CH666030A5 - Verfahren zur herstellung von 5-fluorouracil. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoro uracil. Mit diesem Verfahren ist 5-Fluorouracil gewerblich und billig durch eine direkte Fluorierungsreaktion von Uracil herstellbar.

5-Fluorouracil wird in grossen Mengen als Antitumor-Agens und auch als Synthese-Zwischenstoff zur Herstellung • von anderen Antitumor-Agentien verwendet.

Daher besteht ein Bedarf für ein einfaches und billiges Verfahren zur gewerblichen Herstellung von 5-Fluorouracil.

Bisher wurde unter den Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorouracil ein Verfahren als ziemlich günstig betrachtet, in welchem Uracil in einem besonderen Medium und in einer direkten Fluorierungsreaktion mit elementarem Fluor umgesetzt wird, und es wurden daher viele Verfahren zur Verbesserung der direkten Fluorierung von Uracil vorgeschlagen. Wegen ihrer Komplexität und aufgrund von wirtschaftlichen Überlegungen kann jedoch keines dieser verbesserten Verfahren als zufriedenstellend betrachtet werden.

Elementares Fluor hat eine extrem grosse Reaktivität, d.h. Oxidationsvermögen, und wenn Uracil dem Fluor direkt ausgesetzt wird, kann eine Entzündung oder Explosion erfolgen. Daher ist es nötig, ein Verfahren zu schaffen, mit dem es möglich ist, die Fluorierung gewerblich und sehr kostengünstig nur auf der gewünschten Position von Uracil durchzuführen, während diese lebhafte Reaktion unter Kontrolle gehalten wird.

Bisher wurde zu diesem Zweck ein Verfahren verwendet, in welchem Uracil in Wasser mit in einem inerten Gas verdünnten elementarem Fluor umgesetzt wird. Dieses Verfahren weist den entscheidenden Nachteil auf, dass beim Versuch. das Verfahren mit guter Ausbeute im Hinblick auf die gewünschte Reaktion durchzuführen, eine prohibitiv niedrige Konzentration von Uracil in Wasser verwendet werden muss, so dass jeder Schritt wenig produktiv ist; wenn andererseits eine bessere Produktivität erwünscht ist, wird ein po-lyfluoriertes Nebenprodukt wie 5,5-Difluoro-6-hydroxy-6-hydrouracil aus dem übrigbleibenden, nicht umgesetzten Uracil erzeugt, was die für Arzneimittel als eines der wichtigsten Erfordernisse geltende Reinheit des Produktes beeinträchtigt. Zur Lösung des vorstehend dargestellten Problems wurden mehrere Verfahren vorgeschlagen, in denen folgende Lösungsmittel verwendet werden: (1) Essigsäure [japanisches Patent Nr. 50-25 476], (2) Trifluoressigsäure [japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 51-149 287], (3) eine wässrige Lösung von Ameisensäure [japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 55-81 818], (4) eine konzentrierte wässrige Lösung von Fluorwasserstoffsäure [japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 52-13 394], und (5) ein Lösungsgemisch von Fluorwasserstoff und einer aliphatischen Carbonsäure [japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 53-59 681],

Bei all diesen Verfahren ist jedoch die sichere Ausführung im industriellen Massstab schwierig zu erreichen. Essigsäure, Ameisensäure und aliphatische Carbonsäure weisen den Nachteil auf, dass sie mit elementarem Fluor reagieren können, was je nach der Kontrolle über das Verfahren eine Entzündung oder Explosion zur Folge haben kann, und sie sind auch nachteilig in bezug auf die Sicherheit und die Wirtschaftlichkeit, weil sie in grossen Mengen eingesetzt werden müssen. Andererseits sind Fluorwasserstoffsalze und konzentrierte wässrige Lösungen von Fluorwasserstoffsäure hoch toxisch und bei ihrer Verwendung in grossen Mengen gefährlich.

Trifluoressigsäure ist teuer und daher unwirtschaftlich, auch wenn kein Explosionsrisiko besteht.

