WO1983004024A1 - 2(1h)-pyridone derivatives, preparation thereof and composition containing them - Google Patents

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WO1983004024A1
WO1983004024A1 PCT/CH1983/000062 CH8300062W WO8304024A1 WO 1983004024 A1 WO1983004024 A1 WO 1983004024A1 CH 8300062 W CH8300062 W CH 8300062W WO 8304024 A1 WO8304024 A1 WO 8304024A1
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WO
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compounds
formula
carbon atoms
cyan
meaning given
Prior art date
Application number
PCT/CH1983/000062
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Bormann
Original Assignee
Sandoz Ag
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Publication date
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Definitions

  • the present invention relates to 2 (1H) pyrinone derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula I.
  • R is cyan, carbamoyl or amino and either a) R 1 is i) phenyl mono- or identically or differently disubstituted by a group - (CH 2 ) m X or - (CH 2 ) n Y, where m is an integer from 0 to and with 4 means n is an integer from 1 to and with 4,
  • X is cyan, carboxy, alkoxycarbonyl with a total of 2 to 5 carbon atoms, carbamoyl or alkylsulfinyl with 1 to 4 carbon atoms and Y stands for hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, halogen with an atomic number of 9 to 35 or amino or
  • Y have the above meaning, and by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with
  • R 2 represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms or b) R 1 represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms or has the meaning given above under a) for R 1 and R 2 has the meaning given above under a) for R 1 Has meaning.
  • R is preferably cyan or amino, especially cyan.
  • R 1 preferably has the meaning given above under a). If it has the meaning given under a) above, it preferably has meaning i). If it has the meaning given under b) above, it is preferably hydrogen or
  • Alkyl especially alkyl.
  • R 2 preferably has the meaning given above under a). If it has the meaning given under a) above, it is preferably alkyl. If it has the meaning given under b) above, it preferably has meaning i).
  • a phenyl ring is preferably monosubstituted. If it is monosubstituted, the substituent is preferably in the para position. If it is disubstituted, the substituents are preferably in the meta and para positions. If it is disubstituted and / or if R 1 and R 2 both have the meaning given above under a) for R 1 , the phenyl ring substituents are preferably identical.
  • Meaning i) is preferred over meaning ii).
  • Meaning i) is preferably phenyl monosubstituted or identical or differently disubstituted by a group - (CH 2 ) m X.
  • Meaning ii) is preferably phenyl disubstituted by a group - (CH 2 ) m X and by alkyl, alkoxy or halogen.
  • n is preferably 1 or 2, in particular 1.
  • X is preferably cyan or carboxy, in particular cyan.
  • Y preferably represents hydroxy or amino, especially hydroxy.
  • Alkyl, alkoxy, the alkoxy part of alkoxycarbonyl and / or alkylsulfinyl preferably contain 1 or 2, in particular 1, carbon atom (s).
  • Halogen is preferably chlorine or bromine, especially chlorine.
  • a preferred group of compounds according to the invention consists of the compounds of the formula Ia
  • R has the above meaning and R a 1 and R 2 a have the meaning given above under a) for R 1 and R 2 .
  • R a 1 and R 2 a have the meaning given above under a) for R 1 and R 2 .
  • all phenyl ring substituents are identical insofar as they do not mean hydrogen.
  • a preferred group of compounds of the formula Ia consists of the compounds of the formula Iaa
  • R 1 aa has the meaning i) given above for R 1 and
  • R 2 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • R denotes cyan.
  • R stands for amino.
  • all phenyl ring substituents are identical insofar as they do not represent hydrogen.
  • a preferred group of compounds Iaa consists of the compounds of the formula Iaaa
  • R and R 2 aa have the above meaning and
  • R 1 aaa phenyl mono- or identically or differently disubstituted by a group - (CH 2 ) m ' X a or - (CH 2 ) n , Y a , where m' is an integer from 0 to 2, n ' the integer 1 or 2, X a is cyan or carboxy and Y a is hydroxy or amino.
