine Kombination von chemischen und mechanischen Mitteln enthaart werden. Nach dem Enthaaren wurden die Felle in kleine Stücke von etwa 2,5 x 2,5 cm geschnitten und in kaltem so Wasser gewaschen.

Nach dem Waschen wurden 120 kg der Kalbsfelle in einen Kessel verbracht, welcher 260 Liter Wasser, 2 Liter NaOH (50%) und 0,4 Liter H2O2 (35%) enthielt. Die Masse wurde langsam während 12 bis 15 Stunden bei 4CC ver-55 mischt und anschliessend mit einem Überschuss von Leitungswasser während 30 Minuten gewaschen, um teilweise gereinigte Häute zu ergeben. Die partiell gereinigten Häute wurden in einer Lösung von 260 Liter Wasser, 1,2 Liter NaOH (50%) und 1,4 kg CaO während 5 Minuten unter 60 langsamem Vermischen behandelt. Diese Behandlung wurde zweimal täglich während 25 Tagen wiederholt. Nach dieser Behandlung wurde die Lösung dekantiert und verworfen, und die Häute wurden mit einem Überschuss an Leitungswasser während 90 Minuten unter konstantem Rühren ge-65 waschen.

Die Häute wurden sodann angesäuert durch Behandlung mit 14 kg HCl (30%) und 70 Liter Wasser unter kräftigem Rühren. Die Säure wurde während etwa 6 Stunden in die

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Häute eindringen gelassen. Nach der Säurebehandlung wurden die Häute in einem Überschuss an Leitungswasser während etwa 4 Stunden oder bis ein pH von 5,0 erreicht war, gewaschen. Das pH der Häute wurde unter Verwendung von Essigsäure mit einem 0,5%igen Schutzmittel auf 3,3 bis 3,4 eingestellt. Die gereinigten Häute wurden sodann durch einen Fleischwolf gelassen und unter Druck durch eine Serie von Filtersieben von konstant abnehmender Maschengrösse extrudiert. Das Endprodukt war eine weisse, homogene, glatte Paste aus reinem, von Kalbsfell abgeleitetem Collagen.

Um den Implantaten in trockenem Zustand eine adäquate Biegsamkeit zu verleihen wird ein Plastifiziermittel, wie Glycerin, Sorbit oder andere biologisch annehmbare Plastifiziermittel zu einer wässerigen Collagen-Aufschläm-mung vor dem Auftrag zugesetzt. In einer Collagen-Auf-schlämmung, welche zwischen etwa 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent Collagen enthält, ist das Plastifiziermittel in einer Menge von etwa 4 bis 12 Gewichtsprozent vorhanden. Zwischen etwa 10 bis 25% Äthanol können ebenfalls zugegen sein, um das Verdampfen des Wassers zu beschleunigen.

Die wichtigste Eigenschaft, welche erhalten wird, wenn eine synthetische Gefässimplantat-Unterlage gemäss der Erfindung behandelt wird, ist die Herabsetzung der Porosität der porösen Unterlage auf etwa null. Vergleichsweise wiesen zwanzig willkürlich ausgewählte, nicht-behandelte synthetische Gefässimplantate aus Meadox «Microvel» eine durchschnittliche Porosität für Wasser von 1796 ml/Min./cm2 bei ca. 15 999 Pa. (120 mm Hg) mit einer Standard-Abweichung von 130 auf. Nach dem Behandeln gemäss der Erfindung war die Porosität auf null reduziert. Die folgenden Beispiele illustrieren das Verfahren zum Imprägnieren und Überziehen der Implantat-Unterlage gemäss der Erfindung.