Im allgemeinen umfasst ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorouracil aus den Ausgangsstoffen Uracil und elementarem Fluor zwei Schritte, bestehend aus einem Schritt der Umsetzung von Uracil mit elementarem Fluor und einem Schritt der thermischen Behandlung des resultierenden Zwischenstoffes. In den üblichen Verfahren werden beim ersten Schritt Uracil und elementares Fluor in einem besonderen Medium umgesetzt, und beim zweiten Schritt wird das Medium aus der resultierenden Reaktionslösung unter Erhitzung wegdestilliert.

Ein solches Wegdestillieren verbraucht jedoch eine bedeutende Energie. Daher war ein wirtschaftliches und einfaches Verfahren erwünscht. In dieser Hinsicht bietet ein Verfahren, bei welchem Uracil in einer konzentrierten wässrigen Lösung von Siliciumfluorwasserstoffsäure aufgeschlämmt und mit elementarem Fluor umgesetzt wird, was ein Präzipitat bildet, das ausgefiltert und einer thermischen Behandlung bei hoher Temperatur unterzogen wird [japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 59-16 880], eine offensichtliche Überwindung der vorstehend genannten Nachteile.

Dieses Verfahren stellt jedoch das Problem, dass es eine thermische Behandlung bei hoher Temperatur erfordert,

dass die Auswahl des Materials, aus welchem das Reaktions-gefäss besteht, wegen der Erfordernis des Widerstands gegen hochkorrosive Siliciumfluorwasserstoffsäure beschränkt ist, und dass die Kosten der Siliciumfluorwasserstoffsäure ziemlich hoch sind.

Zudem ist die Beseitigung von Siliciumfluorwasserstoffsäure aufgrund der Vorschriften über die Umweltverschmutzung und die Abwässer ein schwieriges Problem. Daher ist dieses Verfahren vom gewerblichen Standpunkt aus nicht wirklich zufriedenstellend. Ausserdem ist es eine wichtige Angelegenheit der öffentlichen Gesundheit, mit den Problemen fertig zu werden, die vom als Nebenprodukt einer Reaktion zwischen elementarem Fluor und Uracil produzierten Fluorwasserstoff verursacht werden. Bisher gab es keinen Weg zur wirtschaftlichen Lösung dieses Problems.

Es wurden umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um die nachfolgenden drei Probleme zu lösen:

(1) Auswahl eines Lösungsmittels für die Reaktion, das gewerblich erhältlich und billig ist, sich mit elementarem Fluor nicht entzündet, die Fluorierungsreaktion mit hoher Ausbeute durchzuführen ermöglicht, und auch gasförmigen Fluorwasserstoff absorbiert.

(2) Auswahl eines Lösungsmittels für die Reaktion, das ein extrem niedriges Lösungsvermögen für das Endprodukt 5-Fluorouracil, jedoch ein geeignetes Lösungsvermögen für das aus der Reaktion zwischen Uracil und elementarem Fluor resultierende Zwischenprodukt aufweist. In anderen Worten, es soll ein Lösungsmittel für die Reaktion ausgewählt werden, das der Reaktion zwischen Uracil und elementarem

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Fluor ermöglicht, durch Lösung des aus dieser Reaktion resultierenden Zwischenproduktes gleichmässig abzulaufen, und die Fällung des Endproduktes 5-Fluorouracil aus dem Reaktionsmedium nach einer thermischen Behandlung des Zwischenproduktes erlaubt, wobei diese Fällung es ermöglicht, mit Leichtigkeit das Endprodukt 5-Fluorouracil abzuscheiden.

(3) Auswahl eines Lösungsmittels für die Reaktion, das keine beeinträchtigende Wirkung auf die thermische Behandlung eines aus der Reaktion zwischen Uracil und elementarem Fluor resultierenden Zwischenproduktes aufweist und die Konversion des Zwischenproduktes zum Endprodukt 5-Fluorouracil bei ziemlich niedriger Temperatur erlaubt.

