JPS60190769A - ５−フルオロウラシルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高純度の５−フルオロウラシルをウラシルの直
接フツ素化反応により工業的に安価に、しかも簡便に製
造するための方法に関するものである。

５−フルオロウラシルはそれ自身側がん剤として、又他
の制がん剤の合成中間体として大量に使用されており、
工業的に安価にかつ簡便な工程からなる製造方法が望ま
れている。

従来、５−フルオロウラシルの製造方法の中で特定な媒
体中、ウラシルをフッ素ガスにより直接フッ素化する方
法が比較的有”利なものきして考えられ、この方法に関
して多数の改良法が提案されている。しかしながらいず
れも経済性及び複雑な工程に問題を残しており、工業的
に充分満足できるものとは言い難い。

フッ素ガスは極めて強力な反応力（酸化力）をもつため
、ウラシルを直接フッ素ガスにさらすと発火又は爆発等
を引き起こすため、この激しい反応を制御しつつ、ウラ
シルの望む位置のみにフツ素化を行なわせることのでき
る経済性の高い工業的な製造方法が必要である。

従来、これを目的とした方法として、たとえば水中でウ
ラシルと不活性ガスで希釈したフッ素ガスを反応させる
方法が知られている。しかしながらこの方法は収率よく
目的とする反応を起こすためには水中のウラシルの濃度
を非常に低くしなければならないため工程効率が悪く、
効率を高めようとすれば、たとえば５，５−ジフルオロ
−６−ビトロキシ−６−ヒドロウラシルのような過フッ
素化副生成物が生じ、しかも未反応のウラシルが残存す
るといった医薬品としては最も重要な純度に影響を及ぼ
すという決定的な欠点があった。この問題を解決するた
めに溶媒として１′ＸＦ、酸（特公昭５０−２５４７６
号）、２）トリフルオロ酢酸Ｃ特開昭５１−１４９２８
７号）、３）ギ酸水溶液（特開昭５５−８１８１８号）
、４）高濃度のフッ化水素酸水溶液（至）開昭５２−１
３３９４号）、５）フッ化水素と脂肪族カルボン酸との
混合液（特開昭５３−５９６８１号）を用いる方法等が
提案されているが、いずれも工業的に安全に行なうには
問題がある。酢酸、ギ酸、脂肪族カルボン酸はフッ素ガ
スと反応する恐れがあり、制御いかんでは発火ないし爆
発の危険性がある上、多量に用いなければならないため
、安全性及び経済性に欠点がある。又、フッ化水素や高
濃度のフッ化水素酸水溶液は非常に毒性の強い物質であ
り、しかも多量に用いるため操作上危険が伴う。トリフ
ルオロ酢酸は爆発の危険性はないが高価な化合物である
ので工業的には経済性に乏しい。又、フッ素ガスを用い
てウラシルより５−フルオロウラシルを製造する方法は
ウラシルとフッ素ガスとの反応の工程と、それから得ら
れる中間生成物の熱処理の工程という２つの工程から成
っている。従来技術は特定の媒体中ウラシルとフッ素ガ
スとの反応で得られた反応溶液からその媒体を第２工程
の中で加熱下留去しなければならないため、多大なエネ
ルギーを消費する。このため経済的且つ簡便な方法が望
まれていた。この欠点を羽ト除する方法として提案され
たウラシルを高濃度のケイフッ化水素酸水溶液中スラリ
ー状にしてフッ素ガスと反応させた後、沈澱物を濾別し
、得られた沈澱物を高温で熱処理するという方法（特開
昭５９−１６８８０号）は、一応前記の欠点を解消せし
めたものではある。しかし、この方法には熱処理に高温
を必要とすること、腐食性の強いケイフッ化水素酸を用
いているため反応器の材質が限定されること、又、ケイ
フッ化水素酸が比較的高価であること等の問題がある。

更に環境汚染と排水規制によりケイフッ化水素酸の廃棄
は容易ではない。従って工業的に十分満足のいく方法と
は言い難い。更にフッ素ガスとウラシルとの反応では副
成するフッ化水素ガスの対策も環境衛生上重要な問題き
なる。従来この問題を解決する経済的な方法は講じられ
ていなかった。