Beispiel 1

Eine 50 cm3-Spritze wurde mit einer wässerigen Aufschlämmung von 2% gereinigtem Kalbsfell-Collagen, hergestellt gemäss der Präparation, gefüllt. Die Collagen-Auf-schlämmung enthielt 8% Glycerin, 17% Äthanol und den Rest Wasser und wies eine Viskosität von 30 Pas (30 000 cps) auf. Die Spritze wurde in das eine Ende eines Implantates aus Meadox Medicai «Microvel»-Dacron von 8 mm Durchmesser und etwa 12 cm Länge eingesetzt. Die Aufschlämmung wurde in das Lumen des «Microvel»-Implantates eingespritzt und in das Unterlagematerial einmassiert, um die Unterlage mit der Collagen-Aufschlämmung zu imprägnieren. Hierbei wurde die ganze innere Oberfläche des Implantates überzogen und die Zwischenräume mit der Aufschlämmung gefüllt. Gewünschtenfalls kann das Einmassieren fortgesetzt werden, bis auch die äussere Oberfläche des Implantates ganz oder teilweise überzogen ist. Jeder Überschuss an Collagen-Aufschlämmung wurde durch eines der beiden offenen Enden entfernt. Das Implantat wurde während etwa einer halben Stunde bei Zimmertemperatur trocknen gelassen. Das Behandeln mit der Aufschlämmung und das Trocknen wurde noch dreimal wiederholt.

Nach der vierten Behandlung wurde die Collagenmasse durch Einwirkung von Formaldehyddampf während 5 Minuten vernetzt. Das vernetzte Implantat wurde sodann während 15 Minuten an der Luft getrocknet und anschliessend während 24 Stunden im Vakuum getrocknet, um Feuchtigkeit und allen restlichen Formaldehyd zu entfernen.

Beispiel 2

Die Blutdichtigkeit eines nach Beispiel 1 hergestellten mit Collagen imprägnierten und überzogenen Implantates wurde wie folgt untersucht: ein «Microvel»-Implantat von 8 mm x 12 cm wurde an ein Blutreservoir bei einem Druck von ca. 15 999 Pa infolge der erhöhten Lage des Reservoirs befestigt. Mit Heparin stabilisiertes Blut wurde durch das Implantat geführt. Das durch das Implantat geflossene Blut wurde gesammelt und bestimmt und in Milliliter pro Minute pro cm2 ausgedrückt. Die Porosität von fünf Läufen wurde bestimmt und betrug 0,04,0,0,0,0, 0,04 und 0,03. Dies entspricht einer durchschnittlichen Porosität von 0,022 ml/ Min./cm2, was als null betrachtet werden kann, da der Wert innerhalb der experimentellen Fehlergrenze liegt.

Um dieses Resultat mit dem Blutverlust bei nicht-behan-deltem «Microvel» zu vergleichen, wurde das Experiment wiederholt unter Verwendung eines nichtbehandelten Implantates. Die durchschnittliche Porosität betrug 36 ml/ Min./cm2.

Beispiel 3

Die Porosität eines mit Collagen behandelten Implantat-Unterlagematerials wird auf weniger als etwa 1 % reduziert, nachdem drei Collagenbehandlungen erfolgt sind, wie aus dem folgenden gezeigt wird. Ein Standard-Wasserdurchläs-sigkeitstest, welcher zur Messung der Wasserdurchlässigkeit eines Implantates verwendet wird, verläuft wie folgt: Ein Wasserstrahl wurde mit 15 999 Pa Druck durch eine 0,5 cm2 Öffnung durchfliessen gelassen, welche eine Probe des Im-plantat-Unterlagematerials über der Öffnung enthielt, und zwar während 1 Minute. Die Menge an gesammeltem Wasser wurde gemessen. Die Milliliter gesammeltes Wasser pro Minute pro Quadratzentimeter Fläche wurden berechnet. Mehrere Ablesungen wurden von jeder Probe gemacht. Die Porosität wird wie folgt ausgedruckt:

Porosität = ml/Min./cm2

Die Wasserporosität einer «Microvel»-Implantat-Unter-lage betrug etwa 1900 ml/Min./cm2. Die Porosität nach der Behandlung wies folgende Werte auf:

Anzahl Behandlungen Porosität

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In allen Fällen bestand der Collagen-Auftrag aus einer plastifiziermittelhaltigen, von Rindsfellen abgeleiteten Colla-gen-Aufschlämmung, hergestellt mit der Zusammensetzung, die in Beispiel 1 beschrieben ist. Diese Resultate sind in der Kurve in Fig. 3 dargestellt. Aufgrund dieser Resultate wird eine Collagen-Imprägnierung mit mindestens drei Schichten Fibrillen und besonders bevorzugt vier oder fünf Schichten verwendet, unter Trocknung zwischen jedem Auftrag und Vernetzung nach der letzten Schicht, um die Masse an die Unterlage zu fixieren.