Als Resultat dieser Forschungsarbeiten wurde gefunden, dass Phosphorsäure oder eine wässrige Phosphorsäure-Lö-sung alle drei vorstehende Erfordernisse erfüllen, was zum erfindungsgemässen Verfahren führte, das durch die im Anspruch 1 angegebene Kombination von Verfahrensschritten gekennzeichnet ist. Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahrens ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Bei diesem Verfahren wird 5-Fluorouracil hergestellt, indem man Uracil in einer wässrigen Phosphorsäure-Lösung mit elementarem Fluor umsetzt und die resultierende Reaktionslösung thermisch behandelt, um wirksam und mit hoher Ausbeute 5-Fluorouracil von hoher Reinheit zu produzieren.

Die wässrige Phosphorsäure-Lösung wirkt als Absorbens für das gasförmige Nebenprodukt Fluorwasserstoff, das aus der Reaktion zwischen Uracil und elementarem Fluor resultiert, wodurch der Dampfdruck vom gasförmigen Fluorwasserstoff auf nennenswerte Weise vermindert wird. Zudem ist die wässrige Phosphorsäure-Lösung ganz billig. Aus diesen Gründen kann die vorliegende Erfindung als gewerblich besonders vorteilhaft bezeichnet werden. Aus der wässrigen Phosphorsäure-Lösung fällt 5-Fluorouracil als Kristalle nach der thermischen Behandlung der Reaktionslösung aus dem Reaktionssystem aus. Dadurch ist es leicht, 5-Fluoro-uracil durch Filtration abzuscheiden. Das 5-Fluorouracil kann beispielsweise durch Rekristallisation aus Wasser auf eine hohe Reinheit gereinigt werden. Diese günstigen Auswirkungen waren in keiner Weise aufgrund des Standes der Technik voraussehbar.

Die Konzentration der wässrigen Phosphorsäure-Lösung beträgt vorzugsweise 20 Gew.-% bis 100 Gew.-% Phosphorsäure und noch besser 50 Gew.-% bis 95 Gew.-%, obwohl Lösungen verwendet werden können, die weniger oder mehr konzentriert sind.

Wenn jedoch die Konzentration der wässrigen Phosphorsäure-Lösung tiefer ist als 20 Gew.-%, ist die Ausbeute am Endprodukt 5-Fluorouracil und auch seine Reinheit geringer.

Um 5-Fluorouracil effizient zu produzieren, können 1 bis 150 ml und besser 2 bis 20 ml wässrige Phosphorsäure-Lö-sung pro Gramm Uracil verwendet werden.

Die Verwendung von weniger als 1 ml wässrige Phosphorsäure-Lösung pro Gramm Uracil erlaubt der Reaktion nicht, effizient abzulaufen, weil sich keine Aufschlämmung von Uracil bildet. Die Verwendung von mehr als 150 ml wässrige Phosphorsäure-Lösung pro Gramm Uracil macht das Verfahren wegen eines Überschusses an wässriger Phosphorsäure-Lösung unwirtschaftlich.

Die Reaktion zwischen Uracil und elementarem Fluor kann bei einer Temperatur von — 30 C bis 50 C durchgeführt werden, es ist aber besser, die Reaktion bei einer Temperatur von —10 C bis 35 C durchzuführen, um eine effizientere Produktion des Endproduktes zu gewährleisten.

Wenn die Temperatur tiefer liegt als — 30 C, wird die Reaktionsgeschwindigkeit sehr klein, und wenn die Temperatur höher liegt als 50 C, erfolgt die Bildung eines Nebenproduktes. In beiden Fällen ergibt sich daraus eine Verminderung der Ausbeute.

