SE455866B - 2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller dem - Google Patents
2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller demInfo
- Publication number
- SE455866B SE455866B SE8302751A SE8302751A SE455866B SE 455866 B SE455866 B SE 455866B SE 8302751 A SE8302751 A SE 8302751A SE 8302751 A SE8302751 A SE 8302751A SE 455866 B SE455866 B SE 455866B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compounds
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
455 866
lO
15
20
25
2
n står företrädesvis för l eller 2, särskilt l. X betecknar företrädesvis
cyan eller karboxi, särskilt cyan. Y står företrädesvis för hydroxi.
Alkyl, alkoxi, alkoxidelen i alkoxikarbonyl och/eller alkylsulfinyl inne-
håller företrädesvis l eller 2, särskilt 1 kolatom(er).
En föredragen grupp av föreningar med Formeln I består av föreningarna
med Formeln la
a R
R1l\ I
'a
u
Rz | °
u
där R har den ovan angivna betydelsen,
R? har den ovan för R 1 angivna betydelsen i) och
Rz har den ovan angivna betydelsen.
I en Undergrupp av föreningar med Formeln la betecknar R cyan. I
ytterligare en Undergrupp står R för amino. l ytterligare en Undergrupp är alla
fenylringsubstituenterna identiskt lika, såvida de inte står för väte.
En föredragen grupp av föreningar Ia består av föreningarna med
Formeln Iaa
Iaa
där R och Rz har den ovan angivna betydelsen och
Rïa betecknar fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med en
grupp xa eller -(cH2)n,Ya, vari
n' beted
Xa betecknar cyan eller karboxi och
Ya star för nydroxi.
l en Undergrupp av föreningar med Formeln Iaa betecknar Raa fenyl som
är monosubstituerad med en som ovan definierad grupp Xa eller -(CH2)n,Ya. l en
annan undergrupp betecknar R cyan. l en annan undergrupp betecknar R amino. I
ytterligare en annan undergrupp står n' för l. I ytterligare en annan undergrupp
betecknar Xa cyan. l ytterligare en annan undergrupp är alla fenylring-
substituenterna identiskt lika, såvida de inte står för väte.
Qi
10
15
20
455 866
3
En ytterligare, föredragen grupp av föreningar enligt uppfinningen består
av föreningarna med Formeln Ic
R° R°
l l \
Rc N li:
2 I 0
H
där Rc, R? och R; har den ovan för R, R 1 och Rz angivna betydelsen, med
förbehållet att, om Rc betecknar amino, så betecknar X cyan och Y står för
hydroxi.
I en Undergrupp av föreningar med Formeln Ic betecknar Rc cyan eller
karbamoyl.
En ytterligare grupp av föreningar enligt uppfinningen består av före-
ningar med Formeln lpa
nå” \ Rva
\ lpa
I-L
där
Rpa betecknar cyan eller karbamoyl, och
Rlïa betecknar i) fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med.
alkylsulfinyl med l till li kolatomer,
ii) fenyl som är disubstituerad med en alkylsulfinylgrupp med
l till 4 kolatomer och med alkoxi med l till li kolatomer, eller
iii) fenyl 'som är monosubstituerad med cyan eller karboxi,
och
RZ har den ovan angivna betydelsen.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfinningen består av före-
ningarna med Formeln Ipb
Pb NH
_ RI \ 2
I lpb
Ra 'f o
där Rlfb och Rz har den ovan för Rïa och Rz angivna betydelsen.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfinningen bestå: av före-
455 866
lO
15
20
4
ningarna med Formeln Ipc
DC R
“i \
I ' Ipc
a l' °
2 n
där
R har den ovan angivna betydelsen och
Ram betecknar fenyl som är monosubstituerad med en grupp Xp eller
-
n har den ovan angivna betydelsen,
XP står för karboxi eller alkoxikarbonyl med totalt 2 till 5 kolatomer
och
Yp betecknar hydroxi, och
Rz har den ovan angivna betydelsen.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfinningen består av före-
ningar med Formeln Is
5 R
RI \
l Is
RS / N 0
2 i.
där
R har den ovan angivna betydelsen,
Rï står för i) fenyl som är monosubstituerad med en grupp XS eller
-(CH2)ns0H, vari
ns betecknar heltalet l eller 2 och
XS betecknar cyan eller karboxi, eller
ii) fenyl som är disubstituerad med alkylsulfinyl med l eller 2
kolatomer och alkoxi med l till 4 kolatomer, och
F; betecknar alkyl med l eller 2 kolatomer.
