JPS6016431B2 - フツ素化方法 - Google Patents
フツ素化方法Info
- Publication number
- JPS6016431B2 JPS6016431B2 JP51134367A JP13436776A JPS6016431B2 JP S6016431 B2 JPS6016431 B2 JP S6016431B2 JP 51134367 A JP51134367 A JP 51134367A JP 13436776 A JP13436776 A JP 13436776A JP S6016431 B2 JPS6016431 B2 JP S6016431B2
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- JP
- Japan
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- fluorouracil
- reaction
- uracil
- fluorine
- hydrogen fluoride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフッ素化方法、更に詳しくはフッ化水素媒体中
でウラシルをフッ素と接触させて５ーフルオロゥラシル
を生成せしめる方法における改良に関する。
でウラシルをフッ素と接触させて５ーフルオロゥラシル
を生成せしめる方法における改良に関する。
５ーフルオロウラシルは、それ自体制癌剤として、また
他の制癌剤の合成中間体として有用である。
他の制癌剤の合成中間体として有用である。
これまで５ーフルオロウラシルの製法として、フッ化水
素媒体中でゥラシルをフッ素と反応させる方法は知られ
ている（特公昭５０一２５４７６）。
素媒体中でゥラシルをフッ素と反応させる方法は知られ
ている（特公昭５０一２５４７６）。
しかし、この方法では、目的とする５ーフルオロウラシ
ルの収率が極めて低く、実施例によれば、０〜５℃の反
応温度で５−フルオロウラシルの収率がわずか６．１％
にすぎないし、また、この方法によれば、反応の完結ま
でに長時間を要し、さらに媒体中のウラシル濃度が低い
ために工程効率が悪いと云った欠点もあるなど、効率の
良い製造方法とは云い難い。本発明者らは、これらの欠
点を克服すべく鋭意研究した結果、フッ化水素媒体中で
ゥラシルをフッ素と接触させ５−フルオロウラシルを生
成せしめる反応において、求核試薬として低級脂肪族モ
ノカルボン酸を存在させることにより、前記の欠点が改
善される事実を見出した。
ルの収率が極めて低く、実施例によれば、０〜５℃の反
応温度で５−フルオロウラシルの収率がわずか６．１％
にすぎないし、また、この方法によれば、反応の完結ま
でに長時間を要し、さらに媒体中のウラシル濃度が低い
ために工程効率が悪いと云った欠点もあるなど、効率の
良い製造方法とは云い難い。本発明者らは、これらの欠
点を克服すべく鋭意研究した結果、フッ化水素媒体中で
ゥラシルをフッ素と接触させ５−フルオロウラシルを生
成せしめる反応において、求核試薬として低級脂肪族モ
ノカルボン酸を存在させることにより、前記の欠点が改
善される事実を見出した。
本発明は上記の知見に基づいて完成されたものであって
、その要旨は、フッ化水素媒体中でウラシルをフッ素と
反応させて５−フルオロゥラシルを生成せしめるにあた
り、該反応を求核試薬として低級脂肪族モノカルボン酸
の存在下に行うことを特徴とするフッ素化方法に存する
。
、その要旨は、フッ化水素媒体中でウラシルをフッ素と
反応させて５−フルオロゥラシルを生成せしめるにあた
り、該反応を求核試薬として低級脂肪族モノカルボン酸
の存在下に行うことを特徴とするフッ素化方法に存する
。
本発明によれば、求核試薬として低級脂肪族モノカルボ
ン酸を用いることにより、高濃度のウラシルでも緩和な
温度条件でフッ素と反応させることができ、前記特公昭
５０一２５４７６記載の場合に比べ、目的とする５ーフ
ルオロウラシルをはるかに高収率で取得することができ
るので工業的に効率の良い５−フルオロウラシルの製造
方法が提供される。
ン酸を用いることにより、高濃度のウラシルでも緩和な
温度条件でフッ素と反応させることができ、前記特公昭
５０一２５４７６記載の場合に比べ、目的とする５ーフ
ルオロウラシルをはるかに高収率で取得することができ
るので工業的に効率の良い５−フルオロウラシルの製造
方法が提供される。
ところで、ウラシルをフッ素でフッ素化して５−フルオ
ロウラシルを製造するのに反応媒体として、本発明の求
核試薬の一種である酢酸を用いる方法が知られている。
ロウラシルを製造するのに反応媒体として、本発明の求
核試薬の一種である酢酸を用いる方法が知られている。
例えば前記の袴公昭５０一２５４７６には酢酸媒体中で
ウラシルをフッ素と反応する方法が記載されているが、
実施例によれば２０℃の反応温度で５ーフルオロゥラシ
ルの収率は５２％と好ましいものではなく、さらに前記
のとおり工程効率が悪い。このように反応媒体として酢
酸を用いる方法は前述の如き欠点を有し、工業的見地か
らも好ましい方法とは言い難い。しかるに、本発明は、
フッ化水素を媒体としてゥラシルをフッ素でフッ素化す
る反応において、上記のとおり反応媒体として優れたも
