HU190839B - Process for preparing 2/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such sompounds - Google Patents
Process for preparing 2/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such sompounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU190839B HU190839B HU831697A HU169783A HU190839B HU 190839 B HU190839 B HU 190839B HU 831697 A HU831697 A HU 831697A HU 169783 A HU169783 A HU 169783A HU 190839 B HU190839 B HU 190839B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- cyano
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2(lH)-piridinon-származékok és sóik előállítására - a képletben
R jelentése ciano-, karbamoil- vagy aminocsoport; és
R, jelentése
i) X vagy — (CH2)nY csoporttal monoszubsztituált vagy azonosan vagy eltérően diszubsztituált fenilcsoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
X jelentése ciano-, karboxil-, összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-csoport; és
Y jelentése hidroxil- vagy karboxil-csoport; vagy ii) egy X vagy —(CH2)nY csoporttal - ahol n, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott - és
1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal diszubsztituált fenilcsoport; és
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
E vegyületeket a következőkben röviden találmány szerinti vegyületeknek nevezzük.
Megjegyezzük, hogy egyszerűség kedvéért a találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel kifejezett tautomer formában ábrázoltuk. A találmány tárgyát képezi azonban az (I) általános képletű vegyületek valamennyi más tautomer alakja is.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.
Hasonló szerkezetű, de a találmány szerinti vegyületektől lényegesen eltérő vegyületeket ismertet a 2 070 606 sz. angol szabadalmi leírás (Sandoz), a 3 044 568 sz. német közrebocsátási irat (Sterling Drug) és a 61 774 sz. európai szabadalmi leírás (Sterling Drug).
Az (I) általános képletű vegyületekben:
R előnyös jelentése ciano- vagy amino-, elsősorban cianocsoport.
Rj előnyös jelentése az i)-ben meghatározott.
A fenilcsoport előnyösen monoszubsztituált, ez esetben a helyettesítő előnyösen para-helyzetben van. Ha a fenilcsoport diszubsztituált, akkor a helyettesítők előnyösen méta- és para-állásúak. Ha a fenilcsoport diszubsztituált, akkor Rj és R2 előnyösen azonosak.
Az i) szerint meghatározott csoportok előnyösebbek az ii) szerint meghatározott csoportoknál. Az i) szerinti előnyös jelentés X csoporttal monoszubsztituált vagy azonosan vagy különbözően diszubsztituált fenilcsoport lehet. Az ii) szerinti előnyös jelentés X csoporttal és alkil-, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal diszubsztituált fenilcsoport lehet.
n jelentése előnyösen 1 vagy 2, elsősorban 1.
X jelentése előnyösen ciano- vagy karboxil-, elsősorban cianocsoport.
Y jelentése előnyösen hidroxilcsoport.
Az alkil- és alkoxicsoportok, továbbá az alkoxikarbonil-csoportok alkoxi-egysége és/vagy az alkilszulfinil-csoport előnyösen egy vagy két, főként egy szénatomot tartalmaznak.
Az (la) általános képletű vegyületcsoporton belül előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek - ahol
R[ ugyanazt jelenti, mint fentebb i) szerint Rj; és
R2 jelentése a fenti.
Az (la) általános képletű vegyületek egyik alcsoportjában R jelentése cianocsoport, egy másik alcsoportjában aminocsoport, egy harmadik alcsoportjában pedig a fenilcsoport összes helyettesítői azonosak, ha jelentésük nem hidrogénatom.
Az (la) általános képletű vegyületcsoporton belül előnyösek az olyan (Iaa) általános képletű vegyületek - ahol
R és R2 jelentése a fentiekben meghatározott; és
R“ jelentése Xa vagy —(CH2)n, Y* csoporttal monoszubsztituált vagy azonosan vagy különbözően diszubsztituált fenilcsoport, ahol n' értéke 1 vagy 2; X‘ jelentése ciano- vagy karboxilcsoport; és Y“ hidroxil-csoportot jelent.
