JPH0361671B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は粗製リボフラビンを鉱酸溶液で、有利
には硝酸溶液で酸化処理することにより粗製リボ
フラビン（ビタミンB₂）を高純度化する改良方
法に関する。

リボフラビン（）は公知であり〔例えばセブ
レル（W.H.Sebrell）及びハリス（R.S.Harris）
著“The Vitamins；Chemistry，Physiologie，
Pathology，Methods”、第２版、第Ｖ巻（1972
年）アガデミツク・プレス社、第22頁参照〕、通
常Ｎ−（Ｄ）−リビチル−２−アリールアゾ−４，
５−ジメチルアニリン（）とバルビツル酸
（）との縮合により合成される： Rib＝Ｄ−リビチル Ar ＝アリール例えばフエニル この場合、式の化合物約92〜96重量％の他に
なお種々の不純物、就中例えばバルビツル酸、ジ
バルビツル酸、ルミフラビン及びミクロムを含有
する粗生成分が得られる。

別のＮ−（Ｄ）−リビチル−４，５−ジメチル−
アニリン誘導体とバルビツル酸誘導体との縮合に
よつてリボフラビンを得る方法も既に開示され
た。

粗製品から結晶工程によつて純枠なリボフラビ
ンを得るには極めて高い費用がかかるので、粗製
リボフラビンを米国特許第2324800号明細書記載
に基づき水／酸性媒体中で酸化処理にかけ、次い
で場合により沈殿物を分離しかつ残りの溶液を大
量の水で希釈する方法が採用され、この際リボフ
ラビンは黄色の針状結晶の形で生成し、これはな
お別及び洗浄するだけで十分である。

前記米国特許明細書によれば、粗製リボフラビ
ンを水２容量部以下で希釈した鉱酸例えば塩酸、
硫酸又はオルト−燐酸中で溶解し、不純物を酸化
剤例えば塩素、過酸化水素又は塩素酸を有する鉱
酸溶液で処理することにより酸化し、沈殿した不
溶性生成物を別しかつ該反応溶液を過剰の水に
注入してリボフラビンを析出させる。同時に酸性
及び酸化性試薬として水性硝酸を使用することも
前記米国特許明細書に既に開示された。この公知
方法の欠点は反応時間が比較的長いこと並びに得
られるリボフラビン沈殿物の純度が不十分である
ことにある。このリボフラビンの精製は例えば46
重量％の硝酸を用いて50〜60℃で３時間を要す
る。引続き、析出した不純物を別しかつ清澄な
溶液を75℃の熱水に入れる、その際無定形沈殿物
が得られる。従つて、純枠な結晶物質を得るには
水性懸濁液を90℃でなお数時間撹拌することが必
要である。この場合なお装入リボフラビンの約15
％が失われることを無視したとしても、この操作
法は時間がかかりかつ煩雑である。引用した米国
特許明細書の別の実施形、例えば塩酸及び過酸水
素又は塩素を使用することも同様な欠点を有す
る。

更に、特開昭43−10151号公報から、前記一般
式と式の反応によるリボフラビンの製法が公
知であり、該方法は得られた粗製リボフラビンを
希塩酸中に溶解し、過酸化水素溶液を添加し、引
続き加熱し、別しかつ熱水中に注入することに
より精製することより成る。この方法の欠点は、
得られたリボフラビンに対し精製したにもかかわ
らずなお不快な臭いが付着しており、この臭いが
該ビタミンを使用する際、特に人間の栄養素とし
て使用する際に障害となることにある。

従つて、本発明の課題は、粗製リボフラビンを
精製するための酸化法を改良することにより前記
欠点を排除することであつた。

本発明の対象は、Ｎ−（Ｄ）−リビチル−２−ア
リールアゾ−４，５−ジメチル−アニリンとバル
ビツル酸又は別のＮ−（Ｄ）−リビチル−４，５−
ジメチル−アニリン誘導体とバルビツル酸誘導体
の縮合により得られた粗製リボフラビンを水で希
釈した硫酸又は燐酸中に溶解しかつ過酸化水素を
有する溶液で処理するか又は高温で希硝酸中に溶
解することにより不純物を酸化しかつ引続き水で
析出させて純枠なリボフラビンを収得することに
より成る粗製リボフラビンを精製する方法であ
り、該方法はリボフラビン及び酸化剤の鉱酸溶液
又は20〜70重量％の硝酸中のリボフラビンの溶液
を、緑色から黄〜オレンジ色への溶液の明らかな
変色が観察される温度に可及的に急速に加熱し、
該温度で溶液を１〜100秒間、特に１〜50秒間保
持し、次いで水を添加することにより酸化反応を
停止させることを特徴とする。