のとは言い難い酢酸を包含する低級脂肪族モノカルポン
酸を求核試薬として使用する方法であって、前述のとお
り工業的に効率の良い５ーフルオロウラシルの製造方法
を提供するものである。
ウラシルをフッ素と反応する方法が記載されているが、
実施例によれば２０℃の反応温度で５ーフルオロゥラシ
ルの収率は５２％と好ましいものではなく、さらに前記
のとおり工程効率が悪い。このように反応媒体として酢
酸を用いる方法は前述の如き欠点を有し、工業的見地か
らも好ましい方法とは言い難い。しかるに、本発明は、
フッ化水素を媒体としてゥラシルをフッ素でフッ素化す
る反応において、上記のとおり反応媒体として優れたも
のとは言い難い酢酸を包含する低級脂肪族モノカルポン
酸を求核試薬として使用する方法であって、前述のとお
り工業的に効率の良い５ーフルオロウラシルの製造方法
を提供するものである。
本発明方法で求核試薬として使用できる低級脂肪族モノ
カルボン酸は、一般にはフツ化水素媒体中に溶解しうる
低級脂肪族モノカルボン酸であればよいが、通常は炭素
数１〜３の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルポ
ン酸が用いられ、その代表例としてギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、ポリフルオロプロピオン酸、マロン酸、コハク
酸などが挙げられる。
カルボン酸は、一般にはフツ化水素媒体中に溶解しうる
低級脂肪族モノカルボン酸であればよいが、通常は炭素
数１〜３の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルポ
ン酸が用いられ、その代表例としてギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、ポリフルオロプロピオン酸、マロン酸、コハク
酸などが挙げられる。
低級脂肪族モノカルボン酸の使用量は、最大量としてフ
ッ化水素媒体と同容量程度でもよいが、好ましくはフッ
化水素の１０〜３鉾容量％であって、通常ウラシルに対
して４〜３の音モルである。
ッ化水素媒体と同容量程度でもよいが、好ましくはフッ
化水素の１０〜３鉾容量％であって、通常ウラシルに対
して４〜３の音モルである。
フッ化水素媒体中における原料ウラシルの濃度は、通常
、１重量％以上である。ウラシルの濃度が１重量％以下
であっても５−フルオロウラシルは高収率で生成するが
、工程効率が悪いため、工業的な見地から望ましくない
。反応温度はフッ化水素の沸点以下の温度が採用される
が、通常一１５〜１５ｏｏの範囲で反応させるのが有利
である。
、１重量％以上である。ウラシルの濃度が１重量％以下
であっても５−フルオロウラシルは高収率で生成するが
、工程効率が悪いため、工業的な見地から望ましくない
。反応温度はフッ化水素の沸点以下の温度が採用される
が、通常一１５〜１５ｏｏの範囲で反応させるのが有利
である。
本発明の反応は発熱山吏応であって、通常、急激な反応
の進行を避けるためにフッ素は不活性ガスで希釈して使
用する。
の進行を避けるためにフッ素は不活性ガスで希釈して使
用する。
たとえば、フッ素ガスは約０〜３容量倍程度の窒素ガス
で希釈して用いることができる。また、ウラシルのフッ
素化に伴う発熱による原料ウラシルや生成５ーフルオロ
ウラシルの分解を防ぐためにその吹込み速度を適度に制
御するのが好ましい。通常、フッ素化を完結させるため
には、ウラシルに対しフッ素を等モル以上使用すること
が必要で、望ましくは１．０〜２．針音モルを使用する
。フッ素化を終了後は、フッ素ガスの吹込みを中止し、
反応混合物に少時窒素ガスを通じて反応系内の揮発性成
分を除いてから、反応媒体を加熱留去するが、媒体の留
去は、通常、２び０以上、好ましくは４０〜１００００
において常圧下または減圧下に行われる。
で希釈して用いることができる。また、ウラシルのフッ
素化に伴う発熱による原料ウラシルや生成５ーフルオロ
ウラシルの分解を防ぐためにその吹込み速度を適度に制
御するのが好ましい。通常、フッ素化を完結させるため
には、ウラシルに対しフッ素を等モル以上使用すること
が必要で、望ましくは１．０〜２．針音モルを使用する
。フッ素化を終了後は、フッ素ガスの吹込みを中止し、
反応混合物に少時窒素ガスを通じて反応系内の揮発性成
分を除いてから、反応媒体を加熱留去するが、媒体の留
去は、通常、２び０以上、好ましくは４０〜１００００
において常圧下または減圧下に行われる。
このようにして得られる粗製の５−フルオロウラシルは
、必要に応じ５〜２び音量の水に加熱溶解させ、炉過、
冷却して、高純度の５−フルオロウラシルの結晶として
析出させることができる。
、必要に応じ５〜２び音量の水に加熱溶解させ、炉過、
冷却して、高純度の５−フルオロウラシルの結晶として
析出させることができる。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。実施
例 温度計、縄梓機、ガス吹込み管および冷却器付の２００
私四つ口フラスコ（トリクロロクロロエチレン樹脂製）
にボンベより冷却補集した無水フッ化水素、ウラシルお
よび低級脂肪族モノカルボン酸を所定量入れ約３倍の窒
素ガスで希釈したフッ素ガスを通じ、ウラシルとフッ素
を反応させた。