Az (Iaa) általános képletű vegyületek
- egyik alcsoportjában Rf jelentése a fentiekben meghatározott X“ vagy —(CH2)n, Y“ csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport;
- egy másik alcsoportjában R jelentése cianocsoport;
- egy harmadik alcsoportjában R jelentése aminocsoport;
- egy negyedik alcsoportjában n' értéke 1;
- egy ötödik alcsoportjában Xa jelentése cianocsoport; és
- egy hatodik alcsoportjában a fenilcsoport öszszes helyettesítői azonosak, ha jelentésük nem hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjának általános képlete (Ic) - ahol
Rc, R[ és Rj ugyanazt jelenti, mint a fentiekben R, Rj és R2, azzal a megkötéssel, hogy ha Rc aminocsoportot jelent, akkor X jelentése cianocsoport, és Y jelentése hidroxilcsopor t.
Az (Ic) általános képletű vegyületek egyik alcsoportjában Rc ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját alkotják az (Ipa) általános képletű vegyületek - ahol
Rpa jelentése ciano- vagy karbamoilcsoport; és
Rf jelentése i) 1^4 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal monoszubsztituált vagy azonosan vagy különbözően diszubsztituált fenilcsoport;
ii) egy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal és egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport; vagy iii) ciano- vagy karboxilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport; és
R2 jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját alkotják az (Ipb) általános képletű vegyületek - ahol
Rf és R2 jelentése Rf és R2 fentebb meghatározott jelentésével azonos.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját alkotják az (Ipc) általános képletű vegyületek - ahol
R jelentése a fentiekben meghatározott; és
Rf egy Xp vagy —(CH2)rYp csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, ahol
190 839 n értéke a fentiekben meghatározott;
Xp jelentése karboxíl- vagy összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport;
Yp jelentése hidroxilcsoport; és
R2 jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját alkotják az (Is) általános képletű vegyületek
- ahol
R jelentése a fentiekben meghatározott;
Rj jelentése
i) egy X8 vagy —(CH2)n5OH csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, ahol ns értéke 1 vagy 2; és X’ cián- vagy karboxilcsoportot jelent; vagy ii) 1-2 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal és
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport; és
R2 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására
- ahol Rj és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R' ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent -, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Rx kilépő csoportot jelent - egy megfelelő (III) általános képletű vegyülettel - ahol R' jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rj és R2 jelentése a fentiekben meghatározott -, egy megfelelő (IV) általános képletű vegyület - ahol Rj és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Ry karbamoilcsoportot jelent - karbamoilcsoportjat aminocsoporttá alakítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad vagy sóformában elkülönítjük.
Az első eljárás kivitele során az analóg 3-cianovagy 3-karbamoil-2( 1 H)-piridinon-származékok előállítására alkalmas ismert módon járunk el. Rx jelentése például egy olyan ismert csoport, amely alkalmas egy acetamidszármazékkal való ciklizálásra, például di(rövid szénláncú alkil)-amino-, elsősorban dimetil-amíno- vagy dietil-aminocsoport. E reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például etanolban végezzük. Célszerű e reakciót szobahőmérséklet és a reakcíóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, erősen alkálikus feltételek mellett végrehajtani.
E reakció végrehajtható azonban savas közegben, például ecetsav jelenlétében is. Ez esetben azok az (Γ) képletű vegyületek, amelyekben R' karbamoilcsoportot jelent, közvetlenül előállíthatók azokból a megfelelő (III) képletű vegyületekből, amelyekben R' jelentése cianocsoport.
A gyűrűzárást a fenilcsoport bizonyos helyettesítői - így például a ciano-metil helyettesítő - esetén a szubsztituenst prekurzor alakban tartalmazó például bróm-metil-csoporttal helyettesített - származékkal végezzük, és a prekurzor alakban jelenlévő helyettesítőt (például a bróm-metil-csoportot) a gyűrűzárás után alakítjuk át a kívánt helyettesítővé (például a ciano-metil-csoporttá).
A második eljárás kivitele során az analóg 3-amino-2(lH)-piridinon-származékok előállítására alkalmas ismert módon járunk el. Ha Ry karbamoilcsoportot jelent, akkor a Hoffmann-féle lebontást alkalmazhatjuk. Ez az átalakulás úgy végezhető előnyösen, hogy erősen alkálikus körülményeket alkalmazunk, például alkálifém-hidroxiddal és brómmal dolgozunk. Oldószerként előnyösen használható a víz. A reakció megfelelő hőmérséklete körülbelül 50-100 ’C, előnyösen körülbelül 100 ’C.
A fenilcsoport olyan helyettesítői esetében, amilyen például a cianocsoport, karbamoilcsoport aminocsoporttá alakítását a szubsztituenst prekurzor alakban tartalmazó - például brómatommal helyettesített - származékkal végezzük, és a prekurzor alakban jelenlévő helyettesítőt (például a brómatomot) a gyürüzárás után alakítjuk át a kívánt helyettesítővé (cianocsoporttá).
A találmány szerinti vegyületek a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók.
A találmány szerinti vegyületek jelen lehetnek szabad vagy sóformában. A szabad alakban lévő vegyületekből ismert módon készíthetők a sók és viszont. Savaddiciós sók készítésére alkalmas savak például a sósav, malonsav, 4-toIuoIszulfonsav és metánszulfonsav. Az anion-típusú sók képzésére alkalmas bázisok például a nátrium- és káliumhidroxid. Az anion-típusú sók általában tautomer iminol alakban vannak jelen.
A kiinduló anyagok ismert módszerekhez hasonlóan készíthetők.
Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol Rx jelentése di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, előállíthatjuk például úgy, hogy egy megfelelő (V) képletű vegyületet - ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - egy N,N-di(rövid szénláncú alkil)-formamid-di(rövid szénláncú alkii)-acetállal, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetállal vagy Ν,Ν-dimetil-formamid-dietil-acetállal hozunk kölcsönhatásba.
Az (V) általános képletű vegyületeket ismert módszerekhez hasonló úton készítjük. Az olyan (V) képletű vegyületeket, ahol Rt egy fentiekben meghatározott vagy —(CH2)nY csoporttal monoszubsztituált vagy e csoportok egyikével diszubsztituált fenilcsoportot és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennek kivitele során a reakciólépések ismételhetők olyan vegyületek előállítása céljából, ahol n értéke 4-ig terjedő egész szám. A karbonilcsoport előnyösen védett alakban, például ketálformában van jelen.
Más (V) képletű vegyületeket hasonló módon állítunk elő. Egy alkil-szuliiníl-csoportot tartalmazó vegyületet például úgy készítünk, hogy a megfelelő alkil-tio-csoportot tartalmazó terméket oxidáljuk. Az oxidáció például hidrogén-peroxiddal vagy
3-klór-perbenzoesawal végezhető.
Amennyiben a szükséges kiinduló anyagok készítését nem írjuk le, akkor ezek ismertek, vagy önmagukban ismert eljárásokkal, illetve az itt leírt vagy önmagukban ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli
-3190 839 példákban részletesen ismertetjük. E példákban az összes hőmérsékletet Celsius fokokban, korrekció nélkül adjuk meg.
sékleten melegítve jutunk a 3-[4-(metoxi-karbonil)metil-fenil]-4-(dimetil-amino)-3-buten-2-onhoz, melyet közvetlenül, jellemzés nélkül dolgozunk fel.
1. példa
3-Ciano-5-(4-ciano-fenil)-6-metil)-2( lH)-piridinon előállítása
6,2 g cián-acetamidot adunk 1,14 g nátrium 200 ml vízmentes etanollal frissen készített oldatához, majd hozzáadunk 10,6 g 3-(4-ciano-fenil)-4-(dimetil-amino)-3-buten-2-ont, és az így kapott oldatot keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hamarosan elkezdődik a cím szerinti vegyület nátriumsójának kiválása. A keveréket lehűtjük, a kristályos terméket kiszűrjük, és előbb etanollal, majd éterrel mossuk. A szabad bázist 88% hozammal kapjuk. Mind a nátriumsó, mind a szabad forma 300 ’C fölött olvad.
A kiinduló anyagként felhasznált 3-(4-cianofenil)-4-(dimetil-amino)-3-buten-2-ont úgy állítjuk elő, hogy az l-(4-ciano-fenil)-2-propanont N,Ndimetil-formamid-dimetil-acetállal 1 órán át 80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Forráspontja: 155-160 ’C/0,6665 Pa.
2. példa
4- (1,2-Dihidro-2-oxo-3-ciano-6-metil-5-piridil) fenil-ecetsav előállítása g 3-[4-(metoxi-karbonil)-metil-fenil]-4-dimetil-amino-3-buten-2-ont az 1. példában leírt módon cián-acetamiddal reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 280-282 ’C (dimetil-formamid és etanol elegyéből végzett átkristályositás után). Hozam: 29%.