Beim erfindungsgemässen Verfahren wird Uracil in der wässrigen Phosphorsäure-Lösung suspendiert und mit elementarem Fluor unter Rührung umgesetzt. Um selektive Fluorierung zu ermöglichen, ist es besser, das elementare Fluor in einer Mischung mit einem inerten Gas, welches das Fluor verdünnt, einzusetzen. Die Verdünnung des elementaren Fluors kann beispielsweise erfolgen, indem 0 bis 200 mal sein Volumen an inertem Gas wie Stickstoff, Helium, Argon, Tetrafluoromethan, Schwefelhexafluorid, Kohlendioxid und dergleichen verwendet wird. Um zu bewirken, dass die Reaktion selektiver abläuft, kann die Konzentration des verdünnten elementaren Fluors während des Ablaufs des Verfahrens auf jede gewünschte Konzentration geändert werden.

Bezüglich des Verfahrens zum Beigeben des elementaren Fluors kann die Reaktion zwischen dem Uracil in der wässrigen Phosphorsäure-Lösung und dem elementarem Fluor entweder im Durchlauf oder chargenweise durchgeführt werden. Bei tiefer Reaktionstemperatur wie beispielsweise tiefer als 0 C ist es wegen der übermässig hohen Viskosität der aus dem Uracil in der wässrigen Phosphorsäure-Lösung bestehenden Aufschlämmung manchmal schwierig, eine genügende Rührung zu erzeugen. In diesem Fall empfiehlt sich, die Viskosität der Aufschlämmung durch Beigabe eines Lösungsmittels in einer Menge von weniger als 20 Gew.-% des Lösungsmittels in der Aufschlämmung auf nennenswerte Weise zu vermindern, wobei das Lösungsmittel eine niedrigere Viskosität aufweist als die wässrige Phosphorsäure-Lösung und auch damit mischbar ist, wie beispielsweise ein Nitrii, ein Ether, ein Keton, ein Alkohol, eine Carbonsäure und dergleichen. Es führt zu keiner Beeinträchtigung der vorteilhaften Eigenschaften der wässrigen Phosphorsäure-Lösung, ihr das Lösungsmittel beizugeben, sofern die beigegebene Menge Lösungsmittel weniger als 20 Gew.-% des Lösungsmittels in der Aufschlämmung beträgt.

Was die zu verwendende Menge von elementarem Fluor in bezug auf die Menge Uracil anbetrifft, so wird zum Erreichen einer vollständigen Fluorierung mit Vorteil mindestens 1 Mol elementares Fluor pro Mol Uracil eingesetzt, besser ist ein Molverhältnis von elementarem Fluor zu Uracil zwischen 1,0 und 10 und noch besser ein Molverhältnis zwischen 1,0 und 4,0. Wenn das Molverhältnis von elementarem Fluor zu Uracil kleiner ist als 1,0, verbleibt eine Menge von nicht umgesetztem Uracil, wenn aber das Molverhältnis grösser ist als 10, bildet sich ein polyfluoriertes Nebenprodukt und es ergibt sich in beiden Fällen daraus eine Verminderung der Reinheit vom 5-Fluorouracil. In der Reaktion zwischen dem Uracil in der wässrigen Phosphorsäure-Lö-sung und dem elementarem Fluor wird das Ende der Reaktion durch die Bildung einer klaren Lösung aus der Aufschlämmung von Uracil in Phosphorsäure angezeigt. Die zur Vollendung der Reaktion erforderliche Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit der Reaktionstemperatur, der Konzentration von elementarem Fluor und der Konzentration an Phosphorsäure in der wässrigen Phosphorsäure-Lösung, und es ist daher erwünscht, die Reaktionsdauer durch Änderung der vorstehend erwähnten Parameter zu wählen.

Erfindungsgemäss wird die Reaktionslösung nach Vollendung der Fluorierungsreaktion erhitzt. Die Temperatur, auf welche die Reaktionslösung erhitzt wird, liegt im Bereich von 20 C bis 200 C. Zum effizienten Durchführen der Reaktion und zur Produktion von 5-Fluorouracil von hoher Reinheit ist es besser, auf eine Temperatur im Bereich von 40 "C bis 185 C zu erhitzen. Eine Erhitzung auf weniger als 20 CC führt zu einer langen Zeitdauer für die Konversion des Zwischenproduktes zu 5-Fluorouracil. Wenn die Erhitzungs5

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temperatur höher ist als 200 ;C, wird das resultierende 5-Fluorouracil bemerkenswert gefärbt.

