NL8301721A - 2(1h)-pyridinon-derivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
2(1h)-pyridinon-derivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301721A NL8301721A NL8301721A NL8301721A NL8301721A NL 8301721 A NL8301721 A NL 8301721A NL 8301721 A NL8301721 A NL 8301721A NL 8301721 A NL8301721 A NL 8301721A NL 8301721 A NL8301721 A NL 8301721A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- carbon atoms
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
* *** fk - ..„ 1 2(lH)-Pyridinon-derivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 2(1 H)— 5 pyridinon-derivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farma ceutische preparaten die ze bevatten.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de verbindingen met formule 1, waarin R een cyaan-, carbamoyl- of aminogroep voorstelt en hetzij 10 a) Rj i) een fenylgroep,. die mono- of, al of niet gelijc, digesubstitueerd is door een -(CH^^X of -(CI^) Y groep, waarin m een geheel getal van 0 t/m 4 is, n een geheel getal van 1 t/m 4 is, X een cyaan-, carboxyl-, alkoxycarbonyl- 15 met in totaal 2-5 koolstofatomen, carbamoyl- of alkylsulfinyl- groep met 1-4 koolstofatomen en Y een hydroxyIgroep, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35 of een aminogroep weergeven, of ii) een fenylgroep, die digesubstitueerd is
20 door een -(CH„) X of -(Cïï.) Y groep, waarin m, η, X en Y
2 m ί n de hiervoor vermelde betekenissen hebben, en door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35, voorstelt en R^ een waterstofatoom of een alkyIgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, 25 of b) Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt of de hiervoor onder a) voor Rj vermelde betekenissen heeft en de hiervoor onder a) voor Rj aangegeven betekenis heeft.
30 Deze verbindingen worden hierna in het kort met ’’verbindingen volgens de uitvinding’’ aangeduid.
Opgemerkt wordt, dat terwille van de eenvoud de verbindingen volgens de uitvinding aan de hand van de in formule 1 weergegeven tautomere vorm zijn gedefinieerd. De 35 8301721 Λ. Φ 2 uitvinding omvat echter alle tautomere vormen van de verbindingen, bijvoorbeeld eveneens de iminolvorm.
R is bij voorkeur een cyaan- of aminogroep, in het bijzonder een cyaangroep. Rj heeft bij voorkeur een 5 hiervoor onder a) vermelde betekenis. Is dit het geval, dan heeft deze substituent bij voorkeur een betekenis vermeld onder i). Heeft deze substituent een hiervoor onder b) vermelde betekenis,,dan is ze bij voorkeur een waterstofatoom of een alkylgroep, in het bijzonder een alkylgroep. Het 10 verdient aanbeveling dat R^ een hiervoor onder a) vermelde betekenis heeft. Is dit het geval, dan is bij voorkeur een alkylgroep. Heeft deze substituent een hiervoor onder b) vermelde betekenis, dan verdient het aanbeveling dat R^ een onder i) vermelde betekenis heeft.
15 Een fenylring is bij voorkeur monogesubstitu- eerd. Is dit het geval, dan is de substituent bij voorkeur op de para-plaats aanwezig. Is de ring digesubstitueerd, dan bevinden de substituenten zich bij voorkeur op de meta-en para-plaats. Indien de ring digesubstitueerd is en/of 20 indien Rj en R^ beide de hiervoor onder a) voor Rj vermelde betekenissen hebben, zijn de substituenten van de fenylring bij voorkeur gelijk.
De onder i) vermelde betekenissen hebben de voorkeur ten opzichte van die vermeld onder ii). Het verdient 25 aanbeveling dat een onder i) vermelde betekenis een fenylgroep is , die monogesubstitueerd of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door een -(CH.) X groep. De onder ii) ver-melde betekenissen zijn bij voorkeur een fenylgroep die digesubstitueerd is door een -(0^) X groep en door alkyl, 30 alkoxy of halogeen.
Bij voorkeur is m 0, 1 of 2, in het bijzonder 0 of 1, vooral 0. Het verdient aanbeveling dat η * 1 of 2, in het bij zonder 1. X is bij voorkeur een cyaan- of carboxy1-groep, vooral een cyaangroep. Het verdient aanbeveling dat 35 Y een hydroxyl- of aminogroep, in het bijzonder een hydroxyl- 8301721 * ** 3 groep, is.
Een alkyl- of alkoxygroep, het alkoxygedeelte van een alkoxycarbonylgroep en/of een alkylsulfL nylgroep bevatten hij voorkeur I of 2, in het bijzonder 1, koolstof-5 atoom (en). Het verdient aanbeveling dat halogeen een chloor- of broomatoom, in het bijzonder een chlooratoom, is.
Een aanbevolen groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door verbindingen met formule Ia, waarin R een hiervoor vermelde betekenis heeft en Rj en R£ 10 de hiervoor onder a) voor Rj en R£ vermelde betekenissen hebben. In een ondergroep zijn alle substituenten van de fenylring gelijk, voor zover ze geen waterstofatoom weergeven.