意想外にも本発明方法は、20〜70重量％の水性
硝酸中の粗製リボフラビンの溶液を緑色から黄〜
オレンジ色への溶液の明らかな変色が観察される
温度に可及的に急速に加熱することにより特に有
利に実施される。

更に、本発明方法では、反応混合物を直ちに又
は冷水を添加することにより酸化反応を予め停止
させた後、90〜100℃の熱水中に導入しかつこの
際に形成される懸濁液を上記温度でなお約10〜30
分間保持した場合最良の結果が達成されることが
判明した。

本発明方法は、不純物の酸化性分解は狭く制限
された温度範囲内で数秒間以内で行なわれ、しか
も公知方法において生じるような、敏感なリボフ
ラビン自体への作用はほとんど生じないという意
想外の観察に基づく。

本発明方法は同時に酸性及び酸化性試薬として
水性硝酸を使用する場合に特に有利に実施するこ
とができる。硝酸を用いる方法が工業的に簡単に
実施することができることは別にしても、それに
より幾分か良好な収率及び幾分か純枠なリボフラ
ビンが達成される。驚異的にも、この場合には純
枠なかつ完全に無臭の生成物が得られる。従つて
最終生成物のメタノールでの洗浄を省くことがで
きる。この洗浄は例えば水性塩酸及びCl₂又は
H₂O₂を使用する際には回避不能である。

従つて、米国特許第2324800号明細書記載に基
づき特に、塩酸及びCl₂又は塩酸を、塩酸との交
換作用でCl₂を生じる別の酸化性試薬と一緒に使
用するのが推奨される。

以下には、本発明方向をその有利な実施態様に
つき、すなわち水性硝酸を用いる操作法につき説
明する。その他の鉱酸及び酸化剤の種類及び濃度
は、前記米国特許明細書記載の条件に相応する。

酸化温度、すなわち激しい発泡を伴う変色の温
度は、ある程度酸及び酸化剤の種類及び濃度に左
右される。該温度は酸性及び酸性試薬として水性
硝酸を使用する際には、硝酸濃度の１つの関数と
なる。硝酸濃度が低くなる程に、酸化塩度は高く
なりかつ該濃度が高くなれば、温度は低くなる。

この関係を以下の表で説明する、但しこの場合
詳細には粗製リボフラビンのその都度の由来に基
づいて偏差が生じることもある。

硝酸濃度重量％ 変色温度 ℃ 20 98 30 94 40 87 46 84 50 78 62.5 72 加熱温度が高くなりすぎないように20重量％よ
り低い濃度は一般に選択されずかつ70重量％より
も高い濃度も一般には好ましくない、それという
のも一部分リボフラビン分子が分解されるからで
ある。

密閉した反応容器内で加圧下に操作する際に限
つて、20重量％より低い硝酸濃度及び100℃より
も高い温度を適用することができる。

水性硝酸中の硝酸の量ないしはリボフラビンの
濃度は広い限界内で変動することができる。もち
ろん、できるだけ少量のHNO₃で操作するのが最
も経剤的である。少なすぎるHNO₃を使用する
と、溶液はもはや形成されず懸濁液が形成され
る。リボフラビン１重量部当り水性硝酸約1.5〜
３重量部で操作するのが有利である。

更に、水性HNO₃の量はその量によつて決ま
る。該濃度が10重量％未満である場合には、リボ
フラビンに対する溶解能力は著しく低下する。

粗製リボフラビンは30〜65重量％の濃度の硝酸
中で最良の溶解性を有する。この場合、粗製リボ
フラビン１Kgを室温で溶解させるためには酸約
0.9〜２か必要である。リボフラビンを高温で
溶解する際には相応して少量の酸が必要である、
しかしながら変色温度よりも約20℃低くても既に
完全に溶液で存在するはずである。

変色温度で有害な随伴物質の自発的酸化性分解
が明らかに行なわれ、しかもこの場合リボフラビ
ンは殆んど作用を受けない。この温度が達成され
ると、酸化がリボフラビンに波及しないように、
反応をできるだけ急速に停止させるべきである。

反応の停止は溶液を水で希釈することにより急
速に冷却しかつ／又は溶液の酸化ポテンシヤルを
低下させることにより行なう。このためには反応
溶液にできるだけ急速に溶液の約25〜40重量％の
水を加える。

停止した反応容液のそれ以降の後処理は、該溶
液を大過剰の煮沸熱水中に注入するのが有利であ
る。この際に、リボフラビンはまず無定形もしく
は無定形と思える形で晶出するが、しかし約10〜
30分間経過すると結晶物質に変態する。