本発明者等は上記の欠点を包括的に解決するためには、 １、工業的に安価でフッ素ガスに対し不燃性かつ反応を
効率よく進行させ、しかもフッ化水素ガスの吸収剤とな
る反応溶媒を選択すること、２、ウラシルとフッ素ガス
との反応から生じる中間生成物の溶解度は十分にあるが
、最終生成物の５−フルオロウラシルの溶解度が極端に
小さい反応溶媒を選択すること、つまりウラシルとフッ
素ガスとの反応を円滑に進行させかつ中間生成物の熱処
理工程後５−フルオロウラシルを系中より析出させ濾過
等により容易に分離することができる反応溶媒を選択す
ること、３、ウラシルとフッ素ガスとの反応から生じる
中間生成物の熱処理工程に何ら悪影響を与えず、しかも
比較的低温で反応中間体を５−フルオロウラシルへ変換
させることのできる反応溶媒を選択すること、 の３点ｔこついて鋭意研究を重ねた結果、上記のすべて
の点を満足する反応溶媒としてリン酸水溶液を見い出し
、本発明を完成させたものである。

本発明によればリン酸水溶液を反応溶媒として用いるこ
とにより、ウラシルとフッ素ガスとから簡便で安全な方
法により高純度の５−フルオロウラシルを高収率で効率
よく製造することができる。

しかも、リン酸水溶液は特に安価な溶媒である上。

フッ化水素ガスの吸収剤として、副成するフッ化水素ガ
スの蒸気圧を著しく低くする。このため熱処理工程を空
気中で行なっても何ら問題とならない。以上の点から本
発明は工業的に極めて有利と言える。又、リン酸水溶液
を用いるため加熱処理後５−フルオロウラシルが系中に
結晶となって析出してくるので、濾別ζこより容易に分
離することができる。精製法としてたきえば水から再結
晶することにより高純度の５−フルオロウラシルを得る
ことができる。このようにリン酸水溶液の上記の効果は
予測不可能なものと言わざるを得ない。

本発明はリン酸水溶液中、ウラシルとフッ素ガスとを反
応させた後、その反応液を加熱処理することにより５−
フルオロウラシルを製造するものである。

本発明のリン酸水溶液のリン酸の濃度は自由ζこ選ぶこ
とができるが、好ましくは２０〜１００％、更に好まし
くは５０〜９５％である。リン酸水溶液の濃度が２０％
以下の場合は収率が低い上、生成する５−フルオロウラ
シルの純度が低い。本発明により収率よく５−フルオロ
ウラシルを得るためにはリン酸水溶液の使用量がウラシ
ルｌＩ！当り１１Ｌｌ〜１５０ｄが好才しく、さらに好
ましくは３１〜２０３１１／である。リン酸水溶液の使
用量がウラシル１ｇ当りＩＩ＋＋／以下の場合はスラリ
ー状態にならないために反応が効率よく進行しない。又
、１５０ｓ＋ｊ以上使用する場合はリン酸水溶液の使用
量が多く経済的でない。

ウラシルとフッ素ガスとの反応温度は一３０℃〜５０℃
の範囲である〜が効率よく５−フルオロウラシルを得る
には一１０℃〜３５℃が好ましい。

反応温度が前記−３０℃より低い場合は反応速度が極端
に小さく、又前記の５０℃より高い場合は副生成物の増
加がみられ、いずれの場合も収率は低下する。

本発明はリン酸水溶液中ウラシルを懸濁させ攪拌下フッ
素ガスと反応させるものであるがフッ素化を選択的に行
なわせるためにはフッ素ガスを不活性ガスで希釈して使
用するのが好ましい。

たとえばフッ素ガスを０〜２００倍容量の窒素、ヘリウ
ム、アルゴン、四フッ化炭素、六フッ化イオウ、炭酸ガ
ス等の不活性ガスで希釈して用いることができる。反応
をより選択的に行なうために希釈されたフッ素ガスの濃
度を反応の途中で任意に変化させることもできる。

リン酸水溶液中ウラシルとフッ素ガスとの反応はフッ素
ガスの送入方法に関して流通方法、バッチ方式いずれで
もかまわないが、フッ素ガスとウラシルとの反応を効率
的に行なうにはバッチ方式が好ましい。又、０℃以下と
いうような低温ζこおいては、リン酸水溶液とウラシル
のスラリーの粘度が大きくなり攪拌が困難となることが
ある。この様な場合には、リン酸水溶液にそれよりも粘
度の低くしかもリン酸水溶液と混合しうる溶媒、たとえ
ばニトリル、エーテル、ケトン、アルコール、カルボン
酸等を２０％以下の範囲で混合することにより、スラリ
ー粘度を著しく低下することが可能である。混合する溶
媒の割合が２０チ以下であれば本発明のリン酸水溶液の
長所を何らそこなうものではない。