Ausser der herabgesetzten Porosität weisen mit Collagen behandelte Gefässimplantate gemäss der Erfindung reduzierte Thrombogenizität im Vergleich zu nicht-behandelten Implantaten auf, wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist.

Beispiel 4

Die Antithrombogenizität wurde in vitro nach der Methode von Imai und Nose (J. Biomed. Mater Res. 6,165, 1972) untersucht. Gemäss diesem Verfahren wurde ein Volumen von 0,25 ml ACD-Blut (mit Zitronensäure stabilisiert) mit 25 |il 0,1 m CaCh vermischt und das Gemisch auf die innere Oberfläche eines gemäss Beispiel 2 hergestellten, mit Collagen behandelten «Microvel»-Implantates gegeben. Ein

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ähnliches Volumen wurde auf ein nicht-behandeltes «Micro-vel»-Implantat als Kontrolle aufgebracht. Dieselbe Geometrie des Blutfleckens wurde nach 5,10 und 15 Minuten beobachtet. Die Koagulierreaktion wurde beendet durch Zusatz von 5 ml destilliertem Wasser zu den Testproben. Verblüffende Unterschiede wurden zwischen den beiden untersuchten Implantaten beobachtet und die folgenden semiquantitativen Parameter wurden festgestellt:

mit Collagen unbehandelt imprägniert

Geschwindigkeit des Tränkens der Implantatmatrix mit

Blut schnell langsam

Thrombus-Bildung in 5 Minuten 0 + +

in 10 Minuten + + + +

in 15 Minuten + + + + + +

Der Vergleich der Thrombus-Bildung auf der inneren Oberfläche des mit Collagen imprägnierten «Microvel»-Implantates und des Kontroll- «Microvel»-Implantates verlief wie folgt: In dem mit Collagen imprägnierten Implantat erfolgte innerhalb 5 Minuten keine Bildung eines Fibrinklumpens. Nach 15 Minuten war der Klumpen in dem mit Collagen imprägnierten Implantat bedeutend kleiner als in dem unbehandelten Implantat.

Die Oberfläche des «Microvel»-Implantates (Kontrolle) verhielt sich in Berührung mit dem Blutstropfen praktisch ebenso hydrophob. Es erforderte etwa 10 bis 15 Sekunden, bevor das Blut in das Implantat aus «Dacron»-Gewirk eindrang. Im Gegensatz hierzu wurde das Blut von dem mit Collagen imprägnierten Implantat gleichmässig und rasch in die Matrix aufgesogen.

Nach 5 Minuten konnte kein Thrombus-Rückstand auf dem mit Collagen behandelten Implantat festgestellt werden. Gleichzeitig wurde ein dünner aber eindeutiger Thrombus auf der Oberfläche des unbehandelten Kontroll-«Microvel»-Implantates festgestellt.

Nach 10 bzw. 15 Minuten war das Gesamtvolumen des Thrombus auf der inneren Implantat-Oberfläche geringer in dem mit Collagen behandelten Implantat als in den Kontrollen.

Aufgrund der obigen Beobachtungen saugte unter in vit-ro-Bedingungen ohne Blutfluss die mit Collagen behandelte «Dacron-Microvel»-Maschenware das Blut rasch auf, ohne irgend einen Thrombus innerhalb 5 Minuten zu bilden. Zur selben Zeit zeigte das Kontrollimplantat Thrombus-Bildung. Nach 10 bzw. 15 Minuten war die Menge des Thrombus geringer in den mit Collagen imprägnierten Implantaten als in den unbehandelten Kontroll-«Dacron»-Implantaten.

Beispiel 5

Die Thromogenizität von mit Collagen imprägnierten «Microvel»-Implantaten wurde in vivo (Hunde) wie folgt untersucht. Ein arterieller-venöser (AV) Bypass wurde am Oberschenkel von Greyhounds in Vollnarkose angebracht. Ein 5 cm langes Prothesematerial wurde an beiden Enden zur besseren Handhabung mit konischen Kunststoffröhrchen versehen. Dies ermöglichte eine leichte Insertion eines Test-Implantat-Segmentes in den arteriellen Bypass. Nach der Insertion wurde eine Venenklammer langsam entfernt und das arterielle Ende anschliessend langsam gelöst. Der Blutfluss wurde durch das Implantat während 10 Minuten bzw. 30 Minuten zirkulieren gelassen. Dann wurden beide Enden des Bypasses wiederum abgeklemmt und das eingesetzte Implantat entfernt. Der Überschuss an Blut wurde ab-

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gesogen und das Gewicht festgestellt. Die Gegenwart von an der Implantat-Oberfläche haftenden Thromben wurde makroskopisch beobachtet. Die Implantate wurden sodann dreimal gewaschen in einem Überschuss an destilliertem Wasser und wiederum gewogen.