Een aanbevolen groep verbindingen met formule 15 la wordt gevormd door de verbindingen met formule laa, waarin R een hiervoor vermelde betekenis heeft, Rj een hiervoor voor Rj vermelde betekenis i) heeft en R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is.
In een ondergroep verbindingen met formule laa 20 is R een cyaangroep. In een andere ondergroep is R een amino- groep. In weer een andere ondergroep zijn alle substituenten van de fenylring gelijk, voor zover ze geen waterstof zijn.
Eenvoorkeursgroep verbindingen met formule laa wordt gevormd door de verbindingen met formule laaa, waarin 25 R en R£ de hiervoor vermelde betekenissen hebben en R} een fenylgroep voorstelt, die mono- of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door een X ""^2^η*^ SroeP> waarin mT een geheel getal van 0-2 is, n' het gehele getal 1 of 2 is, X een cyaan- of carboxylgroep voorstelt en Y 30 een hydroxyl- of aminogroep weergeeft.
In een ondergroep verbindingen met formule laaa cl cl cl stelt Rj een fenylgroep voor, die monogesubstitueerd is
Si Si door een hiervoor gedefinieerde -(CH„) ,X of -(CH„) rY groep.
L m Z n*
In een andere ondergroep geeft R een cyaangroep weer. In weer 35 een andere ondergroep stelt R een aminogroep voor. In nog een 8301721 4 andere ondergroep is m' 0 en n' 1. In een andere ondergroep is X een cyaangroep. In een andere ondergroep is Y een hydroxylgroep. In weer een andere ondergroep zijn alle substituenten van de fenylring gelijk, voor zover ze geen 5 waterstof voorstellen.
Een verdere groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule lb,
b B
waarin R een hiervoor vermelde betekenis heeft en en R° de hiervoor onder b) voor R^ en vermelde betekenissen 10 hebben. In een ondergroep zijn alle substituenten van de fenylring gelijk, voor zover ze geen waterstof zijn.
Weer een andere aanbevolen groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen cc c met formule lc, waarin R , Rj en R^ de hiervoor voor R, Rj 15 en R^ vermelde betekenissen hebben, onder de voorwaarde, c · dat, mdien R een ammogroep voorstelt, X een cyaangroep is en Y een hydroxylgroep of een alkoxygroep met 1-4 kool-stofatomen weergeeft.
In een ondergroep verbindingen met formule lc c 20 stelt R een cyaan- of carbamoylgroep voor.
Een verdere groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule lpa, waarin R?a een cyaan- of carbamoylgroep voorstelt en hetzij a) Rf 25 i) een fenylgroep voorstelt, die mono- of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door een alkylsulfinyl-groep met 1-4 koolstofatomen, ii) een fenylgroep voorstelt die digesubstitueerd is door een alkylsulfinylgroep met 1-4 koolstofatomen 30 en door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstof- atomen of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35, of iii) een fenylgroep weergeeft die monogesub-stitueerd is door cyaan of carhoxy, en R^a een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, hetzij 35 b) R^a een waterstofatoom of een alkylgroep 8301721 5 met 1-4 koolstof atomen voorstelt of de hiervoor onder a) voor R^a vermelde betekenis heeft en R^a de hiervoor onder a) voor R^a vermelde betekenis heeft.
Een verdere groep verbindingen volgens de 5 uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule lpb, waarin R^* en R^ de hiervoor voor R^a en R^ vermelde betekenissen hebben.
Nog een andere groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule 10 lpc, waarin R een hiervoor vermelde betekenis heeft en hetzij a) R^C een fenylgroep die door een -(CHj^ X** of groep monogesubstitueerd is voorstelt, waarbij mp een geheel getal van 1-4 is, n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, X^ een carboxyl- of alkoxycarbonylgroep 15 met in totaal 2-5 koolstofatomen weergeeft en een hydroxyl- pc of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en Rij een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft, hetzij b) R^c een waterstofatoom of een alkylgroep 20 met 1-4 koolstofatomen voorstelt of de hiervoor onder a) voor R^C vermelde betekenis heeft en R^C een hiervoor onder a) voor R^C vermelde betekenis heeft, waarbij de substituenten van de beide fenylringen gelijk zijn.
Nog een andere groep verbindingen volgens 25 de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule g
Is, waarin R een hiervoor vermelde betekenis heeft, Rj i) een fenylgroep voorstelt, die door een ~(CH?)me;X of "(®2^ns°H SroeP monogesubstitueerd is, waarin ms een geheel getal van 0 t/m 2 is, ns het gehele getal 1 of g 30 2 is en X een cyaan-, carboxyl- of carbamoylgroep weergeeft, of ii) een door alkylsulfinyl met 1 of 2 kool- stofatomen en alkoxy met 1-4 koolstofatomen digesubstitueerde g fenylgroep voorstelt en R^ een alkylgroep met 1 of 2 koolstof-35 atomen voorstelt.