Nach der Erhitzung wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur gekühlt und die resultierenden gefällten Kristalle werden filtriert, um rohes 5-Fluorouracil zu ergeben. Das Rohprodukt kann beispielsweise durch Rekristallisation aus einer wässrigen Lösung oder durch Sublimation gereinigt werden, womit hochreines 5-Fluorouracil produziert wird.

Wie vorstehend erläutert, bringt die Erfindung eine Lösung für eine Anzahl von Problemen, welche die üblichen Verfahren behaften.

Nachstehend wird eine Anzahl von Beispielen gegeben, um die Erfindung näher zu illustrieren.

Beispiel 1

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In einen mit einem Stutzen zum Einführen von Gas versehenen 50 ml-Kolben wurden 1,00 g Uracil eingegeben und 5 ml 85%iger wässriger Phosphorsäure-Lösung beigegeben. Die Fluorierung von Uracil wurde vorgenommen, indem ein Strom von mit Helium auf eine Konzentration von 10% verdünntem elementarem Fluor durchgeleitet wurde, während mit einem magnetischen Rührer bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt wurde. Die Temperatur des Inhalts des Kolbens wurde auf 15 C gehalten.

Nach der Vollendung der Fluorierung wurde die Reaktionslösung auf 80 C erhitzt und auf dieser Temperatur während einer Stunde gehalten. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die gefällten Kristalle wegfiltriert, und die so erhaltenen Kristalle wurden unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel rekristallisiert, was 0,81 g gereinigtes 5-Fluorouracil ergab. Die Ausbeute betrug 69,0%.

Die Analyse des 5-Fluorouracil ergab folgendes:

Schmelzpunkt (1) beobachtet 282.0-282,4 C (Zersetzung); (2) Referenz 282-283 C (Zersetzung) nach J. Am. Chem. Soc. 79, 4560 (1957)

'H-NMR (in DMSO-d6, DiO-Austausch); 5 7,70 (d, J = 6.0 Hz)

In der Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie ergab sich eine Übereinstimmung mit der Referenzprobe.

Beispiet 2

In einen 50 ml-Becher aus Teflon wurden 1,002 g Uracil eingegeben und 5 ml 85%iger wässriger Phosphorsäure-Lösung beigegeben. Das Uracil wurde mit einem magnetischen Rührer zu einer Aufschlämmung gerührt. Der die Uracil-Aufschlämmung enthaltende Teflon-Becher wurde in einen mit einem Stutzen zum Einführen von Gas versehenen auftrennbaren 1 1-Kolben (1,41 totales Innenvolumen) eingesetzt.

Der auftrennbare Kolben wurde mit Hilfe einer Vakuumpumpe unter Vakuum gesetzt, während er mit Eiswasser gekühlt wurde. Nach der Evakuierung wurde die Fluorierung von Uracil vorgenommen, indem mit Helium auf eine Konzentration von 20% verdünntes elementares Fluor in den trennbaren Kolben eingeführt wurde, bis der Druck im Kolben 0 Pa erreichte, wobei die Temperatur des Kolbens auf 15 C gehalten wurde und mit einem magnetischen Rührer während 8 Stunden gerührt wurde.

Nach der Vollendung der Fluorierung wurde der Teflon-Becher aus dem trennbaren Kolben herausgenommen und 5 auf 100 C während 1 Stunde erhitzt. Danach liess man den Becher auf Raumtemperatur abkühlen und die gefällten Kristalle wurden wegfiltriert. Die so erhaltenen Kristalle wurden unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel rekristallisiert, was 0,879 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von io 75,6% ergab.

Beispiel 3

Dieses Beispiel gleicht dem Beispiel 2, ausser dass 10 ml 85%iger wässriger Phosphorsäure-Lösung beigegeben wur-15 den, was 0,785 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von 67,5% ergab.