例 温度計、縄梓機、ガス吹込み管および冷却器付の２００
私四つ口フラスコ（トリクロロクロロエチレン樹脂製）
にボンベより冷却補集した無水フッ化水素、ウラシルお
よび低級脂肪族モノカルボン酸を所定量入れ約３倍の窒
素ガスで希釈したフッ素ガスを通じ、ウラシルとフッ素
を反応させた。
反応終了後、窒素ガスを通じて過剰のフッ素を追い出し
てから、加熱により溶媒を留去し、５ーフルオロウラシ
ルの粗製物を得た。液体クロマトグラフィーを用いて絶
対検量線法により粗製物中の５ーフルオロゥラシルの純
分収率を求めた。結果を第１表に示す。なお、この粗製
の５ーフルオロウラシルを水に加熱溶解し、不溶物質を
炉別した後、冷却して５ーフルオロウラシルの純品を析
出させた。これをｍスペクトル分析、ＮＭＲスペクトル
分析および融点（２８２〜２８３ｏｏ）測定の結果から
、５−フルオロウラシルの標準品と同一であることを確
認した。また、比較のため、求核試薬を使用しない場合
についても上記と同様にして反応を行い、得られた結果
を第１表に併記する。
てから、加熱により溶媒を留去し、５ーフルオロウラシ
ルの粗製物を得た。液体クロマトグラフィーを用いて絶
対検量線法により粗製物中の５ーフルオロゥラシルの純
分収率を求めた。結果を第１表に示す。なお、この粗製
の５ーフルオロウラシルを水に加熱溶解し、不溶物質を
炉別した後、冷却して５ーフルオロウラシルの純品を析
出させた。これをｍスペクトル分析、ＮＭＲスペクトル
分析および融点（２８２〜２８３ｏｏ）測定の結果から
、５−フルオロウラシルの標準品と同一であることを確
認した。また、比較のため、求核試薬を使用しない場合
についても上記と同様にして反応を行い、得られた結果
を第１表に併記する。
第１表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ フツ化水素媒体中でウラシルをフツ素と反応させて
５−フルオロウラシルを生成せしめるにあたり、該反応
を求核試薬として低級脂肪族モノカルボン酸の存在下に
行うことを特徴とするフツ素化方法。 ２ 低級脂肪族モノカルボン酸をウラシルに対して４〜
３０倍モル以上使用する前記第１項記載の製法。 ３ 反応を−１５〜１５℃の温度で行う前記第１項また
は第２項記載の製法。 ４ フツ素を不活性ガスで希釈して使用する前記第１項
ないし第３項のいずれかに記載の製法。 ５ フツ素化終了後、反応混合物をフツ素化温度より高
い温度で加熱処理する前記第１項ないし第４項のいずれ
かに記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51134367A JPS6016431B2 (ja) | 1976-11-09 | 1976-11-09 | フツ素化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51134367A JPS6016431B2 (ja) | 1976-11-09 | 1976-11-09 | フツ素化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5359681A JPS5359681A (en) | 1978-05-29 |
| JPS6016431B2 true JPS6016431B2 (ja) | 1985-04-25 |
Family
ID=15126709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51134367A Expired JPS6016431B2 (ja) | 1976-11-09 | 1976-11-09 | フツ素化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6016431B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63100430U (ja) * | 1986-12-16 | 1988-06-29 | ||
| JPH0194321U (ja) * | 1987-12-11 | 1989-06-21 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60190769A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Sagami Chem Res Center | ５−フルオロウラシルの製造方法 |
-
1976
- 1976-11-09 JP JP51134367A patent/JPS6016431B2/ja not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63100430U (ja) * | 1986-12-16 | 1988-06-29 | ||
| JPH0194321U (ja) * | 1987-12-11 | 1989-06-21 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5359681A (en) | 1978-05-29 |
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