8301721 6
Men kan de verbindingen volgens de uitvinding bereiden volgens een werkwijze die gekenmerkt is door het feit dat men a) ter bereiding van verbindingen met formule 5 1 ’, waarin Rj en de hiervoor vermelde betekenissen bebben en R’ een cyaan- of carbamoylgroep voorstelt, overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin Rj en R^ de hiervoor vermelde betekenissen hebben en Rx een afsplitsbare groep voorstelt, te laten reageren met de overeenkomstige verbindingen 10 met formule 3,. waarin R' een hiervoor aangegeven betekenis heeft, of b) ter bereiding van verbindingen met formule 1", waarin Rj en R£ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, overeenkomstige verbindingen met formule 4, waarin Rj en R£ 15 de hiervoor vermelde betekenissen hebben en R^ een groep voorstelt die in een primaire aminogroep kan worden omgezet, te amineren.
Werkwijzevariant a) wordt op een voor het bereiden van analoge 3-cyaan- of 3-carbamoyl-2(lH)-pyridinon-20 derivaten bekende wijze uitgevoerd. R is bijvoorbeeld een voor toepassing van ringsluitingnet een aceetamide-derivaat bekende rest, zoals een di(lage)alkylamino-, in het bijzonder een dimethylamino- of diethylamino - groep. De reaktie vindt bij voorkeur in een inert oplosmiddel ,zoals ethanol, plaats.
25 Geschikte reaktietemperaturen variëren bijvoorbeeld van kamertemperatuur tot de kooktemperatuur van het reaktiemengsel. Men voert de reaktie bij voorkeur onder sterk alkalische omstandigheden uit.
De reaktie kan echter eveneens in een zuur 30 milieu worden uitgevoerd, bijvoorbeeld in aanwezigheid van azijnzuur. In dat geval kunnen verbindingen met formule 1T, waarin RT een carbamoylgroep voorstelt, rechtstreeks uit overeenkomstige verbindingen met formule 3 worden verkregen waarin Rr een cyaangroep is.
35 Geschikt wordt de ringsluxting uitgevoerd met 8301721 7 cyaan^/ substituenten in de fenylring, 2oals de ïfiethylgroep, in voorlopervorm, bijvoorbeeld de broommethylgroep; de substituent in de voorlopervorm wordt na de rings lui ting in een gewenste substituent omgezet, bijvoorbeeld broommethyl in 5 cyaanmethyl.
Werkwijzevariant b) wordt volgens een voor bet bereiden van analoge 3-amino-2(lH)-pyridinon-derivaten bekende wijze uitgevoerd. R^ is bijvoorbeeld een voor toepassing bij de omzetting in een primaire aminogroep bekende rest, zoals 10 een nitro- en in het bijzonder een carbamoylgroep. Stelt R^ een carbamoylgroep voor, dan kunnen de omstandigheden van een reaktie van Hoffmann worden toegepast. De reaktie wordt bij voorkeur onder sterk alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxyde en broom 15 uitgevoerd. Als oplosmiddel gebruikt men bij voorkeur water.
Geschikte reaktietemperaturen liggen tussen ongeveer 50 en ongeveer 100° C, bij voorkeur bij ongeveer 100° C.
Geschikt wordt de aminering met substituenten in de fenylring uitgevoerd, zoals carbamoyl respektievelijk 20 cyaan, in voorlopervorm, bijvoorbeeld cyaan respektievelijk broom; de substituent in de voorlopervorm wordt dan na de aminering in gewenste substituenten omgezet, bijvoorbeeld cyaan in carbamoyl respektievelijk broom in cyaan.
Uit het reaktiemengsel kunnen de verbindingen 25 volgens de uitvinding op een bekende wijze worden afgescheiden en worden gezuiverd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van een zout voorkomen.
Uit de verhindingen in vrije vorm kunnen op een bekende wijze 30 zouten worden gewonnen en omgekeerd. Geschikte zuren voor de vorming van zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld waterstof chloride, malonzuur, p-tolueensulfonzuur en methaan-sulfonzuur. Geschikte basen voor de vorming van anionogene zouten zijn bijvoorbeeld natrium- en kaliumhydoxyde. De 35 verbindingen in anionogene zoutvorm bezitten in het algemeen 8301721 8 voornamelijk de iminol-vorm.
De uitgangsmaterialen kunnen analoog aan bekende methoden worden verkregen.
De verbindingen met formule 2, waarin R een 5 di(lage)alkylaminogroep voorstelt, kunnen bijvoorbeeld ver kregen worden door reaktie van een overeenkomstige verbinding met de formule 5, waarin Rj en R£ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, met een N,N-di(lage)alkylformamide-di(lage)-alkylacetaal, bij voorkeur met N,N-dimethylformamidedimethyΙ-ΙΟ acetaal of -diethylacetaal.
De verbindingen met formule 5 kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid. De verbindingen met formule 5 waarin Rj een fenylgroep voorstelt die mono- of gelijk digesubstitueerd is door een hiervoor gedefinieerde 15 groep -(CH„) X of -(CH„) Y en R- een waterstofatoom
z m Zn Z
of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is, kan men bijvoorbeeld volgens volgens het op het formuleblad weergegeven reaktieschema bereiden, waarbij de reaktiestappen voor het bereiden van verbindingen waarin m en/of n een geheel getal 20 t/m 4 voorstellen kunnen worden herhaald en waarbij de carbo- nylgroep bij voorkeur in beschermde vorm, bijvoorbeeld als ketaal, wordt toegepast.