Föreningarna enligt uppfinningen framställs genom ett förfarande som
kännetecknas av att man
för framställning av föreningar med Formeln I'
455 866
där RI och Rz har den ovan angivna innebörden och R' betecknar cyan eller
karbamoyi,
omsätter motsvarande föreningar med Formeln II
X
v-fl
ru
där R l och Rz har den ovan angivna innebörden och Rx står för en Iämnande
5 SfUPP,
med motsvarande föreningar med Formein III
RI
Hugo m
2
där R' har den ovan angivna innebörden, och
för framställning av föreningar med Formeln I"
NH
Rz i: o I"
H
där E31 och RZ har den ovan angivna innebörden,
10 aminerar motsvarande föreningar med Formeln IV
RI \ Ry
l Ii lv
0
Rz k!
455 seed
6
där R I och Rz har den ovan angivna innebörden och Ry står för en grupp som kan
omvandlas till en primär aminogrupp.
Den första förfarandevarianten utförs pa- känt sätt för framställning av
analoga 3-cyan- eller B-karbamoyl-Zill-U-pyridinonderivat. Rx är t.ex. en för
användning för cyklisering med ett acetamidderivat känd grupp, såsom di(lägre)-
alkylamino, särskilt dimetylamino eller dietylamino. Omsättningen sker före-
trädesvis i ett inert lösningsmedel, såsom etanol. Lämpliga reaktionstempera-
turer varierar t.ex. från rumstemperatur upp till reaktionsblandningens koktem-
peratur. Företrädesvis använder man kraftigt alkaliska betingelser.
Omsättningen kan emellertid även utföras i sur miljö, t.ex. i närvaro av
ättiksyra. I detta fall kan föreningarna med Formeln I, i vilka R' betecknar
karbamoyl, erhållas direkt utgående från motsvarande föreningar med Formeln
Ill, i vilka R' står för cyan.
Lämpligtvis utförs cykliseringen med fenylringsubstituenter, såsom cyan-
metyl, i prekursorform, t.ex. brommetyl; substituenten i prekursorform omvand-
las efter cykliseringen till den önskade substituenten, t.ex. brommetyl till
cyanmetyl.
Den andra förfarandevarianten utförs på känt sätt för framställning av
analoga 3-amino-2(lH)-pyridinonderivat. R y är t.ex. en för användning för
omvandling till en primär aminogrupp känd grupp, såsom nitro och särskilt
karbamoyl. Om R y betecknar karbamoyl, kan man använda betingelserna för en
Hofmann-nedbrytning. Omsättningen sker företrädesvis vid kraftigt alkaliska
betingelser, t.ex. i närvaro av en alkalimetallhydroxid och brom. Som
lösningsmedel använder man företrädesvis vatten. Lämpliga reaktionstempera-
turer är från ca 50° till ca IOOOC, företrädesvis ca l0O°C.
Lämpligtvis utför man amineringen med fenylringsubstituenter, såsom
karbamoyl resp. cyan, i prekursorform, t.ex. cyan resp. brom; substituenten i
prekursorform omvandlas sedan efter amineringen till den önskade substituenten,
t.ex. cyan till karbamoyl resp. brom till cyan.
Ur reaktionsblandningen kan föreningarna enligt uppfinningen isoleras
och renas på känt sätt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan föreligga i fri form eller i saltform.
Av föreningarna i fri form kan man på känt sätt utvinna salter och omvänt.
Läm-pliga syror för bildning av syraadditionssalter är t.ex. klorväte-, malon-,
p-toluensulfon- och metansulfonsyra. Lämpliga baser för bildning av anjoniska
salter är t.ex. natrium- och kaliumhydroxid. Föreningarna i anjonisk saltform
uppvisar i allmänhet övervägande iminolformen.
Utgângsprodukterna kan erhållas analogt med kända metoder.
