DE3508355C2

DE3508355C2 -

Info

Publication number: DE3508355C2
Application number: DE3508355A
Authority: DE
Inventors: Teruo Sagamihara Kanagawa Jp Umemoto; Eiji Tokio/Tokyo Jp Ogura
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1984-03-09
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1992-01-02
Also published as: DE3508355A1; JPH0527628B2; US4631342A; CH666030A5; JPS60190769A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen, billigen und einfachen Erzeugung von 5-Fluoruracil durch direkte Fluorierungsreaktion von Uracil.

5-Fluoruracil wird in großen Mengen als Anti-Tumormittel gebraucht und außerdem als Zwischenprodukt für die Erzeugung anderer Anti-Tumor-Wirkstoffe verwendet. Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach einem einfachen und billigen Verfahren zur technischen Herstellung von 5-Fluoruracil.

Bisher wurde zu diesem Zweck ein Verfahren angewendet, bei dem Uracil in Wasser mit elementarem Fluor umgesetzt wird, das mit einem inerten Gas verdünnt ist. Dieses Verfahren hat den erheblichen Nachteil, daß eine sehr geringe Uracilkonzentration in dem Wasser angewendet werden muß, wenn das Verfahren mit einer guten Ausbeute durchgeführt werden soll, wobei ein sehr geringer Wirkungsgrad erreicht wird. Wenn andererseits der Wirkungsgrad verbessert werden soll, wird mit dem verbliebenen, nicht umgesetzten Uracil ein polyfluoriertes Nebenprodukt, wie 5,5-Difluor-6-hydroxy-6- hydrouracil erhalten, das die Reinheit des Produktes und damit eines der wichtigsten Erfordernisse für die medizinische Verwendung beeinträchtigt. Zur Lösung dieser Schwierigkeiten wurden bereits verschiedene Vorschläge gemacht, in denen die folgenden Lösungsmittel verwendet werden: (1) Essigsäure; vgl. JP-PS 50-25 476, (2) Trifluoressigsäure; vgl. JP-OS 51-1 49 287, (3) eine wäßrige Lösung von Ameisensäure; vgl. JP-OS 55-81 818, (4) eine konzentrierte wäßrige Flußsäurelösung; vgl. JP-OS 52-13 394 und GB 15 82 308, (5) ein Lösungsgemisch aus Fluorwasserstoff und einer aliphatischen Carbonsäure; vgl. JP-OS 53-59 681. In DD 94 373 werden außerdem Pyridin, Fluorwasserstoff, Eisessig und Gemische von Pyridin und Freon II als Lösungsmittel verwendet. In DE-OS 21 49 504 wird ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil mit elementarem, mit einem Inertgas verdünntem Fluor oder einem Hypofluorit beschrieben. Gegebenenfalls werden Lösungsmittel wie Wasser, ein Hydrat eines Perfluorketons oder Trifluoressigsäure eingesetzt.

Alle diese Verfahren sind jedoch im technischen Maßstab nicht sicher durchzuführen. Essigsäure, Ameisensäure und andere aliphatische Carbonsäuren haben den Nachteil, daß sie mit elementarem Fluor reagieren können, was je nach Steuerung des Verfahrens zu Entzündung oder Explosion führen kann. Neben den Sicherheitsproblemen bestehen auch wirtschaftliche Nachteile, da diese Säuren in großer Menge gebraucht werden. Fluorwasserstoff und konzentrierte Flußsäure sind andererseits stark toxisch, so daß auch ihre Verwendung in großen Mengen gefährlich ist. Trifluoressigsäure ist teuer und ihre Verwendung deshalb wirtschaftlich nachteilig, auch wenn mit ihr keine Explosionsgefahr besteht.

Im wesentlichen sind bei der Herstellung von 5-Fluoruracil folgende drei Probleme zu lösen:

1. Auswahl eines Reaktionslösungsmittels, das im Handel erhältlich und billig ist, im Kontakt mit elementarem Fluor nicht entflammbar ist und einen hohen Wirkungsgrad der Fluorierungsreaktion ermöglicht und dabei gleichzeitig als Absorptionsmittel für gasförmigen Fluorwasserstoff wirkt.
2. Auswahl eines Reaktionslösungsmittels, das nur sehr geringe Löslichkeit für das Endprodukt, 5-Fluoruracil, jedoch ausreichende Löslichkeit für das bei der Umsetzung von Uracil und elementarem Fluor entstehende Zwischenprodukt aufweist. Mit anderen Worten muß das Reaktionslösungsmittel derart ausgewählt werden, daß die Umsetzung zwischen dem Uracil und dem elementaren Fluor durch Auflösung des bei der Umsetzung entstehenden Zwischenproduktes glatt verläuft, während nach der Wärmebehandlung des Zwischenproduktes das Endprodukt, 5-Fluoruracil, aus der Lösung ausfällt, wodurch die leichte Abtrennung des Endproduktes ermöglicht wird.
3. Auswahl eins Reaktionslösungsmittels, das keinen schädlichen Einfluß auf die Wärmebehandlung des von der Umsetzung von Uracil und elementarem Fluor stammenden Zwischenproduktes hat und die Umwandlung des Zwischenproduktes in das Endprodukt, 5-Fluoruracil, bei verhältnismäßig niedriger Temperatur ermöglicht.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine wäßrige Phosphorsäurelösung die vorstehenden drei Erfordernisse erfüllt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil durch Umsetzung von Uracil mit elementarem Fluor in einem Temperaturbereich von -10 bis +35°C und anschließendem Erhitzen auf 40 bis 185°C, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung

a) in wäßriger 50- bis 95gew.-%iger Phosphorsäurelösung stattfindet,
b) pro Gramm Uracil 2 bis 20 ml wäßrige Phosphorsäurelösung und
c) pro Mol Uracil 1,0 bis 4,0 Mol Fluor eingesetzt werden.

Im Verfahren der Erfindung wird 5-Fluoruracil mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute erhalten. Die wäßrige Phosphorsäurelösung wirkt als Absorptionsmittel für das bei der Umsetzung von elementarem Fluor und Uracil entstehende Nebenprodukt, nämlich gasförmiger Fluorwasserstoff. Dadurch wird der Dampfdruck des Fluorwasserstoffgases erheblich vermindert. Wäßrige Phosphorsäurelösung ist außerdem sehr billig. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich deshalb insbesondere zur Verwendung im technischen Maßstab. Das 5- Fluoruracil scheidet sich aus der wäßrigen Phosphorsäurelösung nach der Wärmebehandlung der Reaktionslösung in kristalliner Form ab. Dadurch wird leichte Abtrennung des 5-Fluoruracils durch Filtration möglich. Das 5-Fluoruracil kann durch Umkristallisation, z. B. aus Wasser, hochrein erhalten werden. Diese Vorteile waren aufgrund des Standes der Technik nicht vorhersehbar.

Das Uracil wird im Verfahren der Erfindung in der wäßrigen Phosphorsäurelösung suspendiert und unter Rühren mit elementarem Fluor umgesetzt. Zur selektiven Fluorierung ist die Verwendung eines Gemisches aus elementarem Fluor mit einem Inertgas zur Verdünnung des Fluors bevorzugt. Die Verdünnung kann beispielsweise durch Verwendung von bis zu 200 Volumenteilen Inertgas, wie Stickstoff, Helium, Argon, Tetrafluormethan, Schwefelhexafluorid oder Kohlendioxid erreicht werden. Für einen selektiven Reaktionsverlauf kann die Konzentration des verdünnten elementaren Fluors im Verlauf des Verfahrens geändert werden.

Die Umsetzung zwischen dem Uracil in der wäßrigen Phosphorsäurelösung und dem elementaren Fluor kann im Hinblick auf die Art der Zuführung des elementaren Fluors entweder kontinuierlich durch Durchleiten des Gases oder als Chargenverfahren erfolgen. Bei niedriger Reaktionstemperatur unter etwa 0°C bereitet ausreichendes Rühren infolge der hohen Viskosität der Aufschlämmung von Uracil in der wäßrigen Phosphorsäurelösung manchmal Schwierigkeiten. In einem solchen Fall kann die Viskosität der Aufschlämmung durch Zumischen eines Lösungsmittels in einer Menge unter 20 Gewichtsprozent zu der Aufschlämmung wesentlich vermindert werden, wenn ein Lösungsmittel mit geringerer Viskosität als die wäßrige Phosphorsäurelösung verwendet wird, das mit dieser mischbar ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Nitrile, Ether, Ketone, Alkohole und Carbonsäuren. Die für das Verfahren der Erfindung wertvollen Eigenschaften der wäßrigen Phosphorsäurelösung werden durch die Zugabe eines Lösungsmittels nicht verschlechtert, wenn die Menge an Lösungsmittel unter 20 Gewichtsprozent der Aufschlämmung liegt.

Im Hinblick auf die Menge des elementaren Fluors, die im Verhältnis zur Menge Uracil eingesetzt wird, soll das Molverhältnis elementarer Fluor zu Uracil 1,0 bis 4,0 betragen, um vollständige Fluorierung zu erreichen. Wenn das Molverhältnis elementarer Fluor zu Uracil unter 1,0 liegt, bleibt eine Menge nicht umgesetztes Uracil zurück. Bei einem Molverhältnis über 4,0 entstehen dagegen perfluorierte Nebenprodukte. In beiden Fällen ist das 5- Fluoruracil von geringerer Reinheit. Bei der Umsetzung von Uracil und elementarem Fluor in der wäßrigen Phosphorsäurelösung wird das Ende der Umsetzung durch das Entstehen einer klaren Lösung aus der Aufschlämmung des Uracils in der Phosphorsäure angezeigt. Die bis zur vollständigen Umsetzung erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur, der Konzentration des elementaren Fluors und der Konzentration der Phosphorsäure in der wäßrigen Phosphorsäurelösung ab. Die Reaktionsdauer kann deshalb durch Änderung der genannten Parameter eingestellt werden.

Die Reaktionslösung wird nach Beendigung der Fluorierungsreaktion im erfindungsgemäßen Verfahren erhitzt. Die Temperatur, auf die die Reaktionslösung erhitzt wird, liegt im Bereich von 40 bis 185°C. Dieser Bereich ist zur wirksamen Durchführung der Umsetzung und zur Erzeugung von 5-Fluoruracil mit hoher Reinheit notwendig. Bei einer Temperatur unter 40°C ist für die Umwandlung des Zwischenproduktes in 5-Fluoruracil zu lange Zeit erforderlich. Wenn die Temperatur über 185°C liegt, wird das erhaltene 5-Fluoruracil deutlich verfärbt.

Nach dem Erhitzen wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und das entstandene, ausgefällte kristalline Produkt abfiltriert. Es wird rohes 5-Fluoruracil erhalten, das beispielsweise durch Umkristallisieren aus wäßriger Lösung oder durch Sublimation zu hochreinem 5- Fluoruracil gereinigt werden kann.

Beispiel 1

In einen mit Gaseinlaßrohr ausgerüsteten 50 ml fassenden Kolben werden 1,0 g Uracil eingewogen und mit 5 ml 85prozentiger wäßriger Phosphorsäurelösung versetzt. Die Fluorierung des Uracils wird durch Hindurchleiten eines Stroms von elementarem Fluor, verdünnt auf eine Konzentration von 10% mit Helium, unter Rühren mit einem Magnetrührer bis zum Erhalt einer klaren Lösung durchgeführt. Die Temperatur des Kolbeninhalts wird auf 15°C gehalten.

Nach vollständiger Fluorierung wird die Reaktionslösung auf 80°C erhitzt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 0,81 g (69%) reines 5-Fluoruracil vom F. 282,0 bis 282,4°C (Zers.) (bekannter F. 282 bis 283°C (Zers.), vgl. J. Am. Chem. Soc. Bd. 79 (1957), S. 4560)

¹H-NMR (in DMSO-d₆, D₂O-Austausch) δ = 7,70 (d, J = 6,0 Hz).

Die Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie stimmt mit einer Bezugsprobe überein.