Andere verbindingen met formule 5 kan men op analoge wijze verkrijgen. Een alkylsulfinylsubstituent 25 verkrijgt men bijvoorbeeld door oxydatie van een alkylthio- substituent, bijvoorbeeld met waterstofperoxyde of met m-chloorperbenzoezuur.
V.oor zover het bereiden van de benodigde uit- . sS&ö' gangsmatarialeüYis beschreven, zijn deze bekend of kunnen 30 volgens hekende methoden, respektievèlijk analoog aan de hier beschreven of analoog aan op zichzelf bekende werkwijzen worden verkregen.
De in de hierna volgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn niet gecorrigeerd.
35 8301721 9
Voorbeeld I
5-(4-Cyaanf enyl)-l,2-dihydro-6-nièth.yl-2-oxopyridine-3-carbo-nitril (werkwij zevariant a).
Men voegde 6,2 g cyaanaceetamide toe aan een 5 vers bereide oplossing van 1,14 g natrium in 200 ml absolute ethanol. Daarna voegde men 10,6 g 4-dimethylamino-3-(4-cyaan-fenyl)-3-huteen-2-on toe en roerde de oplossing 5 uren bij terugvloei temperatuur, waarbij het natriumzout van de in de titel genoemde verbinding snel begon uit te kristalliseren.
10 Daarna werd het mengsel afgekoeld, het kristallijne produkt afgefiltreerd en met ethanol en ether gewassen (smeltpunt van het natriumzout} 300°) (Smeltpunt van de vrije vorm > 300°).
Het uitgangsmateriaal 4-dimethylamino-3-(4-15 cyaanfenyl)-3-buteen-2-on (kpt. 0,005 mm Hg = 155-160°) kan men door 1 uur verhitten van I-(4-cyaanfenyl)-2-propanon met Ν,Ν-dimethylformamidedimethylacetaal op 80° C verkrijgen.
20 Voorbeeld II
4-(3-Cyaan-1,2-dihydro-6-methy1-2-oxopyridine-5-y1)-feny1-azijnzuur (werkwij zevariant a).
Men liet 11 g 4-dimethylamino-3-(4-methoxy-carbonylmethylfenyl)-3-buteen-2-on met cyaanaceetamide op 25 de in voorbeeld I beschreven wijze reageren. Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding (smeltpunt : 280-282° C, uit een mengsel van dimethylformamide en ethanol).
Het uitgangsmateriaal werd als volgt verkregen: 30 Door 5 uren koken van 4-(2-oxopropyl)benzo- nitril in geconcentreerd zoutzuur verkreeg men het 4—(2— oxopropyl)-benzoezuur (smeltpunt: 163-165° C) en daaruit door inleiden van waterstofchloride in methanol de methylester van 4-(2-oxopropyl)henzoezuur (smeltpunt : 48-50° C). Na 35 beschermen van de carbonylfuhktie met ethyleenglycol in 8301721 10 aanwezigheid van p-tolueensulfonzuur werd de methylester met lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran tot 2-(4-hydroxy-meth.ylbenzyl)-2-methyl-l,3-dioxolan gereduceerd, (Kpt. 0,07 mm Hg = 130-135°). Na verwijderen van de beschermende groep met 5 een 2 N zoutzuuroplossing werd in ether met fosfortrihromide tot l-(4-hroommethylfenyl)-2-propanon gebromeerd en de broom-verbinding zonder karakterisering rechtstreeks met een overmaat natriumcyanide in ethanol in 4-(2-oxopropy1)fenylaceto-nitril omgezet (kpt. 0,1 mm Hg ; 140°), Het nitril werd weer 10 met geconcentreerd zoutzuur tot 4-(2-oxopropyl)fenylazijnzuur (smeltpunt: 92-94° C) verzeept en met waterstofchloridegas in methanol veresterd. Door verhitting van de aldus verkregen methylester van 4-(2-oxopropyl)fenylazijnzuur (kpt. 0,06 mm Hg = 120-130°) gedurende 2 uren met N,N-dimethylformamide.
15 dimethylacetaal op 50° C verkreeg men 4-dimethylamino-3-(4- methoxycarbonyimethylfenyl)-3-buteen-2-on, dat direkt, zonder karakterisering, verder werd gebruikt.
20 Voorbeeld III
3- Amino-5-(2-methoxy-4-methylsulfinylfenyl)-6-methyl-2(lH)-pyridinon (werkwijzevariant b)^
Men druppelde onder roeren en bij 0° C aan een oplossing van 15 g natriumhydroxyde in 230 ml water 3,7 ml 25 broom toe. Na toevoegen van 17,6 g 1,2-dihydro-5-(2-methoxy- 4- methylthiofenyl)-6-methyl-2-oxonicotinezuuramide verhitte men het mengsel 3 uren op 100° C. Na afkoelen tot kamertemperatuur zuurde men voorzichtig aan met 6 N zoutzuur, liet het reaktiemengsel nog 30 minuten roeren en filtreerde het 30 bruine neerslag af. Het filtraat werd met ethylacetaat uit geschud, de waterfase werd geconcentreerd en met geconcentreerde ammonia alkalisch gemaakt. Het hierdoor gevormde neerslag werd afgezogen, waarbij bij concentreren van de moederloog de in de titel genoemde verbinding uitkristalliseerde 35 (smeltpunt van het hydrochloride: 224-226° C uit een mengsel 8301721
II
van methyleenchloride en methanol).