De föreningar med Formeln Ili vilka Rx betecknar di(lägre)alkylamino
får man t.ex. genom omsättning av motsvarande föreningar med Formeln V
UI
lO
455 866
'I
R 0
där RI och Rz har den ovan angivna innebörden,
med N,N-di(l'a'gre)alkylformamid-diflägrehlkylacetaler, företrädesvis med N,N-
dimetylformamiddimetylacetal eller -dietylacetaL
Föreningarna med Formeln V får man analogt med kända metoder. De
föreningar med Formeln V, i vilka RI betecknar fenyl som är mono- eller
identiskt lika disubstituerad med en enligt ovan definierad grupp X eller
-(CH2)nY och Rz står för alkyl med l till ll- kolatomer, får man t.ex. enligt
följande reaktionsschema, varvid reaktionsstegen kan upprepas för framställning
av föreningar, i vilka n står för ett heltal upp till I; och varvid karbonylgruppen
företrädesvis används i skyddad form, t.ex. som ketal:
455 866
mcføEohn
_)
. š
IB:-
\
å:
^Qq-,.
æxfin
IONIU
V
* NIU
m
:
Q
=°m=u
v Aslrbzfl ä? 4 :oouwzu v sä
.vr/O
mcïovficmñv zwwmu .\
. . I
zu IQ
^U «-Pv AU «-,v
Å Fra wšohvš o (O. F» TÉ Fm
ÅU «-,v
Å h Å||||||||||||||| oou
.F23 _ ÃOS wssweä ä
coüxsvo..
\
f w=_._.._x_..=39_
^U«-_,~>xF~°°U :Dow
^u Q- .
P31. wšohš:
~==~=u A
.I
COwÛÉD
o;
N N -
:Z :U ^w»“.Mv
Q
_ zu.=
zu
10
15
20
25
30
36
455 866
9
Ytterligare föreningar med Formeln V får man på analogt sätt. En
alkylsulfinylsubstituent får man t.ex. genom oxidering av en alkyltiosubstituent,
t.ex. med väteperoxid eller m-klorperbensoesyra.
l den mån framställningen av de nödvändiga utgângsmaterialen inte
beskrivs, är dessa kända eller kan framställas enligt i och för sig kända för-
faranden resp. analogt med de här beskrivna förfarandena eller analogt med i och
för sig kända förfaranden.
l de följande exemplen är alla temperaturer angivna i Celsius-grader,
utan korrigeringar.
Exempel l: S-(U-CyanfenyD-l,2-dihydro-ó-metyl-Z-oxopyridin-B-karbonitril
6,2 g cyanacetamid sätts till en nyss framställd lösning av 1,14 g natrium
i 200 ml absolut etanol. Därefter tillsätts 10,6 g ll-dimetylamino-B-(lhcyanfenyfi-
3-buten-2-on, och lösningen omrörs 5 timmar vid återflödestemperatur, varvid
natriumsaltet av titelföreningen snart börjar utkristallisera. Blandningen kyls,
den kristallina produkten avfiltreras od1 tvättas med etanol och eter (smp. för
natriumsaltet > 300°) (smp. för den fria formen > 300°).
Utgàngsprodukten 4-dimetylamino-B-(fi-cyanfenyl)-3-buten-2-on (kp.
0,005 mm Hg = 155-1600) får man genom upphettning av l-(ll-cyanfenyU-Z-
propanon med N,N-dimetylformamiddimetylacetal under l timme till 80°.
Exempel 2: ll-(3-Cyan-l,Z-dihydro-G-metyl-Z-oxopyridin-S-ylfienylättiksyra
1 l g li-dimetylamlrio-B-(ll-metoxikarbonylmetylfenyl)-3-bu ten-Z-on
onísätts med cyanacetamid, såsom beskrivits under Exempel l. Man får titel-
föreningen (smp. 280-282° - ur dimetylformamid/etanol).
Utgångsprodukten får man på följande sätt:
Genom kokning av “lo-(Z-oxopropyßbensonitril i konc, saltvattenlösning
under 5 timmar får man 4-(2-oxopropyl)bensoesyra (smp. 163-1650) och av denna
genom inledning av klorvätegas i metanol föreningen lf-(2-oxopropyl)bensoesyra-
metylester (smp. 48-50°). Efter skydd av karbonylfunktionen med etylenglykol i
närvaro av p-toluensulfonsyra reducerar man metylestern med litiumaluminium-
hydrid i tetrahydrofuran till Z-(ll-hydroximetylbensyl)-2-metyl-1ß-dioxolan (kp.