  • R means cyan.
  • R means amino.
  • m ' is 0 and n' is 1.
  • X a is cyan.
  • Y a is hydroxy.
  • all phenyl ring substituents are identical insofar as they do not represent hydrogen.
  • R has the above meaning and R b 1 and R 2 b have the meaning given above under b) for R 1 and R 2 .
  • R b 1 and R 2 b have the meaning given above under b) for R 1 and R 2 .
  • all phenyl ring substituents are identical in that they do not represent hydrogen.
  • Another preferred group of compounds according to the invention consists of the compounds of the formula Ic
  • R c , R 1 c and R 2 c have the meaning given above for R, R 1 and R 2 , with the proviso that if R c is amino then X is cyano and Y is hydroxy or alkoxy with 1 to 4 carbon atoms.
  • R c is cyan or carbamoyl.
  • Another group of compounds according to the invention consists of the compounds of the formula Ipa wherein
  • R pa means cyan or carbamoyl and either a) R 1 pa means i) phenyl mono- or identically or differently disubstituted by alkylsulfinyl with 1 to
  • R 2 pa represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or
  • R 1 pa represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms or has the meaning given above under a) for R 1 pa and R 2 pa has the meaning given above under a) for R 1 pa
  • Another group of compounds according to the invention consists of the compounds of the formula Ipb
  • R 1 pb and R 2 pb have the meaning given above for R 1 pa and R 1 pb .
  • Another group of compounds according to the invention consists of the compounds of the formula Ipc
  • R has the above meaning and means either a) R 1 pc phenyl monosubstituted by a group - (CH 2 ) mp ⁇ p or - (CH 2 ) n Y p , where mp is an integer from 1 to 4 and n has the above meaning,
  • X p represents carboxy or alkoxycarbonyl with a total of 2 to 5 carbon atoms
  • Y p is hydroxy or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and R 2 pc is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or b) R 1 pc is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms or the one specified above under a) for R 1 pc
  • R 2 pc has the meaning given above under a) for R 1 pc , the substituents of the two phenyl rings being identical.
  • Another group of compounds according to the invention consists of the compounds of the formula Is
  • R has the above meaning, R 1 s stands for i) phenyl monosubstituted by a group (CH 2) ms X s or - (CH 2) ns OH, where ms stands for an integer from 0 to and with 2, ns the whole Number 1 or 2 means and
  • X s is cyan, carboxy or carbamoyl or ii) phenyl disubstituted by alkylsulfinyl
  • R 1 and R 2 are as defined above and R y is a group capable of conversion into a primary amino group
  • Process variant a) is carried out in a manner known for the preparation of analog 3-cyan or 3-carbamoyl-2 (1H) pyridinone derivatives.
  • R x is, for example, a radical known for use in cyclization with an acetamide derivative, such as di (lower) alkylamino, in particular dimethyl amino or di ethyl amino.
  • the reaction is preferably carried out in an inert solvent such as ethanol. Suitable reaction temperatures vary, for example, from
  • reaction mixture Room temperature to the boiling point of the reaction mixture. Strongly alkaline conditions are preferably used. However, the reaction can also be carried out in an acid medium, for example in the presence of acetic acid. In this case, compounds of the formula I 'in which R' is carbamoyl can be obtained directly from corresponding compounds of the formula III in which R 'is cyano.
  • the cyclization is expediently carried out using phenyl ring substituents, such as cyanomethyl in precursor form, for example bromomethyl .
  • cyanomethyl in precursor form for example bromomethyl .
  • the substituent in precursor form is converted to the desired substituent after cyclization, for example bromomethyl to cyanomethyl.
  • Process variant b) is carried out in a manner known for the production of analog 3-amino-2 (1H) -pyri dinone derivatives.