Het uitgangsmateriaal kan men verkrijgen door 2-methoxy-4-methy1thi obenzaldehyde met nitroethaan in tolueen in aanwezigheid van n-butylamine te koken, en de aldus ver-5 kregen, overeenkomstige nitrovinylverhinding zonder karakte risering met ijzerpoeder en zoutzuur rechtstreeks om te zetten in I-(2-methoxy-4-methylthiofenyl)-2-propanon (kpt. 0,02 mm Hg 140-150°)_ Door deze verbinding 3 uren op 80° C te verhitten met Ν,Ν-dimethylformamide.dimethylacetaal verkreeg 10 men 4-dimethylamino-3-(2-methoxy-4-methylthiofenyl)-3-buteen- 2-on (smeltpunt : 111-112° C uit een mengsel van ether en petroleumether). Hieruit verkreeg men door reaktie met cyaan-aceetamide in ijsazijn bij 100° C I,2-dihydro-5-(2-methoxy-4-methylthiofenyl)-6-methyl-2-oxonicotinezuuramide (Smeltpunt: 15 278-281° (ontleding) uit een mengsel van methyleenchloride en methanol)).
Op overeenkomstige wijze heeft men de volgende verbindingen volgens de uitvinding bereid: 20
Voorbeeld R Rj R^ Smeltpunt no.__ a) Analoog aan de voorbeelden I en II: 25 IV C0NH2 4-CN-Phe Me b > 300° V CN 2-Me0-4-MeS0-Phe Me k ) 300° VI CN 4-C00H-Phe Me b ). 300° VII CN 4-CH OH-Phe Me na> 300° 30 ^
b) Analoog aan voorbeeld III
VIII NH2 4-COOH-Phe Me b 290-293°
Me * methyl b = in vrije vorm . , J J na = m de vorm van 22 Phe * fenyl k = in de vorm van het het natrium- kaliumzout zout.
8301721 Η 12
De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch, verdraaghare zouten onderscheiden door interessante farmacodynamische eigenschappen. Ze kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.
5 Ze vertonen een cardiotone werking, zoals uit standaardproeven blijkt. Zo veroorzaken ze bij met Numal genarcotiseerde, normotone honden met een dosis van ongeveer 0,02 tot ongeveer 2 mg/kg i.v. een toename van de contractie-kracht van het linker ventrikel.
10 De onderzoekmethode verloopt als volgt:
De proeven werden op bastaardhonden van beiderlei kunne met een gewicht van 10-15 kg uitgevoerd. Als narcoticum fungeerde Numal in^tosering van 65 ml/kg i.v., waarbij de rug van een spontaan beademd dier aan een operatietafel 15 werd bevestigd. Na de gebruikelijke voorbereidingen werd onder Röntgencontrole via de Arteria carotis dextra een gehepariniseerde katheter in het linker ventrikel gebracht en de overdracht van de druk op een membraan geregistreerd (Gould Statham P 23 Gb). Met behulg van een HSE-Physio-20 Differentiator werd de helling vanldrukverloop in afhanke lijkheid van de tijd berekend en geregistreerd. De drukverandering dp/dt in het linker ventrikel is een maat voor de contractiekracht van het hart. De dimensie van de gedifferentieerde druk werd in mm Hg/sec aangegeven. De meet-25 waarden werden met een Schwarzer-registreerinrichting met meer kanalen geregistreerd. Een geschikte lichaamstemperatuur (ongeveer 36-37° C) werd gehandhaafd. Na beëindiging van een controlefase van ongeveer 40 minuten werd de te onderzoeken verbinding i.v. in de Vena femoralis geinjek-30 teerd en de invloed daarvan op de geregistreerde respek- tievelijk berekende parameter waargenomen.
De cardiotone werking gaat met een afneming verminderend effekt gepaard. Zo wordt hij de hiervoor genoemde proef bij een genarcotiseerde, normotone hond een verlaging 35 van de arteriele bloeddruk en van de totale perifere weer- 8301721 13 stand na i.v. toediening van ongeveer 0,2 mg/kg tot ongeveer 2 mg/kg vastgesteld.
Voor de meting van de arteriele bloeddruk werd via de Arteria femoralis sinistra een met beparine gevulde 5 katheter onder Rontgencontrole tot de oorsprong van de aorta geschoven. De meting van de druk geschiedde via een Statham P 23 AC druktransducer, die een nauwkeurige beoordeling van de systolische en diastolische bloeddruk mogelijk maakt. De gemiddelde druk werd berekend door bij de diastolische druk j0 1/3 van de bloeddrukamplitude CPSySt0^ “diastol ^ te te^en·
De totale perifere weerstarid (PR) werd in dyn sec cm ^ met de volgende formule berekend: 15
gemiddelde arteriele bloeddruk-diastole druk in het PR - linker ventrikel-x M
hartpiauutvolume 20 ^waarbij de meting van het hart>minuutvolume volgans de thermoverdunningsmethode, onder toepassing van een onder Rontgencontrole in de Vena jugularis dextra ingevoerde katheter geschiedt.