Als Kontrolle wurde ein Standard-«Dacron-Microvel»-Implantat von 6 mm Durchmesser verwendet. Dieses Implantat war vor seinem Einsatz in den Bypass vorkoaguliert worden. Der Test ergab entsprechend sowohl visuelle wie objektiv-gravimetrische Beweise der Thrombogenizität an der getesteten Oberfläche. Das Gewicht des durch die Plastikwand durchgesickerten Blutes wurde ebenfalls gemessen, um den Unterschied zwischen den untersuchten Proben festzustellen.

Keinerlei Blutdurchtritt wurde mit den mit Collagen imprägnierten Implantaten festgestellt.

Nach Insertion eines vorkoagulierten Kontrollimplanta-tes in den AV-Bypass erfolgte im Laufe der ersten 5 Minuten ein durchschnittlicher Blutverlust von 30 ml Blut/5 cm Implantatlänge. In den nächsten 5 Minuten gingen nur 3 bis 5 ml Blut verloren. In einem der Kontrollimplantate, welche während 30 Minuten getestet wurde, erfolgte eine minimale Blutung von 1 ml/Min./5 cm durch das vorkoagulierte Implantat während der ganzen Versuchsdauer.

Die mit Collagen imprägnierten Implantate, welche während 10 oder 30 Minuten implantiert waren, zeigten dasselbe Widerstandsmuster gegen Thrombenbildung wie makroskopisch beobachtet wurde. Eine dünne glatte Schicht aus glitzerndem proteinartigem Material überzog die Collagenschicht. Nach wiederholtem Waschen mit destilliertem Wasser war in den meisten Implantaten ein kontinuierlicher Film aus Proteinen (Fibrin) zu sehen. Ein typischer Pfropfen wurde jedoch in den Implantatproben nicht festgestellt.

Von den fünf getesteten vorkoagulierten unbehandelten «Dacron»-Implantaten zeigten drei deutlich mehrfache Thrombi. Diese wurden in Querrichtung zur Richtung des Blutflusses über ein Drittel bis ein Zweitel des Umfanges beobachtet. In den restlichen zwei Implantaten überzog eine ähnliche hautförmige proteinartige Schicht die innere Oberfläche. Die äusseren Oberflächen jedes der Kontrollimplantate enthielt grosse Thromben infolge des kontinuierlichen Blutaustritts durch die Wand.

Aufgrund dieser Beobachtungen war die Thrombogenizität von mit Collagen imprägnierten «Dacron»-Gefässim-plantaten wesentlich geringer als in den vorkoagulierten Kontrollimplantaten. Dies könnte entweder auf herabgesetzte Thrombusbildung infolge des Collagen-Überzuges oder auf den in den Kontrollimplantaten gebildeten Thromben infolge der Notwendigkeit der Vorkoagulierung zurückzuführen sein. Da die Blutgerinnung eine in übermässigen Zellreaktionen bei fibrotischem Ersatz auftretendes Ereignis ist, ist es vorteilhaft, die Thrombusbildung innerhalb der Matrix des «Dacron»-Implantates herabzusetzen, um ein geringeres Embolie-Risiko zu erzielen.