0,0_7 mm Hg = 130-1350). Sedan skyddsgruppen avlägsnats med 2N saltsyravatten-
lösning bromerar man i eter med fosfortribromid till l-(ll-brommetylfenyD-Z-
propanon och omsätter bromföreningen utan karaktärisering direkt med överskott
av natriumcyanid i etanol till 4-(2-oxopropylMenylacetonitril (kp. 0,1 mm Hg =
1ß0°). Nitrilen förtvâlas äter med konc. saltsyra till 4-(2-oxopropyDfenylättik-
syra (smp. 92-9l+°) och förestras med klorvätegas i metanol. Genom upphettning
455 866
10
15
20
25
10
av den så erhållna ß-(Z-oxopropyßfenylättiksyrametylestern (kp. 0,06 mm Hg =
12o-13o°) med N,N-dimeryifofmanfiddimefyiaeefai under 2 rimmar :in so° får
man ll-dimetylamino-S-(ll-metoxikarbonylmetylfenyll-B-buten-Z-on, som direkt
bearbetas vidare utan karaktärisering.
Exempel 3: B-Amino-5-(2-metoxi-ll-metylsulfinylfenyl)-6-metyl-2(ll-U-pyridinon
l en lösning av 15 g natriumhydroxid i 230 ml vatten droppar man 3,7 ml
brom under omrörning vid 0°. Efter tillsats av 17,6 g 1,2-dihydro-S-(Z-metoxi-li-
metyltiofenyU-S-metyl-Z-oxo-nikotinamid upphettas blandningen 3 timmar till
l00°. Efter kylning till rumstemperatur surgör man försiktigt med 6N saltsyra,
rör om ytterligare 30 minuter och avfiltrerar den bruna fällningen. Filtratet
utskakas med ättiksyraetylester, och vattenfasen koncentreras dch görs basisk
med koncentrerad ammoniaklösning. Den härvid utfallande fällningen avsugs, och
vid koncentrering av moderluten kristalliserar titelföreningen (smp. för hydro-
kloriden 2214-2260 - ur metylenklorid/metanol).
Utgângsmaterialet får man genom kokning av Z-metoxi-li-metyltiobens-
aldehyd med nitroetan i toluen i närvaro av n-butylamin och omsättning av den
sålunda erhållna motsvarande nitrovinylföreningen utan karaktärisering med
järnpulver och saltsyra direkt till l-(2-metoxi-ll-metyltiofenyl)-2-propanon (kp.
0,02 mm Hg = 140-1500). Genom upphettning av denna förening med N,N-
dimetylformamiddimetylacetal under 3 timmar till 80° får man li-dimetylarnino-
B-(Z-metoxi-lø-metyltiofenyD-S-buten-Z-on (smp. lll-ll2° - ur eter/petroleum-
eter. Av denna får man genom omsättning med cyanacetarriid i isättika vid 1000
1,2-dihydro-5-(2-metoxi-ll--metyltiofenyl)-6-metyl-2-oxo-nikotinamid (smp. 278-
2s1° (sand) - ur metyieniaofid/mezanoi).
Pâ analogt sätt får man följande föreningar enligt uppfinningen:
n!
10
455 866
ll
F'
Exempel R R] Rz Smp.
nr.
a) Analogt med Exemplen l och 2:
4 CONHZ 4-CN-Ph8 ME b V 30Û°
5 CN 2-Me0-4-MeSU-Phe Me k 7 300°
5 CN ll-CÛOH-Phe Me b 7 300°
7 CN 4-CH20H-Phe H8 na )300°
b) Analogt med Exempel 3:
8 NHZ 4-CO0H-Phe Ne b 290~293°
Me = metyl b = ifri form
Phe = íenyl
k = ikaliumsaltform
na = i natriumsaltform
Föreningarna enligt uppfinningen i fri form eller i form av sina fysiolo-
giskt fördragbara salter utmärks av intressanta farmakodynamlska egenskaper.
De kan användas som läkemedel.
De ippvisar en kardioton verkan. Denna framgår av standardförsök.
Sålunda åstadkommer de på med numal narkotiserad normoton hund med en dos
från ca 0,02 till ca 2 mg/kg i.v. en ökning av vänstra kammarens kontraktions-
kraft.