  • R y is, for example, a group known for use in converting to a primary amino group, such as nitro and especially carbamoyl. If R y means carbamoyl, the conditions of a Hofmann degradation can be used.
  • the reaction is preferably carried out under strongly alkaline conditions, for example in the presence of an alkali metal hydroxide and bromine. Water is preferably used as the solvent. Suitable reaction temperatures are from about 50 ° to about 100 ° C, preferably about 100 ° C.
  • the amination is expediently carried out using phenyl ring substituents, such as carbamoyl or cyan in precursor form, for example cyan or bromine .
  • the substituent in precursor form is then converted to the desired substituent after the amination, for example cyan to carbamoyl or bromine to cyan.
  • the compounds according to the invention can be isolated and purified from the reaction mixture in a known manner.
  • the compounds according to the invention can be in free form or in salt form. Salts can be obtained in a known manner from the compounds in free form and vice versa.
  • Suitable acids for the formation of acid addition salts are e.g. Hydrogen chloride, malonic, p-toluenesulfonic and methanesulfonic acid.
  • Suitable bases for the formation of anionic salts are e.g. Sodium and potassium hydroxide.
  • the compounds in anionic salt form generally predominantly have the iminol form.
  • the starting products can be obtained analogously to known methods.
  • R 1 and R 2 have the above meaning, with N, N-di (lower) alkylformamide di (lower) alkylacetals, preferably with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or diethylacetal.
  • the compounds of formula V are obtained analogously to known methods.
  • R 1 is phenyl mono- or identically disubstituted by a group as defined above - (CH 2 ) m X or - (CH 2 ) n Y and R 2 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms is obtained, for example, according to the following scheme, where the reaction steps can be repeated to prepare compounds in which m and / or n are a total number of up to 4 and the carbonyl group is preferably used in a protected form, for example as a ketal:
  • alkylsulfinyl substituent is obtained e.g. by oxidation of an alkylthi substituent, e.g. with hydrogen superoxide or m-chloroperbenzoic acid.
  • the starting product is obtained as follows: By boiling 4- (2-oxopropyl) benzonitrile in conc. aqueous hydrochloric acid solution for 5 hours gives 4- (2-oxopropyl) benzoic acid (mp. 163-165 °) and from it by introducing hydrochloric acid gas into methanol the 4- (2-oxopropyl) benzoic acid methyl ester (mp. 48-50 °) . After protecting the carbonyl function with
  • the starting material is obtained by boiling 2-methoxy-4-methylthiobenzaldehyde with nitroethane in toluene in the presence of n-butylamine and reacting the corresponding nitrovinyl compound thus obtained without characterization with iron powder and hydrochloric acid directly into 1- (2-methoxy-4-methylthiophenyl) -2-propanone (KP 0.02 mm Hg 140-150 °). Heating this compound with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal at 80 ° for 3 hours leads to 4-dimethylamino-3- (2-methoxy-4-methylthiophenyl) -3-buten-2-one (mp. 111-112 ° - from ether / petroleum ether).
  • the following compounds according to the invention are obtained in an analogous manner:
  • the compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy.
  • test method works as follows:
  • the dimension of the differentiated pressure is given in mm Hg / sec.
  • the measured values are recorded on a multi-channel black recorder. An adequate body temperature (approx. 36 to 37 ° C) is maintained. After a control phase of about 40 minutes has ended, the test substance iv is injected into the femoral vein and its influence on the registered or calculated parameters is observed.
  • the cardiotonic effect is accompanied by an after-reducing effect.
  • Blood pressure and total peripheral resistance after IV administration of approximately 0.2 mg / kg to approximately 2 mg / kg were determined.
  • a heparin-filled catheter is advanced through the arteria femoral is sinistra under X-ray control to the aortic root.
  • the pressure is measured using a Statham P 23 AC pressure transducer, which enables a precise evaluation of the systolic and diastolic blood pressure.
  • the mean pressure is calculated by adding 1/3 of the blood pressure amplitude (P systol. - P diastol. ) To the diastolic pressure.