Durch Auftragen von mindestens drei Schichten einer der Collagenfibrillen und Plastifiziermittel enthaltenden Aufschlämmung auf eine synthetische poröse Gefässimplan-tat-Unterlage gemäss der Erfindung werden spezifische wünschenswerte Verbesserungen erhalten, wenn das Implantat auf operativem Wege einem menschlichen Patienten als Gefassersatz eingesetzt wird. Die Vorteile umfassen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, die Eliminierung der Notwendigkeit des Vorkoagulierens. Konventionelle poröse Implantate, obwohl es sich als notwendig für Langzeitdurchgängigsein erwies, machten es für den Chirurgen notwendig, das Implantat mit dem Blut des Patienten vorzukoagulieren, um einen übermässigen Blutverlust zur Zeit der Implantation zu verhindern. Typischerweise ist die Vorkoagulierungsstufe

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eine zeitraubende Operation, welche einige Erfahrung und Geschicklichkeit benötigt. Deshalb war es ein erstes Ziel eines Collagen-Überzuges, die Notwendigkeit für das Vorkoagulieren synthetischer Implantate vollständig zu eliminieren.

Die poröse synthetische Gefässimplantat-Unterlage liefert eine ideale Matrix für das Einwachsen des Gewebes, während sie die Notwendigkeit des Vorkoagulierens eliminiert. Ausserdem reduziert die wesentlich niedrigere Throm-bogenizität der mit Collagen imprägnierten synthetischen Gefässimplantate das Risiko von Embolien. Das Behandeln einer synthetischen Unterlage mit einer Collagen und Plasti-fizierungsmittel enthaltenden Aufschlämmung in einer Serie von Überzügen gemäss der Erfindung ergibt ferner ein Gefässimplantat, welches flexibel und handlich bleibt.

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1 Blatt Zeichnungen

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PATENTANSPRÜCHE

1. Synthetisches Gefässimplantat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine schlauchförmige, flexible, poröse, synthetische Implantat-Unterlage mit einer Porosität von nicht über 3000 ml/Min/cm2 [gereinigtes Wasser bei ca. 16 000 Pa (120 mm Hg)] enthält, welche mindestens auf der inneren Oberfläche einen vernetzten Überzug aus Collagenfibrillen, vermischt mit einer wirksamen Menge eines Plastifiziermit-tels, um das Implantat blutdicht und flexibel zu gestalten, trägt, und welche mit diesem Collagenmaterial imprägniert ist.
2. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die poröse Unterlage Polyäthylentere-phthalat, vorzugsweise in Form einer Maschenware oder eines Gewebes, ist.
3. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die innere und die äussere Oberfläche der Unterlage eine Velouroberfläche aufweist.
4. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Plastifiziermittel ein biologisch verträgliches Material mit mehreren Hydroxylgruppen, z. B. Sorbit oder Glycerin, ist.
5. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Collagenfibrillen von Rindviehhäuten abgeleitet sind.
6. Gefässimplantat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die innere wie die äussere Oberfläche der Unterlage überzogen ist.
7. Gefässimplantat nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der vernetzte Überzug aus mindestens drei Schichten von Collagenfibrillen vermischt mit Plastifiziermittel besteht.
8. Verfahren zur Herstellung eines blutdichten, mit Collagen überzogenen und imprägnierten synthetischen Gefäss-implantats nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine poröse, schlauchförmige, flexible, synthetische Implantat-Unterlage mit einer Porosität von nicht über 3000 ml/Min/cm2 [gereinigtes Wasser bei ca. 16 000 Pa (120 mm Hg)] beschafft, eine wässerige Auf-schlämmung von Collagenfibrillen, welche ein Plastifiziermittel enthält, auf mindestens die innere Oberfläche der Unterlage aufbringt, die Aufschlämmung in die Unterlage einmassiert, um ein inniges Einmischen der Collagenfibrillen in die poröse Struktur der Unterlage zu erzielen, die Aufschlämmung trocknet, das Collagen-Material vernetzt und das erhaltene Produkt im Vakuum trocknet.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Imprägnierung der Unterlage mit der plastifiziermittelhaltigen Collagenaufschlämmung und das Trocknen der einmassierten Aufschlämmung noch mindestens zweimal wiederholt.
10. Collagenfibrillen-Aufschlämmung zur Durchführung des Verfahrens nach Patentanspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie zu 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent aus Collagenfibrillen, zu 4,0 bis 12,0 Gewichtsprozent aus einem biologisch verträglichen Plastifiziermittel und zum Rest aus Wasser besteht.
11. Aufschlämmung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Collagenfibrillen von Rindviehhäuten abgeleitet sind.
12. Aufschlämmung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Plastifiziermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sorbit und Glycerin.