_ Testmetoden tillgår som följer: g
Försöken utförs på bastardhundar av bägge könen med en vikt från 10 till
15 kg. Som narkotikum tjänstgör numal i en dosering av 65 mg/kg i.v., och det
under spontanandning stående djuret fixeras l ryggläge på ett operationsbord.
Efter sedvanliga förberedelsearbeten inför man under röntgenkontroll via Arteria
carotis dextra en hepariníserad kateter i vänster kammare och överföringen av
455 866
10
15
20
25'
30
35
12
trycket på ett givarmembran fastställs (Gould Statham P 23 Gb). Med hjälp av en
HSE-fysio-differentiator beräknas och registreras tryckförloppsökningen i
beroende av tiden. Tryckökningen dp/dt i vänstra kammaren är ett mått på
hjärtats kontraktionskraft. Dimensionen för det differentierade trycket anges i
mm l-lglsek. Mätstorheterna registreras på en flerkanals Schwarzer-skrivare. En
lämplig kroppstemperatur (ca 36-37°C) upprätthålls. Efter avslutning av en
kontrollfas på ca 40 minuter injiceras testsubstansen i.v. i Vena femoralis och
dess inverkan på de registrerade resp. beräknade parametrarna observeras.
Den kardiotona verkningen åtföljs av en efterbelastningsreducerande
effekt. Sålunda konstaterar man vid det ovan angivna testet på narkotiserad
normoton hund en minskning av det arteriella blodtrycket och det totala perifera
motståndet efter i.v. tillförsel av ca 0,2 mg/kg till ca 2 mg/kg.
För mätning av det arteriella blodtrycket matar man via Arteria
femoralis sinistra in en heparinfylld kateter under röntgenkontroll ända till
aortaroten. Tryckmätningen sker via en Statham P 23 AC tryckgivare, som
möjliggör en exakt bestämning av det systoliska och diastoliska blodtrycket.
Medeltrycket beräknas, genom att man till det diastoliska trycket tillför l/3 av
blodtrycksamplituden (Psystoh - P di asmL). 5
Det totala perifera motståndet (PR) beräknas i dyn sek cm' enligt
följande formel:
arteriellt medelblodtryck - diastoliskt tryck i vänstra kammaren x 80
PR = hjärtminutvolym
varvid mätningen av hjärtminutvolymen sker enligt termodilutionsmetoden med
användning av en under röntgenkontroll i Vena jugularis dextra införd kateter.
Vidare har, såsom visas med hjälp av föreningen i Exempel l, föreningar-
na enligt uppfinningen en oväntat lång verkningsvaraktighet och fördras oväntat
väl. Man konstaterar t.ex. förvånande nog obetydlig associerad takykardi.
Föreningarna enligt uppfinningen kan därför insättas som kardiotonika
t.ex. för behandling av hjärtinsufficiens.
Föreningarna enligt Exemplen 1, 2 och 5 är föredragna, särskilt
föreningen enligt Exempel 1.
För ovan angivna användning varierar givetvis den dos som skall användas
beroende på den använda substansen, tillförselsättet och den önskade behand-
lingen. l allmänhet uppnås emellertid tillfredsställande resultat med en daglig dos
på ungefär 10 mg till ungefär 500 mg; tillförseln kan vid behov ske i 2 till 4
deldoser eller också som retardform. Lämpliga doseringsformer för t.ex. oral
tillförsel innehåller i allmänhet ungefär 2,5 till ungefär 250 mg vid sidan av fasta
eller flytande bärarsubstanser. En lämplig dagsdos uppgår t.ex. till 10 till 100 mg.
I-“a
I»
10
455 ses
13 "_"
Föreningarna enligt uppfinningen i fri form eller i form av sina fysiolo-
giskt fördragbara salter kan tillföras separat eller i lämplig doseringsform.
Läkemedelsformerna, t.ex. en lösning eller en tablett, kan framställas analogt
med kända metoder. Uppfinningen avser därför även farmaceutiska beredningar,
som innehåller föreningarna enligt uppfinningen i fri form eller i form av deras
fysiologiskt fördragbara salter, liksom framställning av dessa farmaceutiska
beredningar på i och för sig känt sätt. För framställningen kan man använda
sedvanliga hjälp- och bärarsubstanser inom farmacien.
Lämpligtvis kan lösningsfrämjande eller stabiliserande medel, som t.ex.
cyklodextriner, t.ex. B-cyklodextrin, användas för framställning av lösningar.
Claims (6)
- 455 866 lll PATENTKRAV l. Nya föreningar, kännetecknade avformelnl l|;\ R2§§° där R betecknar en cyano-, karbamoyl- eller aminogrupp, R 1 står för i) fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med gruppen X eller -(CH2)n-Y, vari n står för ett heltal från l till 4, X betecknar en cyano-, karboxyl-, alkoxikarbonyl- med totalt 2 till 5 kolatomer eller alkylsulfinylgrupp med 1 till i: kolatomer och Y står för en hydroxyl- eller karboxylgrupp, eller ii) íenyl, som är disubstituerad med en alkoxigrupp med l till U kolatomer och dessutom med en grupp X eller -(CH2)n-Y, vari n, X och Y har den ovan angivna innebörden, och RZ betecknar alkyl med 1 till 4 kolatomer, i fri form eller i saltform.
- 2. ' Förening med formeln I enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är S-(Å-cyånofenylkl,2-dihydro-6-metyl-2- oxopyridín-B-karbonitril i fri form eller i saltform.
- 3. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I R] [s \ R H Ra | 0 i H där R betecknar en cyano-, karbamoyl- eller aminogrupp, RI står för i) fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med gruppen X eller -(CH2)n-Y, vari n står för ett heltal från l till 14, f H 455 866 15 X betecknar en cyano-, karboxyl-, alkoxikarbonyl- med totalt 2 till 5 kolatomer eller alkylsulfinylgrupp med l till ll kolatomer och A Y står för en hydroxyl- eller karboxylgrupp, eller ii) fenyl, som är disubstituerad med en alkoxigrupp med 1 till 4 kolatomer och dessutom med en grupp X eller -(CH2)n-Y, vari n, X och Y har den ovan angivna innebörden, och Rz betecknar alkyl med 1 till ll kolatomer, i fri form eller i saltform, kännetecknat avattman a) för framställning av föreningar med formeln I' RI R] \ I R 'f 0 ' I' 2 H där R I och Rz har den ovan angivna betydelsen och R' betecknar en cyano- eller karbamoylgrupp, omsätter motsvarande föreningar med formeln II /R * n R l \ RZ Q där R I och Rz har den ovan angivna betydelsen och Rx står för en lämnande EVUPP» med motsvarande föreningar med formeln III, RI /Q 111 H N 0 2 där R' har den ovan angivna betydelsen, eller b) _ för framställning av föreningar med formeln I" R1 \ :m2 R N Ill IV 455 866 . 16 där R l och Rz har den ovan angivna betydelsen, aminerar motsvarande föreningar med formeln IV R N 0 IV där R l och Rz har den ovan angivna betydelsen och R står för en grupp som kan Y omvandlas till en primär aminogrupp, och utvinner de sålunda erhållna. föreningarna med formeln I i fri form eller i saltform. li. Farmaceutiska beredningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller föreningar med formeln I där R betecknar en cyano-, karbamoyl- eller aminogrupp, R I står för i) fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med gruppen X eller -(CH2)n-Y, vari n står för ett heltal från l till
- 4, X betecknar en cyano-, karboxyl-, alkoxikarbonyl- med totalt 2 till 5 kolatomer eller alkylsulfinylgrupp med 1 till 4 kolatomer och _ Y står för en hydroxyl- eller karboxylgrupp, eller ii) fenyl, som är disubstituerad med en alkoxigrupp med 1 till 4 kolatomer och dessutom med en grupp X eller -(CH2)n-Y, vari n, X och Y har den ovan angivna innebörden, och Rz betecknar alkyl med l till ll kolatomer, i fri form elleri form av deras fysiologiskt fördragbara salter.
- 5. Farmaceutiska beredningar enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller de föreningar med formeln I, i vilka R betecknar en cyano- eller karbamoylgrupp, i fri form eller i form av deras fysiologiskt fördragbara salter.
- 6. Användning av föreningar med formeln I 455 866 där R betecknar en cyano-, karbamoyl- eller aminogrupp, R 1 står för i) fenyl som är mono- eller lika eller olika dlsubstituerad med gruppen X eller -(CH2)n-Y, vari n står för ett heltal från l till ll, X betecknar en cyano-, karboxyl-, alkoxikarbonyl- med totalt 2 till 5 kolatomer eller alkylsulflnylgrupp med l till 14 kolatomer och Y står för en hydroxyl- eller karboxylgrupp, eller ii) íenyl, som är dlsubstituerad med en alkoxígrupp med l till 4 kolatomer och dessutom med en grupp X eller -(CH2)n-Y, vari n, X och Y har den ovan angivna innebörden, och R2 betecknar alkyl med l till ll kolatomer, ífri form eller i form av deras íysíologiskt fördragbara salter för framställning avaläkemedel för behandling av hjärtinsufficiens.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH309182 | 1982-05-18 | ||
CH308782 | 1982-05-18 | ||
CH83783 | 1983-02-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8302751D0 SE8302751D0 (sv) | 1983-05-16 |
SE8302751L SE8302751L (sv) | 1983-11-19 |
SE455866B true SE455866B (sv) | 1988-08-15 |
Family
ID=27172460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8302751A SE455866B (sv) | 1982-05-18 | 1983-05-16 | 2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller dem |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4530842A (sv) |
AU (1) | AU563076B2 (sv) |
CA (1) | CA1240330A (sv) |
CH (1) | CH659468A5 (sv) |
DE (1) | DE3317289A1 (sv) |
DK (1) | DK218183A (sv) |
ES (2) | ES8504129A1 (sv) |
FI (1) | FI831619L (sv) |
FR (1) | FR2527206B1 (sv) |
GB (1) | GB2121037B (sv) |
HU (1) | HU190839B (sv) |
IE (1) | IE55133B1 (sv) |
IL (1) | IL68710A (sv) |
IT (1) | IT1197655B (sv) |
MY (1) | MY8600466A (sv) |
NL (1) | NL8301721A (sv) |
NZ (1) | NZ204243A (sv) |
PH (1) | PH20791A (sv) |
PT (1) | PT76695B (sv) |
SE (1) | SE455866B (sv) |
WO (1) | WO1983004024A1 (sv) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4657919A (en) * | 1984-08-03 | 1987-04-14 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Pyridone esters as inotropic agents |
ATE77817T1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-15 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
GB8621217D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Ici Plc | Chemical compounds |
GB8809481D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US5254571A (en) * | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
GB8923131D0 (en) * | 1989-10-13 | 1989-11-29 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
AR037233A1 (es) * | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
WO2024109919A1 (zh) * | 2022-11-24 | 2024-05-30 | 盛睿泽华医药科技(苏州)有限公司 | 吡啶酮化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7008619A (sv) * | 1969-06-25 | 1970-12-29 | Merck & Co Inc | |
US3718743A (en) * | 1970-11-19 | 1973-02-27 | Merck & Co Inc | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation |
US3814771A (en) * | 1970-11-19 | 1974-06-04 | T Shen | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones |
US4209626A (en) * | 1979-03-15 | 1980-06-24 | American Cyanamid Company | Substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
US4244953A (en) * | 1979-10-24 | 1981-01-13 | American Cyanamid Company | Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines |
DE3106460A1 (de) * | 1980-03-03 | 1982-01-28 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
JPS56125335A (en) * | 1980-03-06 | 1981-10-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 1,4-naphthoquinone derivative, its preparation, and its use |
IL65278A0 (en) * | 1981-03-30 | 1982-05-31 | Sterling Drug Inc | 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4465686A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
-
1983
- 1983-05-09 FR FR8307851A patent/FR2527206B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 FI FI831619A patent/FI831619L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-05-11 DE DE19833317289 patent/DE3317289A1/de not_active Withdrawn
- 1983-05-12 US US06/493,933 patent/US4530842A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-13 WO PCT/CH1983/000062 patent/WO1983004024A1/de unknown