Beispiel 4

Dieses Beispiel gleicht dem Beispiel 2, ausser dass 1,003 g 20 Uracil verwendet wurden, die Reaktionstemperatur auf 0 °C gehalten und die Reaktion in 24 Stunden durchgeführt wurde, was 0,836 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von 71,8% ergab.

25 Beispiel 5

Dieses Beispiel gleicht dem Beispiel 4, ausser dass 0,998 g Uracil verwendet wurden, die Reaktionstemperatur auf 20 C gehalten und die Reaktion in 4 Stunden durchgeführt wurde, was 0,782 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von 30 67,5% ergab.

Beispiel 6

Dieses Beispiel gleicht dem Beispiel 5, ausser dass 0,999 g Uracil verwendet wurden, denen 4,5 ml 90%ige wässrige 35 Phosphorsäure-Lösung beigegeben wurden, dass die Reaktionstemperatur auf 5 C gehalten und die Reaktion in 8 Stunden durchgeführt wurde, was 0,834 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von 71,9% ergab.

40 Beispiel 7

Dieses Beispiel gleicht dem Beispiel 2, ausser dass 1,001 g Uracil verwendet wurden, die Reaktionstemperatur auf 5 C gehalten wurde und die Erhitzung 4 Stunden dauerte, was 0,946 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von 81,4% ergab.

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Beispiel 8

Dieses Beispiel gleicht dem Beispiel 7, ausser dass die Erhitzung 2 Stunden dauerte, was 0,936 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von 80,6% ergab.

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Beispiel 9

Dieses Beispiel gleicht dem Beispiel 2, ausser dass 1,000 g Uracil verwendet wurden, die Reaktionstemperatur auf 5 C gehalten wurde und die Erhitzung auf 60 C erfolgte und 2,5 55 Stunden dauerte, was 0,943 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von 81,3%) ergab.

Beispiel 10

In einen Becher aus Teflon wurden 0,999 g Uracil einge-60 geben und 5 ml 85%iger wässriger Phosphorsäure-Lösung beigegeben, um eine Aufschlämmung zu bilden. Der Becher wurde in einen auftrennbaren Kolben von 1,4 1 Volumen eingesetzt, und nach der Evakuierung des Kolbens wurde mit Helium auf eine Konzentration von 20% verdünntes ele-65 mentares Fluor eingeführt, bis der Druck im Kolben 0 Pa erreichte. Die Reaktion zwischen Uracil und dem elementaren Fluor wurde in 8 Stunden durchgeführt, wobei die Temperatur in Innern des Kolbens auf 5 C gehalten wurde, wonach

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eine thermische Behandlung auf 180 C während 5 Minuten vorgenommen wurde.

Danach liess man den Becher auf Raumtemperatur abkühlen. Die Phosphorsäure-Lösung und die gefällten Kristalle hatten eine dunkelbraune Farbe. Nach der Wegfiltra- 5 tion der Kristalle wurden diese in Wasser gelöst und die resultierende Lösung durch eine Säule mit aktiver Tonerde geführt, um das gefärbte Material zu entfernen.

Die so erhaltene wässrige Lösung wurde durch Verdampfung ganz getrocknet und die resultierenden weissen Kristalle durch Sublimation bei 180 C-200 C gereinigt, was 0,980 g 5-Fluorouracil mit einer Ausbeute von 84,5% ergab.

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Claims (4)

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   PATENTANSPRÜCHE

   1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorouracil, dadurch gekennzeichnet, dass man Uracil in reiner Phosphorsäure oder einer wässrigen Phosphorsäure-Lösung mit elementarem Fluor umsetzt und die resultierende Reaktionslösung erhitzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zwischen Uracil und elementarem Fluor bei einer Temperatur von —30 °C bis 50 °C durchführt und die resultierende Reaktionslösung auf 20 °C bis 200 C erhitzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phosphorsäure-Lösung mindestens 20 Gew.-% Phosphorsäure enthält.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phosphorsäure-Lösung 50 Gew.-% bis

   95 Gew.-% Phosphorsäure enthält.