Verder, zoals aan de hand van de verbinding 25 van voorbeeld I blijkt, bezitten de verbindingen volgens de uitvinding een verrassend lange werkingsduur en worden buiten verwachting goed verdragen. Er wordt bijvoorbeeld verrassend weinig geassocieerde tacly cardie vastgesteld.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 30 derhalve als cardiotonica, bijvoorbeeld voor het behandelen van hartinsufficientie worden toegepast.
De verbindingen van de voorbeelden X, II en V, in het bijzonder de verbinding van voorbeeld I, verdienen aanbeveling.
35 Voor de hiervoor genoemde toepassing varieert 8301721 -% 14 de toe te passen dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toegepaste verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis , van ongeveer 10 mg tot 5 ongeveer 500 mg verkregen; het toedienen kan, indien nodig, 2-4 malen en eveneens in een langzaam vrijkomende vorm geschieden. Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten in het èlgemeen ongeveer 2,5 tot ongeveer 250 mg, desgewenst tezamen met vaste of vloeibare dragers.
10 Een geschikte dagelijkse dosisisbijv. 10-100 mg.
De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten kunnen zowel alleen als in een geschikte doseringsvorm worden toegediend. De geneesmiddelvormen, bijvoorbeeld een oplossing 15 of een tablet, kunnen analoog aan bekende methoden worden verkregen. De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die de verbindingen volgens de uitvinding, in vrije vorm en/of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten., bevatten, evenals op het op een 20 bekende wijze bereiden of vervaardigen van deze farmaceu tische preparaten. Voor hun toepassing kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden toegepast.
Geschikt kunnen het oplossen bevorderende 25 of stabiliserende middelen, zoals bijvoorbeeld cyclodextrinen, bijvoorbeeld ^ -cyclodextrine, voor het bereiden van oplossingen worden toegepast.
30 8301721
Claims (3)
1. Verbindingen met formule 1, waarin R een cyaan-, carhamoyl- of aminogroep voorstelt en hetzij a) Rj i) een fenylgroep die door een -(CH^)^ of 5 -((3^) Y groep mono- of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is, waarbij m een geheel getal van 0 t/m 4 is, n een geheel getal van I t/m 4 is,.X een cyaan-, carboxyl-,alkoxycarbonyl-met in totaal 2-5 koolstofatomen, een carbamoyl- of alkyl-sulfi-nylgroep met 1-4 koolstofatomen en Y een hydroxyl- of 10 alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35 of een aminogroep weergeven, of ii) een fenylgroep die digesubstitueerd is door een -(CBLj) X of -(CI^^Y groep, waarin m, η, X en Y 15 de hiervoor vermelde betekenissen hebben en door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, hetzij 20 b) Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt of de hiervoor onder a) voor Rj vermelde betekenis heeft en R^ de hiervoor onder a) voor Rj vermelde betekenis heeft, in vrije vorm of in de vorm van een zout. 25 2. 5-(4-Cyaanfenyl)-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo- pyridine-3-carbonitril in vrije vorm of in de vorm van een zout.
3. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verhinding, met het kenmerk, dat men een in 30 conclusie 1 gedefinieerde verbinding bereidt door a) ter bereiding van een verbinding met for- 8301721 ’ ü , mule 11, waarin Rj en R^ de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en R' een cyaan- of carbamoylgroep voorstelt, een overeenkomstige verbinding met formule 2, waarin Rj en R„ de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en R een 2 x 5 afsplitsbare groep is, te laten reageren met een betreffende verbinding met formule 3, waarin R’ de in deze conclusie vermelde betekenis heeft, of b) ter bereiding van een verbinding met formule 1T1, waarin Rj en R^ de in conclusie 1 vermelde betekenissen 10 hebben, een overeenkomstige verbinding met formule 4, waarin Rj sen R^ de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en Ry een voor de omzetting in een primaire aminogroep geschikte groep is, te amineren en de aldus verkregen verbindingen met formule 1 in vrije vorm of in de vorm van een zout te winnen. 15 4. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat deze een of een aantal van de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen met formule 1, in vrije vorm en/of in vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, bevatten.
5. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 20 4, met het kenmerk, dat ze een of een aantal van de in conclusie 1 gedefinieerde verbindingen met formule 1, waarin R een cyaan- of carbamoylgroep voorstelt, in vrije vorm en/ of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, bevatten.
6. Verbindingen met formule 1, zoals gedefi nieerd in conclusie 1, in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, voor toepassing als geneesmiddel.
7. Verbindingen met formule 1, zoals gedefi- 30 nieerd in conclusie 1, waarin R een cyaan- of carbamoylgroep voorstelt, in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, voor toepassing als geneesmiddel.