  • Total peripheral resistance (PR) is calculated in dyn sec cm using the following formula: mean arterial blood pressure - left diastolic
  • the cardiac output is measured by the thermodilution method, using a catheter inserted into the vena jugularis dextra under X-ray control.
  • the compounds according to the invention have an unexpectedly long duration of action and are unexpectedly well tolerated. For example, surprisingly little associated tachycardia is found.
  • the compounds according to the invention can therefore be used as cardio tonics e.g. used to treat heart failure.
  • the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with a daily dose of approximately 10 mg to approximately 500 mg . If necessary, the administration can take place in 2 to 4 portions or as a slow-release form. Suitable dosage forms for e.g. oral administration generally contain from about 2.5 to about 250 mg in addition to solid or liquid carriers. A suitable daily dose is, for example, 10 to 100 mg.
  • the compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable salts can be administered alone or in a suitable dosage form.
  • the dosage forms for example a solution or a tablet, can be prepared analogously to known methods.
  • the invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain the compounds according to the invention in free form or in the form of their physiological contain compatible salts, and the preparation of these pharmaceutical preparations in a manner known per se.
  • the auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their production.
  • Solution-promoting or stabilizing agents such as e.g. Cyclodextrins, e.g. ß-Cyclodextrin, are used to prepare solutions.

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Description

2(lH)-PYRIDINON-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2(lH)-Pyrinon-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I
R
_N I I H
worin
R Cyan, Carbamoyl oder Amino bedeutet und entweder a) R1 steht für i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mX oder -(CH2)nY, worin m eine ganze Zahl von 0 bis und mit 4 bedeutet, n für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht,
X Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Amino steht oder
ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe
-(CH2)mX oder -(CH2)nY, worin m, n, X und
Y obige Bedeutung besitzen, und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder b) R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder die oben unter a) für R1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 die oben unter a) für R1 angegebene Bedeutung besitzt.
Diese Verbindungen werden nachfolgend kurz als "die erfindungsgemässen Verbindungen"bezeichnet.
Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen Verbindungen in Bezug auf die in Formel I ersichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z.B. auch auf die Iminolform. R bedeutet vorzugsweise Cyan oder Amino, insbesondere Cyan. R1 besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise Bedeutung i). Falls es die oben unter b) angege bene Bedeutung besitzt, ist es vorzugsweise Wasserstoff oder
Alkyl, insbesondere Alkyl. R2 besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, steht es vorzugsweise für Alkyl. Falls es die oben unter b) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise Bedeutung i).
Ein Phenylring ist vorzugsweise monosubstituiert. Falls er monosubstituiert ist, steht der Substituent vorzugsweise in para-Stellung. Falls er disubstituiert ist, stehen die Substi tuenten vorzugsweise in meta- und para-Stellung. Falls er disubstituiert ist und/oder falls R1 und R2 beide die oben unter a) für R1 angegebene Bedeutung besitzen, sind die Phenyl ringsubstituenten vorzugsweise identisch.
Bedeutung i) ist bevorzugt gegenüber Bedeutung ii). Bedeutung i) steht vorzugsweise für Phenyl monosubstituiert oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mX. Bedeutung ii) steht vorzugsweise für Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mX und durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen.
m bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1, insbesondere 0. n steht vorzugsweise für 1 oder 2, insbesondere 1. X bedeutet vorzugsweise Cyan oder Carboxy, insbesondere Cyan. Y steht vorzugsweise für Hydroxy oder Amino, insbesondere Hydroxy. Alkyl, Alkoxy, der Alkoxyteil von Alkoxycarbonyl und/oder Alkylsulfinyl enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel la
Figure imgf000006_0001
worin R obige Bedeutung besitzt und Ra 1 und R2 a die oben unter a) für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzen. In einer Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht Wasserstoff bedeuten.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel la besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa
•
Figure imgf000006_0002
worin R obige Bedeutung besitzt,
R1 aa die oben für R1 angegebene Bedeutung i) besitzt und
R2 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaa bedeutet R Cyan. In einer weiteren Untergruppe steht R für Amino. In einer weiteren Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen Iaa besteht aus den Verbindungen der Formel Iaaa
Figure imgf000007_0001
worin R und R2 aa obige Bedeutung besitzen und
R1 aaa Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)m'Xa oder -(CH2)n,Ya bedeutet, worin m' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, n' die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, Xa Cyan oder Carboxy bedeutet und Ya für Hydroxy oder Amino steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaaa bedeutet
R1 aaa Phenyl monosubstituiert durch eine wie oben definierte
Gruppe -(CH2)m,Xa oder -(CH2)n,Ya. In einer anderen Untergruppe bedeutet R Cyan. In einer anderen Untergruppe bedeutet R Amino. In einer weiteren Untergruppe stehen m' für 0 und n' für 1. In einer weiteren Untergruppe bedeutet Xa Cyan. In einer weiteren Untergruppe bedeutet Ya Hydroxy. In einer weiteren Untergruppe sind alle Phenyl ringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen. Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000008_0001
worin R obige Bedeutung besitzt und Rb 1 und R2 b die oben unter b) für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzen. In einer Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine weitere, bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindunqen der Formel Ic
Figure imgf000008_0002
worin Rc, R1 c und R2 c die oben für R, R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass, falls Rc Amino bedeutet, dann X Cyan bedeutet und Y für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ic bedeutet Rc Cyan oder Carbamoyl .
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa
Figure imgf000009_0001
worin
Rpa Cyan oder Carbamoyl bedeutet und entweder a) R1 pa bedeutet i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder iii) Phenyl monosubstituiert durch Cyan oder Carb oxy und R2 pa für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
R1 pa für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder die oben unter a) für R1 pa angegebene Bedeutung besitzt und R2 pa die oben unter a) für R1 pa angegebene Bedeutung besitzt. Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb
Figure imgf000010_0001
worin R1 pb und R2 pb die oben für R1 pa und R1 pb angegebene Bedeutung besitzen.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipc
Figure imgf000010_0002
worin
R obige Bedeutung besitzt und entweder a) R1 pc Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mpχp oder -(CH2)nYp bedeutet, worin mp für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht, n obige Bedeutung besitzt,
Xp für Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und
Yp Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 pc für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder b) R1 pc Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die oben unter a) für R1 pc angegebene
Bedeutung besitzt und R2 pc die oben unter a) für R1 pc angegebene Bedeutung besitzt, wobei die Substituenten der beiden Phenylringe identisch sind.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Is
Figure imgf000011_0001
worin
R obige Bedeutung besitzt, R1 s steht für i ) Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe (CH2)msXs oder -(CH2)nsOH, worin ms für eine ganze Zahl von 0 bis und mit 2 steht, ns die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und
Xs Cyan, Carboxy oder Carbamoyl bedeutet oder ii) Phenyl disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit
1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rs 2 Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet. Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'
Figure imgf000012_0001
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R' Cyan oder Carbamoyl bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel II
Figure imgf000012_0002
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Rx für eine Abgangsgruppe steht, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III
Figure imgf000012_0003
worin R' obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I"
NH,
R.
R, A -HNΛ' 0 r
I
H
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, entsprechende Verbindungen der Formel IV
^N^Wn
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Ry für eine zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe fähige Gruppe steht,
aminiert.