煮沸水の量は有利には硝酸溶液１当り約４〜
10である。

結晶が形成されると（これは明らかに織別され
る）、該混合物を冷却し、次いで結晶物質を分離
しかつ水で洗浄する。

しかしながら、本発明の反応は原理的には、反
応溶液を緑色から黄〜オレンジ色への変色後直ち
に90〜100℃の大過剰の水に装入することにより
停止させる形式で実施することができる。

特に有利に、本発明の精製法は連続的に実施す
ることができる。連続的操作法では、粗製リボフ
ラビンの酸化剤を加えた鉱酸溶液ないしは硝酸溶
液を高速度で、約１〜50秒の滞留時間に相当する
長さで変色温度に保持した加熱した細い管を導び
くのが特に有利である。その直後、反応混合物を
煮沸水に導入する。該道程が長すぎる場合には、
既に管内で冷水を調合することにより酸化を停止
させることもできる。

変色温度は一定のリボフラビン品質に関しかつ
同一の酸化溶液又は一定の硝酸濃度において従来
の観察によれば一定である、従つて該温度を前実
験で確かめれば十分である。次いで、実地の操作
において該温度又は該温度付近にある規定に基づ
く温度間隔を保持するだけでよい、しかもそれ以
上監視及び反応制御を行なう必要はない。

本発明方法によれば、完全に無臭の卵黄色粉末
の形でかつ粗製生成物のリボフラビン含量に対し
て理論値の94〜98％の収率で医薬品質において純
度100％のリボフラビンが得られる。

実施例 １ 62.5％の硝酸50ml及び水40mlから成る混合物中
で60℃でリボフラビン92.7％の含有率を有するリ
ボフラビン40ｇを溶解しかつ該溶液を急速に90〜
92℃に加熱した。反応溶液が発泡しかつ緑色から
黄〜オレンジ色に変色した後、直ちに冷水40mlを
加えた。引続き、該溶液を沸騰熱水800ml中に装
入した。この温度で20分間以内で結晶に変態し
た。30℃に冷却した後、吸引過しかつ残留物を
水総計225mlで洗浄した。乾燥後、リボフラビン
含有率100％を有する黄螢光色の結晶36.2ｇが得
られた。この量は粗製物のリボフラビン含有率に
対して理論値の97.8％に相当する。

実施例 ２ 120℃の加熱浴を用いて長さ30cmに亘つて加熱
した、Ｕ字形にわん曲したガラス管（内径４mm）
を通して、60℃の40重量％の硝酸9.5ml中の粗製
リボフラビン（純度92.7％）3.49ｇの溶液を１分
間当り11mlの量で圧送した。緑色から黄〜オレン
ジ色への変色によつて認められる酸化反応が行な
われる加熱区間内での溶液の滞留時間は20.6秒間
であつた。加熱区間の直後で、溶液にＴ字管を介
して水４ml／分を加え、次いで混合容器に供給
し、その際同時に煮沸水（95〜98℃）70ml／分を
装入した。この際に形成された懸濁液を連続的に
排出させる前に、該容器内に撹拌下に95〜98℃で
15分間の滞留時間放置した。

30℃に冷却し、別し、水で洗浄しかつ乾燥し
た後、純度100％のリボフラビンが１時間当り
185.3ｇ得られた。この量は粗製物のリボフラビ
ン含有率に対して理論値の95.4％の収率に相当す
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ−（Ｄ）−リビチル−２−アリールアゾ−
   ４，５−ジメチル−アニリンとバルビツル酸又は
   別のＮ−（Ｄ）−リビチル−４，５−ジメチル−ア
   ニリン誘導体とバルビツル酸誘導体の縮合により
   得られた粗製リボフラビンを水で希釈した硫酸又
   は燐酸中に溶解しかつ過酸化水素を有する溶液で
   処理するか又は高温で希硝酸中に溶解することに
   より不純物を酸化しかつ引続き水で析出させて純
   枠なリボフラビンを収得することより成る粗製リ
   ボフラビンを精製する方法において、リボフラビ
   ン及び酸化剤の鉱酸溶液又は20〜70重量％の硝酸
   中のリボフラビンの溶液を、緑色から黄〜オレン
   ジ色への溶液の明らかな変色が観察される温度に
   可及的に急速に加熱し、該温度で溶液を１〜100
   秒間、特に１〜50秒間保持し、次いで水を添加す
   ることにより酸化反応を停止させることを特徴と
   するリボフラビンの精製法。