8. De in conclusie 6 of 7.gedefinieerde verbindingen voor toepassing als cardiotonica.
9. Verbindingen met formule 2, waarin Rj en R^ 8301721 de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en R een x afsplitsbare groep is, en de verbindingen met formule 4, waarin Rj en de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en R^ een voor de omzetting in een primaire amino-5 groep geschikte groep is.
10. Werkwijze voor het behandelen van hart-insufficientie, met het kenmerk, dat men een of een aantal van de in conclusie I gedefinieerde verbindingen met formule 1 in vrije vorm en/of in de vorm van hun fysiologisch ver- 10 draagbare zouten toepast.
11. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 15 8301721 ΟΙ Γ c ' ΰ! c ε .= o _ »- ΙΟ* « Λ -Q γ O — P ° X O τ'°Λ) ° -TCÜ O w ïj ^ «V X>- ° U jg 15 ° f u A - - ^ 5 | 1 /q> xtr *ε xï s I i is f I T nj v—y T3 X Z ·- >· Ί f* 2 o ** CJ ° J. ° (/Li ί-^Γ^ / 1^^=- ί
2. Osr / U w <-> C/ X « —· .'o’/~~ "o \ ^ εσ/ .. .-2:/0 η \7” «j/ A *- / C Jt W tj C / 4- /*ö T3 \ O r. / cn f?/® «j w / c q./i*- c Vö u Έ / * \£ ” J nl Τ' 4 s “ 5 I
3- S °· o >> & o O o 0 ,4¾ -44¾11 ί ° S -X N , X o w I υ ^ Sandoz AG., Bazel, Zwitserland. 830 1 72 1 \ /. R R.a R R,“ Λ R R?M _ R rr vy ty yy r^YAo ρ«ΑΛο η 1 i la /, iaa h 1aaa Ύ^·* Rll^ R' R,Pa RPa R?b I T YY YY ^wNHa Ολ° γΛ° ^Vs ^λ,Λο. H 1b H 1c A ipa r 1 pb *'W *γγ* rpc/Ya0 γΛ H IpC H Is W "γγ""· R'Y^», r'^Ni'^O rY^O I , I .1' ο Η 1 Η 1 c Y R,Nr^V'Ry Rt \ H*NY R^lYo rA0 3 14 R* 5 H Sandoz AG., Bazel, Zwitserland 8301721
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH309182 | 1982-05-18 | ||
| CH309182 | 1982-05-18 | ||
| CH308782 | 1982-05-18 | ||
| CH308782 | 1982-05-18 | ||
| CH83783 | 1983-02-15 | ||
| CH83783 | 1983-02-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301721A true NL8301721A (nl) | 1983-12-16 |
Family
ID=27172460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301721A NL8301721A (nl) | 1982-05-18 | 1983-05-13 | 2(1h)-pyridinon-derivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4530842A (nl) |
| AU (1) | AU563076B2 (nl) |
| CA (1) | CA1240330A (nl) |
| CH (1) | CH659468A5 (nl) |
| DE (1) | DE3317289A1 (nl) |
| DK (1) | DK218183A (nl) |
| ES (2) | ES8504129A1 (nl) |
| FI (1) | FI831619L (nl) |
| FR (1) | FR2527206B1 (nl) |
| GB (1) | GB2121037B (nl) |
| HU (1) | HU190839B (nl) |
| IE (1) | IE55133B1 (nl) |
| IL (1) | IL68710A (nl) |
| IT (1) | IT1197655B (nl) |
| MY (1) | MY8600466A (nl) |
| NL (1) | NL8301721A (nl) |
| NZ (1) | NZ204243A (nl) |
| PH (1) | PH20791A (nl) |
| PT (1) | PT76695B (nl) |
| SE (1) | SE455866B (nl) |
| WO (1) | WO1983004024A1 (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
| US4657919A (en) * | 1984-08-03 | 1987-04-14 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Pyridone esters as inotropic agents |
| DE3685840D1 (de) | 1985-04-30 | 1992-08-06 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| GB8621217D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Ici Plc | Chemical compounds |
| US5254571A (en) * | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| GB8809481D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8923131D0 (en) * | 1989-10-13 | 1989-11-29 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7008619A (nl) * | 1969-06-25 | 1970-12-29 | Merck & Co Inc | |
| US3718743A (en) * | 1970-11-19 | 1973-02-27 | Merck & Co Inc | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation |
| US3814771A (en) * | 1970-11-19 | 1974-06-04 | T Shen | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones |
| US4209626A (en) * | 1979-03-15 | 1980-06-24 | American Cyanamid Company | Substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
| US4244953A (en) * | 1979-10-24 | 1981-01-13 | American Cyanamid Company | Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines |
| DE3106460A1 (de) * | 1980-03-03 | 1982-01-28 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| JPS56125335A (en) * | 1980-03-06 | 1981-10-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 1,4-naphthoquinone derivative, its preparation, and its use |
| IL65278A0 (en) * | 1981-03-30 | 1982-05-31 | Sterling Drug Inc | 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4465686A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
-
1983
- 1983-05-09 FR FR8307851A patent/FR2527206B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 FI FI831619A patent/FI831619L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-05-11 DE DE19833317289 patent/DE3317289A1/de not_active Withdrawn