Verfahrens Variante a) wird auf für die Herstellung analoger 3-Cyan- oder 3-Carbamoyl-2(lH)-pyridinon-Derivate bekannte Weise durchgeführt. Rx ist z.B. ein zur Verwendung zur Cyclisierung mit einem Acetamid-Derivat bekannter Rest, wie Di(nieder)alkylamino, insbesondere Dimethyl amino oder Di ethyl amino. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol. Geeignete Reaktionstemperaturen variieren z.B. von
Raumtemperaturbisur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Man verwendet vorzugsweise stark alkalische Bedingungen. Die Umsetzung kann jedoch ebenfal ls in saurem Medi um durchgeführt werden , z.B. in Anwesenheit von Essigsäure. In diesem Fall können Verbindungen der Formel I ' , in denen R' Carbamoyl bedeutet, di rekt ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel III erhalten werden, in denen R' für Cyan steht.
Zweckmässi g wi rd die Cycl isierung durchgeführt mit Phenyl ringsubstituenten, wie Cyanmethyl in Prekursorform, z.B. Brommethyl ., der Substituent in Prekursorform wi rd nach der Cycl isierung zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z.B. Brommethyl zu Cyanmethyl .
Verfahrens Variante b) wird auf für die Herstel lung analoger 3-Amino-2(lH)-pyri dinon-Deri vate bekannte Weise durchgeführt. Ry ist z.B. ein zur Verwendung zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe bekannter Rest, wie Nitro und insbesondere Carbamoyl . Fal ls Ry Carbamoyl bedeutet, können die Bedingungen eines Hofmannschen Abbaus verwendet werden. Die Umsetzung erfol gt vorzugsweise unter stark alkal ischen Bedingungen , z.B. in Gegenwart von einem Al kal imetal lhydroxid und Brom. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Wasser. Geeignete Reakti onstemperaturen betragen von etwa 50° bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 100°C.
Zweckmässig wi rd die Aminierung durchgeführt mit Phenyl ringsubstituenten , wie Carbamoyl bzw. Cyan in Prekursorform, z.B. Cyan bzw. Brom., der Substituent in Prekursorform wi rd dann nach der Aminierung zum gewünschten Substi tuenten umgewandelt, z.B. Cyan zu Carbamoyl bzw. Brom zu Cyan. Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid. Die Verbindungen in anionischer Salzform weisen im allgemeinen vorwiegend die Iminolform auf.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rx Di(nieder)-alkyl-amino bedeutet, erhält man z.B. durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel V
Figure imgf000015_0001
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit N,N-Di(nieder)-alkylformamid-di(nieder)alkylacetalen, vorzugsweise mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder -diethylacetal. Die Verbindungen der Formel V erhält man analog zu bekannten Methoden. Die Verbindungen der Formel V, in denen R1 Phenyl mono- oder identisch disubstituiert durch eine wie oben definierte Gruppe -(CH2)mX oder -(CH2)nY bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, erhält man z.B. nach folgendem Schema, wobei die Reaktionsstufen wiederholt werden können zur Herstellung von Verbindungen, in denen m und/oder n für eine gawze Zahl bis 4 stehen und wobei die Carbonylgruppe vorzugsweise in geschützter Form, z.B. als Ketal, eingesetzt wird:
Figure imgf000017_0001
Weitere Verbindungen der Formel V erhält man auf analoge Weise. Einen Alkylsulfinylsubstituenten erhält man z.B. durch Oxidierung eines Alkylthiόsubstituenten, z.B. mit Wasserstoffsuperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1 : 5-(4-Cyanphenyl )-1 ,2-di hydro-6-methyl -2-oxopyridin- 3-carbonitri l [Verfahrensvari ante a)]
Man fügt 6,2 g Cyanacetamid einer frisch hergestellten Lösung von 1,14 g Natrium in 200 ml absolutem Ethanol zu. 10,6 g 4-Dimethylamino-3-(4-cyanphenyl)-3-buten-2-on werden danach zugefügt und die Lösung wird 5 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung bald auszu kristallisieren beginnt. Das Gemisch wird abgekühlt, das kristalline Produkt wird ausfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen (Smp. des Natriumsalzes > 300°) (Smp. der freien Form>300°).
Das Ausgangsprodukt 4-Dimethylamino-3-(4-cyanphenyl)-3-buten- 2-on (Sdp.0,005 mm Hg = 155-160º) erhält man durch Erhitzen von l-(4-Cyanphenyl)-2-propanon mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal 1 Stunde auf 80°.
Beispiel 2: 4-(3-Cyan-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxopyridin-5-yl)- phenylessigsaure [Verfahrensvariante a)]
Man setzt 11 g 4-Dimethylamino-3-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)-3-buten-2-on mit Cyanacetamid um, wie unter Beispiel 1 beschrieben. Man erhält die Titel Verbindung (Smp. 280-282° - aus Dimethyl- formamid/Ethanol).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt: Durch Kochen von 4-(2-Oxopropyl)benzonitril in konz. wässriger Salzsäurelösung während 5 Stunden erhält man die 4-(2-Oxopropyl)-benzoesäure (Smp. 163-165°) und daraus durch Einleiten von Salzsäuregas in Methanol den 4-(2-Oxopropyl)benzoesäuremethylester (Smp. 48-50°). Nach dem Schützen der Carbonylfunktion mit
Ethylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure wird der Methylester mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 2-(4-Hydroxymethylbenzyl)-2-methyl-1,3-dioxolan reduziert (Sdp.0,07 mm Hg = 130-135°). Nach Entfernen der Schutzgruppe mit 2N wässriger Salzsäurelösung wird in Ether mit Phosphortribromid zum 1-(4-Brommethyl phenyl)-2-propanon bromiert und die Bromverbindung ohne Charakterisierung direkt mit überschüssigem Natriumcyanid in Ethanol zum 4-(2-Oxopropyl)phenylacetonitril umgesetzt
(Sdp.0,1 mm Hg = 140°). Das Nitril wird wieder mit konz. Salzsäure zur 4-(2-Oxopropyl)phenyl essigsaure (Smp. 92-94°) verseift und mit Salzsäuregas in Methanol verestert. Durch Erhitzen des so erhaltenen 4-(2-Oxopropyl)phenylessigsäuremethylesters (Sdp.0,06 mm Hg = 120-130°) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal während 2 Stunden auf 50° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-(4-methoxy-carbonylmethylphenyl)-3-buten-2-on, das direkt ohne Charakterisierung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3: 3-Amino-5-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-6-methyl- 2(lH)-pyridinon [Verfahrensvariante b)]
In eine Lösung von 15 g Natriumhydroxid in 230 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 0° 3,7 ml Brom. Nach Zugabe von 17,6 g 1,2-Dihydro-5-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-6-methyl-2-oxonicotinamid wird das Gemisch 3 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 6N Salzsäure an, lässt noch 30 Minuten rühren und filtriert den braunen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die wässrige Phase eingeengt und mit konzen trierter Ammoniaklösung basisch gestellt. Der hierbei ausfallen- de Niederschlag beim Einengen der Mutterlauge kristallisiert die Titelverbindung (Smp. des Hydrochlorids 224-226° - aus Methylenchlorid/Methanol).
Das Ausgangsmaterial erhält man durch Kochen von 2-Methoxy-4-methylthiobenzaldehyd mit Nitroethan in Toluol in Gegenwart von n-Butylamin und Umsetzung der so erhaltenen entsprechenden Nitrovinylverbindung ohne Charakterisierung mit Eisenpulver und Salzsäure direkt ins 1-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl)-2-propanon (KP0 ,02 mm Hg 140-150°). Durch Erhitzen dieser Verbindung mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal während 3 Stunden auf 80° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)- 3-buten-2-on (Smp. 111-112° - aus Ether/Petrolether). Hieraus erhält man durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Eisessig bei 100° 1,2-Dihydro-5-(2-methoxy-4 -methylthiophenyl)-6-methyl-2-oxonicotinamid (Smp. 278-281° [Zers.] - aus Methylenchlorid/Methanol).
Auf analoge Weise erhält man folgende erfindungsgemässe Verbindungen:
Figure imgf000022_0001
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Standard- Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten nor motonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.
Die Testmethode läuft wie folgt ab:
Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.v., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Uebertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differentiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp/dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm Hg/sec angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanäligen Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene Körpertemperatur (ca. 36 bis 37°C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz i.v. in die Vena femoral is injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.
Die kardiotone Wirkung wird von einem nach!astreduzierenden Effekt begleitet. So wird im oben genannten Test am narkotisierten normotonen Hund eine Verminderung des arteriellen
Blutdruckes und des totalen peripheren Widerstandes nach i.v.-Verabreichung von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 2 mg/kg festgestellt.
Zur Messung des arteriellen Blutdruckes wird über die Arteria femoral is sinistra ein heparingefüllter Katheter unter Röntgenkontrolle bis zur Aortenwurzel vorgeschoben. Die Druckmessung erfolgt über einen Statham P 23 AC Drucktransducer, der eine präzise Auswertung des systolischen und diastolischen Blutdruckes ermöglicht. Der Mitteldruck wird berechnet, indem man zum diastolischen Druck 1/3 der Blutdruckamplitude (Psystol.- Pdiastol.) hinzuzählt.
Der totale periphere Widerstand (PR) wird in dyn sec cm nach folgender Formel berechnet: mittlerer arterieller Blutdruck— diastolischer links
PR = ventrikulärer Druck x 80 Herzminutenvolumen
wobei die Messung des Herzminutenvolumens nach der Thermodilutionsmethode erfolgt, unter Verwendung eines unter Röntgenkontrolle in die Vena jugularis dextra eingeführten Katheters. Weiter, wie anhand der Verbindung des Beispiels 1 ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine unerwartet lange Wirkungsdauer und werden unerwartet gut vertragen. Es wird z.B. erstaunlich wenig assozierte Tachykardie festgestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher als Kardio tonika z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 5, insbesondere die Verbindung des Beispiels 1.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 10 mg bis ungefähr 500 mg erreicht., die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 bis 100 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Zweckmässig können lösungsfördernde oder stabilisierende Mittel, wie z.B. Cyclodextrine, z.B. ß-Cyclodextrin, verwendet werden zur Herstellung von Lösungen.

Claims

1. Die Verbindungen der Formel I
Figure imgf000027_0001
worin
R Cyan, Carbamoyl oder Amino bedeutet und entweder a) R1 steht für i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mX oder -(CH2)nY, worin m eine ganze Zahl von 0 bis und mit 4 bedeutet, n für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht, X Cyan, Carboxy, AI koxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet und
Y für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Amino steht oder ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)mX oder -(CH2)nY, worin m, n,X und
Y obige Bedeutung besitzen, und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder b) R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht oder die oben unter a) für R1 angegebene Bedeutung besitzt und
R2 die oben unter a) für R1 angegebene Bedeutung besitzt,
in freier Form oder in Salzform.
2. Das 5-(4-Cyanphenyl )-1 ,2-dihydro-6-methyl- 2-oxo-pyridin-3-carbonitril in freier Form oder in Salzform.
3. Verfahren zur Herstel l ung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstel lung der Verbindungen der Formel I '
Figure imgf000028_0001
besitzen worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R' Cyan oder Carbamoyl bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel II
Figure imgf000028_0002
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Rx für eine Abgangsgruppe steht, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,
Figure imgf000029_0001
worin R' die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I''
Figure imgf000029_0002
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, entsprechende Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000029_0003
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Ry für eine zur Umwandlung in eine primäre Amino gruppe fähige Gruppe steht, aminiert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.
5. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen R Cyan oder Carbamoyl bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, enthalten.
6. Die Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.
7. Die Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, in denen R Cyan oder Carbamoyl bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Die in Anspruch 6 oder 7 definierten Verbindungen, zur Verwendung als Kardiotonika.
9. Die Verbindungen der Formel II
Figure imgf000030_0001
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