- 1983-05-13 PH PH28899A patent/PH20791A/en unknown
- 1983-05-13 CH CH244/84A patent/CH659468A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 NL NL8301721A patent/NL8301721A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-16 CA CA000428204A patent/CA1240330A/en not_active Expired
- 1983-05-16 PT PT76695A patent/PT76695B/pt unknown
- 1983-05-16 IL IL68710A patent/IL68710A/xx unknown
- 1983-05-16 HU HU831697A patent/HU190839B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 DK DK218183A patent/DK218183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-16 NZ NZ204243A patent/NZ204243A/en unknown
- 1983-05-16 ES ES522434A patent/ES8504129A1/es not_active Expired
- 1983-05-16 GB GB08313408A patent/GB2121037B/en not_active Expired
- 1983-05-16 AU AU14579/83A patent/AU563076B2/en not_active Ceased
- 1983-05-16 SE SE8302751A patent/SE455866B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 IE IE1145/83A patent/IE55133B1/en unknown
- 1983-05-17 IT IT48309/83A patent/IT1197655B/it active
-
1984
- 1984-11-30 ES ES538156A patent/ES8604520A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-30 MY MY466/86A patent/MY8600466A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE55133B1 (en) | 1990-06-06 |
FI831619A0 (fi) | 1983-05-10 |
IT8348309A0 (it) | 1983-05-17 |
ES522434A0 (es) | 1985-04-01 |
DE3317289A1 (de) | 1983-11-24 |
FR2527206B1 (fr) | 1986-12-05 |
ES8504129A1 (es) | 1985-04-01 |
GB2121037A (en) | 1983-12-14 |
AU1457983A (en) | 1983-11-24 |
PT76695B (en) | 1986-01-28 |
AU563076B2 (en) | 1987-06-25 |
MY8600466A (en) | 1986-12-31 |
CH659468A5 (de) | 1987-01-30 |
HU190839B (en) | 1986-11-28 |
SE8302751D0 (sv) | 1983-05-16 |
DK218183A (da) | 1983-11-19 |
ES8604520A1 (es) | 1986-02-01 |
PH20791A (en) | 1987-04-14 |
IL68710A0 (en) | 1983-09-30 |
IL68710A (en) | 1986-09-30 |
NL8301721A (nl) | 1983-12-16 |
FI831619L (fi) | 1983-11-19 |
FR2527206A1 (fr) | 1983-11-25 |
IE831145L (en) | 1983-11-18 |
ES538156A0 (es) | 1986-02-01 |
GB8313408D0 (en) | 1983-06-22 |
US4530842A (en) | 1985-07-23 |
DK218183D0 (da) | 1983-05-16 |
NZ204243A (en) | 1986-03-14 |
CA1240330A (en) | 1988-08-09 |
WO1983004024A1 (en) | 1983-11-24 |
IT1197655B (it) | 1988-12-06 |
PT76695A (en) | 1983-06-01 |
SE8302751L (sv) | 1983-11-19 |
GB2121037B (en) | 1985-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK156717B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater | |
SE455866B (sv) | 2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller dem | |
NL8100964A (nl) | 2-(1h)pyridinon-derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
JPH01246265A (ja) | 4‐ピリドン‐3‐カルボン酸誘導体 | |
JPH0559118B2 (sv) | ||
EP0264081A2 (de) | Oxadiazolylalkylpurin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Mitteln | |
JPS6215062B2 (sv) | ||
FI70708B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar | |
JP2004521913A (ja) | 2−チオ置換イミダゾール誘導体及び医薬におけるそれらの使用 | |
US4078086A (en) | Anthraquinone-bis-amidines and process for preparing them | |
JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
DK141702B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-(2',1'-6,1)-pyrido-(3,4-b)-indoler eller salte deraf. | |
JPH0354668B2 (sv) | ||
JPS6222995B2 (sv) | ||
JPS584025B2 (ja) | 4;− アルキルジオキシアルキレン −5− ベンジルピリミジン ノ セイホウ | |
US3448107A (en) | Tetrazole derivatives | |
IL46593A (en) | 2-amino-6-dialkylamino-dihydropyridines their production and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0764844B2 (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
CS219272B2 (en) | Method of making the 5/10-9/-abeo-ergoline derivatives | |
JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔4,3−d〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
US4460585A (en) | 1-Aryl-4-hydrazinyl-s-triazin-2-ones | |
AT384021B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2(1h)-pyridinon- derivate und ihrer salze | |
US3414572A (en) | Basic substituted alkylxanthine derivatives | |
JPH0114236B2 (sv) | ||
JPH07119223B2 (ja) | 4−〔3−(4−オキソチアゾリジニル)〕ブチニルアミン類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8302751-6 Effective date: 19910123 Format of ref document f/p: F |