- 1983-05-12 US US06/493,933 patent/US4530842A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-13 PH PH28899A patent/PH20791A/en unknown
- 1983-05-13 CH CH244/84A patent/CH659468A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 NL NL8301721A patent/NL8301721A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-13 WO PCT/CH1983/000062 patent/WO1983004024A1/de unknown
- 1983-05-16 CA CA000428204A patent/CA1240330A/en not_active Expired
- 1983-05-16 GB GB08313408A patent/GB2121037B/en not_active Expired
- 1983-05-16 IL IL68710A patent/IL68710A/xx unknown
- 1983-05-16 AU AU14579/83A patent/AU563076B2/en not_active Ceased
- 1983-05-16 SE SE8302751A patent/SE455866B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 HU HU831697A patent/HU190839B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 NZ NZ204243A patent/NZ204243A/en unknown
- 1983-05-16 DK DK218183A patent/DK218183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-16 ES ES522434A patent/ES8504129A1/es not_active Expired
- 1983-05-16 PT PT76695A patent/PT76695B/pt unknown
- 1983-05-17 IT IT48309/83A patent/IT1197655B/it active
- 1983-05-17 IE IE1145/83A patent/IE55133B1/en unknown
-
1984
- 1984-11-30 ES ES538156A patent/ES8604520A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-30 MY MY466/86A patent/MY8600466A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2121037A (en) | 1983-12-14 |
| HU190839B (en) | 1986-11-28 |
| IE831145L (en) | 1983-11-18 |
| FR2527206A1 (fr) | 1983-11-25 |
| GB8313408D0 (en) | 1983-06-22 |
| DE3317289A1 (de) | 1983-11-24 |
| FR2527206B1 (fr) | 1986-12-05 |
| IL68710A0 (en) | 1983-09-30 |
| PH20791A (en) | 1987-04-14 |
| PT76695A (en) | 1983-06-01 |
| AU1457983A (en) | 1983-11-24 |
| FI831619A0 (fi) | 1983-05-10 |
| CH659468A5 (de) | 1987-01-30 |
| IT1197655B (it) | 1988-12-06 |
| IT8348309A0 (it) | 1983-05-17 |
| NZ204243A (en) | 1986-03-14 |
| PT76695B (en) | 1986-01-28 |
| CA1240330A (en) | 1988-08-09 |
| ES522434A0 (es) | 1985-04-01 |
| IL68710A (en) | 1986-09-30 |
| IE55133B1 (en) | 1990-06-06 |
| DK218183A (da) | 1983-11-19 |
| DK218183D0 (da) | 1983-05-16 |
| SE8302751D0 (sv) | 1983-05-16 |
| GB2121037B (en) | 1985-09-04 |
| ES538156A0 (es) | 1986-02-01 |
| SE8302751L (sv) | 1983-11-19 |
| SE455866B (sv) | 1988-08-15 |
| AU563076B2 (en) | 1987-06-25 |
| FI831619L (fi) | 1983-11-19 |
| WO1983004024A1 (en) | 1983-11-24 |
| ES8604520A1 (es) | 1986-02-01 |
| US4530842A (en) | 1985-07-23 |
| ES8504129A1 (es) | 1985-04-01 |
| MY8600466A (en) | 1986-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6451805B1 (en) | Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases | |
| US4432979A (en) | Pyridone compounds | |
| DK151331B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NL8100964A (nl) | 2-(1h)pyridinon-derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| US5128359A (en) | Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation | |
| JPS6084282A (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| JP2002527435A (ja) | 新規なヘテロシクリル−メチル置換ピラゾール類 | |
| JPH02500518A (ja) | 強心作用を有する化合物類 | |
| NL8301721A (nl) | 2(1h)-pyridinon-derivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| FR2479225A1 (fr) | Imidazopyridines, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| JPS58189179A (ja) | イミダゾピリジン誘導体 | |
| CS241036B2 (en) | Method of pyrimidone derivatives production | |
| HU193924B (en) | Process for preparing substituted indeno-pyridazines and pharmaceutics comprising the same | |
| JP3068875B2 (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
| JPS60190753A (ja) | 中間体の製法 | |
| CA2453078A1 (en) | 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmacy | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| JPS6172781A (ja) | 新規なイミダゾール基含有３，４‐ジヒドロ‐２（１ｈ）‐ピリドン類および２（１ｈ）‐ピリドン類 | |
| Sircar et al. | Cardiotonic agents. 5. 1, 2-Dihydro-5-[4-(1H-imidazol-1-yl) phenyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles and related compounds. Synthesis and inotropic activity | |
| JPS61100582A (ja) | ４―アルコキシ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン誘導体、その調製方法、およびそれらを含む薬学的組成物 | |
| JPS59206356A (ja) | 新規５−アシル−２−（１ｈ）−ピリジノン類 | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| US4769380A (en) | Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates | |
| FR2478100A1 (fr) | Derives de pyrazolopyridine, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| US3378564A (en) | Certain pyridyl tetrazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |