CH659468A5 - 2(1h)-pyridinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2(1H)-Pyridi-non-Derivate, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, auf ihre 35 Verwendung und auf Zubereitungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Aus der internationalen Anmeldung WO 81/02575 und der Europ. Patentanmeldung 0061 774 sind jeweils 3-Amino-substituierte 2(lH)-Pyridinon-Derivate mit kardiotoner Wir-40 kung bekannt. Die US-Patentschrift 3 718 743 beschreibt 5-Phenyl-2-Piperidone mit Wirkung gegen Schmerz, Fieber und Erkältung.
Die erfindungsgemäss beanspruchten Verbindungen sind von dem vorbekannten Stand der Technik abgegrenzt. Bei 45 Vergleichsversuchen hat sich gezeigt, dass die erfindungsge-• mässen Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der Technik eine überlegene kardiotone Wirkung besitzen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
ii 5°
worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Rx für einen zur Cyclisierung mit einem Acet-amid befähigten Rest steht, mit Verbindungen der Formel III,
VY1
xR'
in worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I' in freier Form oder in Salzform gewinnt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I",
R2 i
55 H
worin
R Cyan, Carbamoyl oder Amino bedeutet und entweder a) Ri steht für i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(ch2)raX oder 60 -(ch2)nY, worin m eine ganze Zahl von 0 bis und mit 4 bedeutet, n für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht, X Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y für Hydroxy, Alkoxy mit 65 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Amino steht oder ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe -(ch2)mX oder -(ch2)nY, worin m, n, X und Y obige Bedeutung besitzen, und durch Alkyl mit 1 bis 4
I
3
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Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
Ri Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder b) Ri für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder die oben unter a) für Ri angegebene Bedeutung besitzt und
R2 die oben unter a) für Ri angegebene Bedeutung besitzt.
Diese Verbindungen werden nachfolgend kurz als «die erfindungsgemässen Verbindungen» bezeichnet.
Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen Verbindungen in bezug auf die in Formel I ersichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z.B. auch auf die Iminolform.
R bedeutet vorzugsweise Cyan oder Amino, insbesondere Cyan. Ri besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise Bedeutung i). Falls es die oben unter b) angegebene Bedeutung besitzt, ist es vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Alkyl. R2 besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, steht es vorzugsweise für Alkyl. Falls es die oben unter b) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise Bedeutung i).
Ein Phenylring ist vorzugsweise monosubstituiert. Falls er monosubstituiert ist, steht der Substituent vorzugsweise in para-Stellung. Falls er disubstituiert ist, stehen die Substi-tuenten vorzugsweise in meta- und para-Stellung. Falls er disubstituiert ist und/oder falls Ri und R2 beide die oben unter a) für Ri angegebene Bedeutung besitzen, sind die Phenyl-ringsubstituenten vorzugsweise identisch.
Bedeutung i) ist bevorzugt gegenüber Bedeutung ii). Bedeutung i) steht vorzugsweise für Phenyl monosubstituiert oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mX. Bedeutung ii) steht vorzugsweise für Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mX und durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen.
m bedeutet vorzugsweise 0,1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1, insbesondere 0. n steht vorzugsweise für 1 oder 2, insbesondere 1. X bedeutet vorzugsweise Cyan oder Carboxy, insbesondere Cyan. Y steht vorzugsweise für Hydroxy oder Amino, insbesondere Hydroxy.
Alkyl, Alkoxy, der Alkoxyteil von Alkoxycarbonyl und/ oder Alkylsulfinyl enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ia worin R obige Bedeutung besitzt, Rfa die oben für Ri angegebene Bedeutung i) besitzt und Raa für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaa 5 bedeutet R Cyan. In einer weiteren Untergruppe steht R für Amino. In einer weiteren Untergruppe sind alle Phenylring-substituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen Iaa besteht 10 aus den Verbindungen der Formel Iaaa
20
25
30
»a a
Iaaa worin R und R|a obige Bedeutung besitzen und Rfa Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(ch2)m.Xa oder -(CH2)n Ya bedeutet, worin m' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, n' die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, Xa Cyan oder Carboxy bedeutet und Ya für Hydroxy oder Amino steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaaa bedeutet R?aa Phenyl monosubstituiert durch eine wie oben definierte Gruppe -(ch2)m Xa oder -(ch2)n Ya. In einer anderen Untergruppe bedeutet R Cyan. In einer anderen Untergruppe bedeutet R Amino. In einer weiteren Untergruppe stehen m' für O und n' für 1. In einer weiteren Untergruppe bedeutet Xa Cyan. In einer weiteren Untergruppe bedeutet Ya Hydroxy. In einer weiteren Untergruppe sind alle Phenyl-ringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ib
, , ib h
worin R obige Bedeutung besitzt und R11 und R2 die oben unter b) für Ri und R2 angegebene Bedeutung besitzen. In einer Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine weitere, bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel 1c
50
ia worin R obige Bedeutung besitzt und Rf und Ri die oben unter a) für Ri und R2 angegebene Bedeutung besitzen. In einer Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht Wasserstoff bedeuten.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa
60
ic worin Rc, Rf und R2 die oben für R, Ri und r2 angegebene Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass, falls Rc Amino bedeutet, dann X Cyan bedeutet und Y für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ic bedeutet Rc Cyan oder Carbamoyl.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa iaa1
5Pa ipa
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4
worin
R?a Cyan oder Carbamoyl bedeutet und entweder a) Rf bedeutet i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder iii) Phenyl monosubstituiert durch Cyan oder Carboxy und
Rf für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder b) Rf für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder die oben unter a) für Rf angegebene Bedeutung besitzt und
Rf die oben unter a) für Rf angegebene Bedeutung besitzt.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb worin R?b und Rf die oben für Rf und Rf angegebene Bedeutung besitzen.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipc worin
R obige Bedeutung besitzt und entweder a) Rf Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mpXP oder -(CH2)„Yp bedeutet, worin mp für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht, n obige Bedeutung besitzt, XP für Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und Yp Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Rf für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder b) Rf Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die oben unter a) für Rf angegebene Bedeutung besitzt und
Rf die oben unter a) für Rf angegebene Bedeutung besitzt, wobei die Substituenten der beiden Phenylringe identisch sind.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Is worin
R obige Bedeutung besitzt,
Ri steht für i) Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe -(ch2)msXs oder -(ch2)nsOH, worin ms für eine ganze Zahl von 0 bis und mit 2 steht, ns die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und Xs Cyan, Carboxy oder Carbamoyl bedeutet oder ii) Phenyl disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R| Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet. Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'
2 I H
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und R' Cyan oder Carbamoyl bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel II
R1
I * II
r2^0
worin Ri und r2 obige Bedeutung besitzen und Rx für einen zur Cyclisierung mit einem Acetamid befähigten Rest steht, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,
H2N^0
worin R' obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I"
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, entsprechende Verbindungen der Formel IV
worin Ri und r2 obige Bedeutung besitzen und Ry für einen zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe befähigten Rest steht, aminiert.
Verfahrensvariante a) wird auf für die Herstellung analoger 3-Cyan- oder 3-Carbamoyl-2(lH)-pyridinon-Derivate bekannte Weise durchgeführt. Rx ist z.B. ein zur Verwendung zur Cyclisierung mit einem Acetamid-Derivat bekannter Rest, wie Di(nieder)alkylamino, insbesondere Dimethylamino oder Diethylamino. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol. Geeignete Reaktionstemperaturen variieren z.B. von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Man verwendet vorzugsweise stark alkalische Bedingungen.
Die Umsetzung kann jedoch ebenfalls in saurem Medium durchgeführt werden, z.B. in Anwesenheit von Essigsäure. In diesem Fall können Verbindungen der Formel I', in denen R' Carbamoyl bedeutet, direkt ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel III erhalten werden, in denen R' für Cyan steht.
Zweckmässig wird die Cyclisierung durchgeführt mit Phenylringsubstituenten, wie Cyanmethyl, in Prekursorform, z.B.
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Brommethyl; der Substituent in Pekursorform wird nach der Cyclisierung zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z.B. Brommethyl zu Cyanmethyl.
Verfahrensvariante b) wird auf für die Herstellung analoger 3-Amino-2(lH)-pyridinon-Derivate bekannte Weise durchgeführt. Ry ist z.B. ein zur Verwendung zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe bekannter Rest, wie Nitro und insbesondere Carbamoyl. Falls Ry Carbamoyl bedeutet, können die Bedingungen eines Hofmannschen Abbaus verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter stark alkalischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart von einem Alkalimetallhydroxid und Brom. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Wässer. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von etwa 50° bis etwa 100 °C, vorzugsweise etwa 100 °C.
Zweckmässig wird die Aminierung durchgeführt mit Phenylringsubstituenten, wie Carbamoyl bzw. Cyan, in Prekur-sorform, z.B. Cyan bzw. Brom; der Substituent in Prekursor-form wird dann nach der Aminierung zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z.B. Cyan zu Carbamoyl bzw. Brom zu Cyan.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form — oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluol-sulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid. Die Verbindungen in anionischer Salzform weisen im allgemeinen vorwiegend die Iminolform auf.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten 5 Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rx Di(nieder) -alkylamino bedeutet, erhält man z.B. durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel V
RW
worin Ri und Rj obige Bedeutung besitzen, mit N,N-Di(nie-der)alkylformamid-di(nieder)alkylacetalen, vorzugsweise mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder -diethylacetal. 20 Die Verbindungen der Formel V erhält man analog zu bekannten Methoden. Die Verbindungen der Formel V, in denen Rt Phenyl mono- oder identisch disubstituiert durch eine wie oben definierte Gruppe -(CH2)mX oder -(CH2)nY bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Koh-25 lenstoffatomen steht, erhält man z.B. nach folgendem Schema, wobei die Reaktionsstufen wiederholt werden können zur Herstellung von Verbindungen, in denen m und/oder n für eine ganze Zahl bis 4 stehen und wobei die Carbonyl-gruppe vorzugsweise in geschützter Form, z.B. als Ketal, ein-3o gesetzt wird:
H,CN.
C00H
C00alkyl(l-4c)
Veresterung H : ?» COOalkyl
H C) H. ^ »0
alkyl alkyl
(1-4 C) (1-4 C)
ch2conh2
Knie in ch„cn
Hydro iys>
CH2CH2NH2 tei usw.. 4 CH2C00H fc'vtydrolyse on H. ch2£n alkyl(l4c)
ch2NH2
h,
ch2NH2
Ketalbildung
Reduktion (LiAlH.)
CHoOalkyl(1-4C)
CH20a1kyl(l-4C)
-7-
Hydrolyse (H )
Cyanidierung alfer
(1-4 c)
Verätherung ch2oh ch2öh
Bromierung alky^' \o (1-4c)
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Weitere Verbindungen der Formel V erhält man auf analoge Weise. Einen Alkylsulfinylsubstituenten erhält man z.B. durch Oxidierung eines Alkylthiosubstituenten, z.B. mit Wasserstoffsuperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1:5-(4-Cyanphenyl)-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxopyri-dm-3-carbonitril [Verfahrensvariante a)]
Man fügt 6,2 g Cyanacetamid einer frisch hergestellten Lösung von 1,14 g Natrium in 200 ml absolutem Ethanol zu. 10,6 g 4-Dimethylamino-3-(4-cyanphenyl)-3-buten-2-on werden danach zugefügt und die Lösung wird 5 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung bald auszukristallisieren beginnt. Das Gemisch wird abgekühlt, das kristalline Produkt wird ausfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen (Smp. des Natriumsalzes > 300°) (Smp. der freien Form > 300°).
Das Ausgangsprodukt 4-Dimethy_lamino-3-(4-cyanphenyl) -3-buten-2-on (Sdp. 0,005 mm Hg = 155-160°) erhält man durch Erhitzen von l-(4-Cyanphenyl)-2-propanon mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal 1 Stunde auf 80°.
Beispiel 2:4-(3-Cyan-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxopyridin-5-yl).-phenylessigsäure [Verfahrensvariante a)]
Man setzt 11 g 4-Dimethylamino-3-(4-methoxycarbonyl-methylphenyl)-3-buten-2-on mit Cyanacetamid um, wie unter Beispiel 1 beschrieben. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 280-282° - aus Dimethylformamid/Ethanol).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
Durch Kochen von 4-(2-Oxopropyl)benzonitril in konz. wässriger Salzsäurelösung während 5 Stunden erhält man die 4-(2-Oxopropyl)-benzoesäure (Smp. 163-165°) und daraus durch Einleiten von Salzsäuregas in Methanol den 4-(2-Oxo-propyl)benzoesäuremethylester (Smp. 48-50°). Nach dem Schützen der Carbonylfunktion mit Ethylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure wird der Methylester mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 2-(4-Hy-droxymethylbenzyl)-2-methyl-l,3-dioxolan reduziert (Sdp. 0,07 mm Hg = 130-135°). Nach Entfernen der Schutzgruppe mit 2N wässriger Salzsäurelösung wird in Ether mit Phosphortribromid zum l-(4-Brommethylphenyl)-2-propanon bromiert und die Bromverbindung ohne Charakterisierung direkt mit überschüssigem Natriumcyanid in Ethanol zum 4-(2-Oxopropyl)phenylacetonitril umgesetzt (Sdp. 0,1 mm Hg = 140°). Das Nitrii wird wieder mit konz. Salzsäure zur 4-(2-Oxopropyl)phenylessigsäure (Smp. 92-94°) verseift und mit Salzsäuregas in Methanol verestert. Durch Erhitzen des so erhaltenen 4-(2-Oxopropyl)phenylessigsäuremethylesters (Sdp. 0,06 mm Hg = 120-130°) mit N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal während 2 Stunden auf 50° gelangt man zum 4-Dimethyl-
amino-3-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)-3-buten-2-on, das direkt ohne Charakterisierung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3:3-Amino-5-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-6-methyI-2(lH)-pyridinon [Verfahrens variante b)]
In eine Lösung von 15 g Natriumhydroxid in 230 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 0° 3,7 ml Brom. Nach Zugabe von 17,6 g l,2-Dihydro-5-(2-methoxy-4-methylthio-phenyl)-6-methyl-2-oxonicotinamid wird das Gemisch 3 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 6N Salzsäure an, lässt noch 30 Minuten rühren und filtriert den braunen Niederschlag ab.
Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die wässrige Phase eingeengt und mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gestellt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, beim Einengen der Mutterlauge kristallisiert die Titelverbindung (Smp. des Hydrochlorids 224-226° - aus Methylenchlorid/Methanol).
Das Ausgangsmaterial erhält man durch Kochen von 2-Methoxy-4-methylthiobenzaIdehyd mit Nitroethan in Toluol in Gegenwart von n-Butylamin und Umsetzung der so erhaltenen entsprechenden Nitrovinylverbindung ohne Charakterisierung mit Eisenpulver und Salzsäure direkt ins l-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl)-2-propanon (Kp 0,02 mm Hg 140-150°). Durch Erhitzen dieser Verbindung mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal während 3 Stunden auf 80° geIangtmanzum4-Dimethylamino-3-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-3-buten-2-oii (Smp. 111-112° - aus Ether/Petrolether). Hieraus erhält man durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Eisessigbei 100° 1,2 - Dihydro - 5 - (2 - methoxy -4-methylthiophenyl)-6-methyl-2-oxonicotinamid(Smp. 278-281° [ZersJ-aus Methylenchlorid/Methanol).
Auf analoge Weise erhält man folgende erfindungsge-mässe Verbindungen:
Beispiel R Ri R2 Smp.
Nr.
a) Analog zu den Beispielen 1 und 2:
4 CONH2 4-CN-Phe
Me b>300°
5 CN
2-MeO-4-MeSO-
Me k>300°
Phe
6 CN
4-COOH-Phe
Me b>300°
7 CN
4-CH2OH-Phe
Me na>300°
b) Analog zu Beispiel 3 :
8 NHa
4-COOH-Pfie
Me b> 290-293
Me = Methyl, Phe = Phenyl, b = in freier Form, k = in Kaliumsalzform, na = in Natriumsalzform
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten normotonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.
Die Testmethode läuft wie folgt ab:
Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.V., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Übertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differentiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp/dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm Hg/sec angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanäligen Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene Körpertemperatur (ca. 36 bis 37 °C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuen wird die Testsubstanz i.v. in die Vena femoralis injiziert und ihr Ein6
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fluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.
Die kardiotone Wirkung wird von einem nachlastreduzie-renden Effekt begleitet. So wird im oben genannten Test am narkotisierten normotonen Hund eine Verminderung des arteriellen Blutdruckes und des totalen peripheren Widerstandes nach i.v.-Verabreichung von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 2 mg/kg festgestellt.
Zur Messung des arteriellen Blutdruckes wird über die Arteria femoralis sinistra ein heparingefüllter Katheter unter Röntgenkontrolle bis zur Aortenwurzel vorgeschoben. Die Druckmessung erfolgt über einen Statham P 23 AC Druck -transducer, der eine präzise Auswertung des systolischen und diastolischen Blutdruckes ermöglicht. Der Mitteldruck wird berechnet, indem man zum diastolischen Druck 'A der Blutdruckamplitude (Psystol. — Pdiastol.) hinzuzählt.
Der totale periphere Widerstand (PR) wird in dyn sec cm-5 nach folgender Formel berechnet:
mittlerer arterieller Blutdruck - diastolischer linksventrikulärer Druck
PR= x8C
Herzminutenvolumen wobei die Messung des Herzminutenvolumens nach der Ther-modilutionsmethode erfolgt, unter Verwendung eines unter Röntgenkontrolle in die Vena jugularis dextra eingeführten Katheters.
Weiter, wie anhand der Verbindung des Beispiels 1 ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine unerwartet lange Wirkungsdauer und werden unerwartet gut vertragen. Es wird z.B. erstaunlich wenig assozierte Tachykardie festgestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher als Kardiotonika z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der 5 Formel I in freier Form oder in Salzform zur Herstellung von Arzneimitteln mit kardiotoner Wirkung.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im io allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 10 mg bis ungefähr 500 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen 15 ungefähr 2,5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 bis 100 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können 20 allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier 25 Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten. Die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
3o Zweckmässig können lösungsfördernde oder stabilisierende Mittel, wie z.B. Cyclodextrine, z.B. ß-Cyclodextrin, verwendet werden zur Herstellung von Lösungen.
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