ウラシルに対するフッ素ガスの使用量は通常フッ素化を
完結させるために等モルないしは等モル以上使うのがよ
く、望ましくは１．０〜１６７倍モルである。フッ素ガ
スの使用量がウラシルに対し等モル以下の場合は未反応
のウラシルが残り、又、１．７倍モル以上の場合には、
過プ、ツ素化副生成物が生成し、いずれの場合も５−フ
ルオロウラシルの純度が低下する。

リン酸水溶液中、ウラシルとフッ素ガスとの反応１こお
いては、ウラシルのリン酸スラリーが透明溶液となった
時点を反応の終点の一つの目安とすることができるが、
反応温度、リン酸水溶液のリン酸の濃度等により変化す
ることもあるので適宜反応時間を選択することが望まし
い。

本発明はフッ素化反応終了後、反応溶液を加熱処理する
ものである。加熱温度は２０℃〜２００℃である。反応
が効率よく、シかも５−フルオロウラシルを高純度で得
るためには４０℃〜１５０℃で行なうのが好ましい。加
熱温度が・２０℃以下では中間生成物が完全に５−フル
オロウラシルへ変換するのに長時開裂する。又加熱温度
が２００℃以上の場合は生成した５−フルオロウラシル
が着色する等の不都合を生ずる。

加熱処理後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾別して
粗製品の５−フルオロウラシルを得ることができる。精
製法としてはたとえば水からの再結晶方法又は昇華方法
を採用でき、これらの方法により容易に高純度の５−フ
ルオロウラシルを得ることができる。

以上説明したように本発明は、従来法における数々の問
題点を一挙に解決しつるものであり、これほどまでに有
利な方法は従来技術からは側底予想することが不可能な
ものであった。

以下、実施例により更に詳しく具体的に本発明を説明す
る。

実施例１ ガス吹込み口を備えた５０ｍナスフラスコにウラシルｉ
、ｏｏｇを秤り取り、８５％リン酸水溶液５１を加えた
。マグネチツクスクーラーで攪拌しながら、ヘリウムで
濃度１０％に希釈したフッ素ガスを、スラリー状のウラ
シルが透明溶液になるまで通じて、ウラシルのフッ素化
を行すった。コノ間フラスコの温度を１５℃に保った。

フッ素化反応終了後８０℃で１時間加熱処理した。

室温まで放冷後析出した結晶を始別した。得られた結晶
を水を溶媒として再結晶して、５−フルオロウラシル０
．８１ｇを得た。収率は６９．０％であった。

融点；１．測定値　２８２．０〜２８２．４℃（分解）
２、文敵値　２８２〜２８３℃　（分解）［Ｊ　、Ａｍ
＋Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　、υ、４５６０（１９５７））狐
ＮＭＲ（Ｒ８０−ｄ６中、Ｄ２０交換）；δ７．７０（
ｄ　、Ｊ＝６．０Ｈ２） 高速液体クロマトグラフィー分析において標準品と一致
した。

実施例２ ５０ｍ／のテフロン製ビーカーにウラシル１．００２ｇ
を秤り取り８５％リン酸水溶液５ゴを加えた。

マグネチツクスクーラーで攪拌してウラシルをスラリー
状にしたのちテフロン製ビーカーをガス導入口を備えた
１１セパラブルフラスコ（全内容積１．４　／　）に入
れた。

セパラブルフラスコを氷水で冷却しながら真空ポンプで
フラスコ内の空気を排気後、ヘリウムで濃度２０％に希
釈したフッ素ガスをセパラブルフラスコ内の圧力がＯｋ
ｇ　７ｃｔＸ　ｏになるまで導入した。

セパラブルフラスコの温度を１５°Ｃに保ち、スラリー
状のウラシルをマグネチツクスクーラーで攪拌しながら
８時間放置して、ウラシルのフッ素化を行なった。フッ
素化反応終了後、テフロン製ビーカーをセパラブルフラ
スコから取り出し、１００℃で１時間加熱処理した。室
温まで放冷後析出した結晶を濾別した。得られた結晶を
水を溶媒さして再結晶して５−フルオロウラシル０．８
７９ｐを得た。収率は７５．６％であった。

実施例３ ８５％リン酸水溶液を１０ｍ加えた以外は実施例２と全
く同様にして５−フルオロウラシル０．７８５ｇを得た
。収率は６７．５％であった。

実施例４ ウラシルを１．００３ｇ、反応温度を０°Ｃ１反応時間
を２４時間とした以外は実施例２と全く同様にして５−
フルオロウラシル０．８３６ｇを得た。収率は７１．８
％であった。

実施例５ ウラシルを０．９９８＆、反応温度を２０℃、反応時間
を４時間とした以外は実施例４と全く同様にして５−フ
ルオロウラシル０．７８２ｇを得た。収率は６７．５チ
であった。

実施例６ ウラシルを０．９９９，９．９０％リン酸水溶液を４．
５ゴ、反応温度を５℃、反応時間を８時間とした以外は
実施例５と全く同様にして５−フルオロウラシル０．８
３４１１を得た。収率は７１．９％であった。

実施例７ ウラシルを１．００１ｇ、反応温度を５℃、加熱処理時
間を４時間とした以外は実施例２と全く同様にして５−
フルオロウラシル０．９４６ｇを得た。収率は８１．４
％であった。

実施例８ 加熱処理時間を２時間とした以外は実施例７と全く同様
にして５−フルオロウラシル０．９３６ｇを得た。収率
は８０．６％であった。

手　続　補　正　書（自発） 昭和５９年６月７日 ＩＰ！Ｊ許庁長官庁長官和夫殿 １１．事件の表示 昭和５９苑特許願第　４３７７９　号 ２ｏ発明の名称 ５−フルオロウラシルの製造方法 ３・補正をする者 事件との関係　／＜１特許出願人 ４・補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 １）本願明細書第１６頁最下行と１７頁１行の間に下記
を挿入する。

記 「実施例９ ウラシルをｉ、ｏｏｏｇ、反応温度を５℃、加熱処理温
度を６０℃、加熱処理時間を２．５時間とした以外は実
施例２と全く同様にして、５−フルオロウラシル０．９
４３．９を得た。収率は８１．３％であった。

実施例１Ｏ テフロン製ビーカーにウラシルを０．９９９ｇ秤り取り
、８５％！Ｊン酸水溶液５１を加えてスラリー状にした
。このビーカーを内容積１．４７のセパラブルフラスコ
に入れ排気後、ヘリウムで濃度２０％に希釈したフッ素
ガスをＯｋｇＡＭＬＧになるまで導入した。フラスコ内
の温度を５℃に保ち８時間フッ素化反応を行なった。つ
づいて、１８０℃で５分間加熱処理を行ない室−温まで
放冷した。リン酸液および析出した結晶は濃い茶色を呈
した。この結晶を濾別したのち、水に溶かし活性アルミ
ナのカラムを通して、着色成分を除いた。

その溶出液を蒸発乾固し得られた白色結晶を１８０〜２
００℃で昇華精製して５−フルオロウラシル０．９８０
ｇを得た。収率は８４．５％であった。」 以上 手　続　補　正　書（自発） 昭和６０年６月４日 特許庁長官　志賀　掌紋 １゜事件の表示 昭和５９但特許願第　４３７７９　号 ２・発明の名称 ５−フルオロウラシルの製造方法 ３・補正をする者 ５、補正の内容 ｌ）本願明細書第３頁ｌＯ行の「過フッ素」を「多フッ
素」に訂正し、最下行のｒ１３３９４Ｊをｆ１３３９９
４Ｊに訂正する。

２）同第７頁ｌＯ〜１２行の「このため・・・ならない
。」を削除する。

３）同第１Ｏ頁２〜４行の「が、フッ素ガス・・・好ま
しい」を削除し、１７行の「使うのがよく、」を「使う
のがよいが、反応にあずかるフッ素ガスの量は」に訂正
する。

４）同第１１頁１行の「以下」を「未満」に訂正、２行
の「過フッ素」を「多フッ素」に訂正し、最下行の「着
」の前に「著しく」を挿入する。

以上

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　リン酸泳溶液中、ウラシルをフッ素ガスと反応
   させた後、得られた反応液を加熱処理することからなる
   、５−フルオロウラシルの製造方法。
2. （２）−３０°Ｃ〜５０℃でウラシルとフッ素ガスとを
   反応させた後、得られた反応液を２０℃〜２００℃で加
   熱処理することからなる、特許請求の範囲第（１）項に
   記載の方法。
3. （３）リン酸水溶液が２０％〜１００％リン酸水溶液で
   ある、特許請求の範ＩＷ（１）又は（２）項に記載の方
   法。