Beispiel 2

In einen 50 ml fassenden Teflon-Becher werden 1,002 g Uracil eingewogen und mit 5 ml 85% wäßriger Phosphorsäurelösung versetzt. Das Uracil wird durch Rühren mit einem Magnetrührer aufgeschlämmt. Dann wird der Becher mit der Aufschlämmung in einen mit einem Gaseinlaß ausgerüsteten, 1 Liter fassenden, abtrennbaren Kolben (1,4 Liter gesamtes Innenvolumen) gestellt. Der abnehmbare Kolben wird unter Kühlung mit Eiswasser evakuiert. Danach wird zur Fluorierung des Uracils elementares Fluor, verdünnt mit Helium auf 20% Konzentration, in den Kolben eingeleitet, bis in diesem Normaldruck erreicht ist. Die Temperatur des Kolbens wird auf 15°C gehalten. Die Aufschlämmung wird mit dem Magnetrührer 8 Stunden gerührt. Nach vollständiger Fluorierung wird der Teflon-Becher aus dem Kolben entnommen und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 0,879 g (75,6%) 5-Fluoruracil.

Beispiel 3

Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 10 ml 85prozentige wäßrige Phosphorsäurelösung verwendet werden. Die Ausbeute beträgt 0,785 g (67,5%) 5-Fluoruracil.

Beispiel 4

Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 1,003 g Uracil verwendet werden, die Reaktionstemperatur auf 0°C gehalten wird und die Umsetzung 24 Stunden lang durchgeführt wird. Die Ausbeute beträgt 0,836 g (71,8%) 5-Fluoruracil.

Beispiel 5

Beispiel 4 wird mit 0,998 g Uracil, einer Reaktionstemperatur von 20°C und einer Reaktionsdauer von 4 Stunden wiederholt. Die Ausbeute beträgt 0,782 g (67,5%) 5-Fluoruracil.

Beispiel 6

Beispiel 5 wird mit 0,999 g Uracil, 4,5 ml 90% wäßriger Phosphorsäure, einer Reaktionstemperatur von 5°C und einer Reaktionszeit von 8 Stunden wiederholt. Die Ausbeute beträgt 0,834 g (71,9%) 5-Fluoruracil.

Beispiel 7

Beispiel 2 wird mit 1,001 g Uracil, einer Reaktionstemperatur von 5°C und 4 Stunden Erhitzen wiederholt. Die Ausbeute beträgt 0,946 g (81,4%) 5-Fluoruracil.

Beispiel 8

Beispiel 7 wird wiederholt, wobei jedoch das Erhitzen 2 Stunden lang durchgeführt wird. Die Ausbeute beträgt 0,936 g (80,6%) 5-Fluoruracil.

Beispiel 9

Beispiel 2 wird mit 1,000 g Uracil, einer Reaktionstemperatur von 5°C und 2,5 Stunden Erhitzen auf 60°C wiederholt. Die Ausbeute beträgt 0,943 g (81,3%) 5-Fluoruracil.

Beispiel 10

In einen Teflon-Becher werden 0,999 g Uracil eingewogen und mit 5 ml 85prozentiger, wäßriger Phosphorsäurelösung versetzt und aufgeschlämmt. Der Becher wird in einen abnehmbaren Kolben mit einem Inhalt von 1,4 Liter gestellt. Nach dem Evakuieren des Kolbens wird mit Helium auf eine Konzentration von 20% verdünntes elementares Fluor eingeleitet, bis Normaldruck im Kolben erreicht ist. Die Umsetzung von Uracil und elementarem Fluor wird im Verlauf von 8 Stunden durchgeführt, wobei die Temperatur im Kolben auf 5°C gehalten wird. Dann wird das Gemisch 5 Minuten auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Kolbens auf Raumtemperatur haben Phosphorsäurelösung und ausgeschiedene Kristalle eine tiefbraune Farbe. Nach dem Abfiltrieren der Kristalle werden diese in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch eine Aluminiumoxid-Säule geführt, wobei die gefärbten Verunreinigungen entfernt werden. Die erhaltene wäßrige Lösung wird eingedampft und die zurückbleibenden farblosen Kristalle durch Sublimation bei 180 bis 200°C gereinigt. Ausbeute: 0,980 g (84,5%) 5-Fluoruracil.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil durch Umsetzung von Uracil mit elementarem Fluor in einem Temperaturbereich von -10 bis +35°C und anschließendes Erhitzen auf 40 bis 185°C,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung

a) in wäßriger 50 bis 95 Gew.-%iger Phosphorsäurelösung stattfindet,
b) pro Gramm Uracil 2 bis 20 ml wäßrige Phosphorsäurelösung und
c) pro Mol Uracil 1,0 bis 4,0 Mole Fluor

eingesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluor durch Inertgas verdünnt wird.