A kiinduló anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4-(2-Oxo-propil)-benzonitrilt 5 órán át tömény, vizes sósavoldattal forralva 4-(2-oxo-propil)benzoesavat készítünk (op.: 163-165 ’C), és ez utóbbit metanolos oldatban sósavgáz bevezetésével 4-(2-oxo-propil)-benzoesav metil-észterré (op.: 48-50 ’C) alakítjuk. A karbonilcsoportot ketálformában védjük úgy, hogy az utóbbi észtert 4-toluolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal reagáltatjuk. Az így kapott metil-észtert lítium-(tetrahidridoaluminát)-tal tetrahidrofuránban 2-metil-2-[4(hidroxi-metil)-benzil]-1,3-dioxoIánná redukáljuk (forráspontja 130-135 °C/9,331 Pa). Ekkor a védőcsoportot 2 n vizes sósavoldattal eltávolítjuk, és az így kapott terméket éterben foszfor-tribromiddal 1 -[4-(bróm-metil)-fenil]-2-propanonná alakítjuk, majd e brómvegyületet jellemzés nélkül, közvetlenül, feleslegben vett nátrium-cianiddal etanolos oldatban 4-(2-oxo-propil)-fenil-acetonitrillé reagáltatjuk (forráspontja 140 ’C/13,33 Pa). E nitrilt tömény sósavval · 4-(2-oxo-propil)-fenil-ecetsawá (op.: 92-94 ’C) hidrolizáljuk, és a savat metanolos oldatban sósavgáz jelenlétében észterezzük. Az így kapott 4-(2-oxo-propil)-fenil-ecetsav metil-észtert (forráspontja: 120-130 °C/7,998 Pa) N,N-dimetilformamid-dimetil-acetállal 2 órán át 50 ’C hőmér3. példa
3-Amino~5-( 2-metoxi-4-metil-szulfinil~fenil) -6metil-2(lH)-piridinon előállítása g nátrium-hidroxid és 230 ml víz oldatához keverés közben 0 ’C-on 3,7 ml brómot csepegtetünk, majd hozzáadunk 17,6 g 2-oxo-l,2-dihidro-5(2-metoxi-4-metil-tio-fenil)-6-metil-nikotinsavamidot, és utána a keveréket 3 órán keresztül 100 ’C-on melegítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után 6 n sósavval óvatosan megsavanyítjuk, 30 percig keverjük, és a barna csapadékot kiszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal kirázzuk, a vizes Fázist betöményítjük, és koncentrált ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk. Az anyalúgot betöményítjük, s eközben kikristályosodik a cím szerinti vegyület; hozam: 15%. Hidroklorid op.: 224-226 ’C (diklór-metán és metanol elegyéből való átkristályositás után).
A kiinduló anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2-Metoxi-4-metil-tio-benzaldehidet toluolos oldalban, n-butilamin jelenlétében nitro-etánnal viszszafolyató hűtő alatt forralunk. Az így kapott megfelelő nitro-vinil-származékot jellemzés nélkül vaspor és sósav segítségével közve tlenül l-(2-metoxi-4metil-tio-fenil)-2-propanonná alakítjuk (forráspontja 140-150 ’C/2,666 Pa).
E vegyületet Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetilacetállal 3 órán át 80 ’C-on melegítve 3-(2-metoxi4-metil-tio-fenil)-4-dimétilamino-3-buten-2-onhoz jutunk (éter és petroléter elegyéből való átkristályosítás után op.: 111-112 ’C). Ez utóbbi termék és cián-acetamid ecetsavas oldatban 100 ’C-on végzett reakciójával kapjuk a 2-oxo-l,2-dihidrö-5-(2metoxi-4-metil-tio-fenil)-6-metil-nikotinsavamidot, op.: 278-281 ’C (bomlással) (diklór-metán és metanol elegyéből való átkristályositás után).
Hasonló módon jutunk a találmány szerinti következő vegyületekhez:
száma
a) Az 1. és 2. példában leírt módszerhez hasonlóan:
| 4. | amino- -karbonil- | 4-ciano-fenil- | metil- b > 300 | 63 |
| 5. | ciano- | 2-metoxi-4-metil- -szulfinil-fenil- | metil- k > 300 | 47 |
| 6. | ciano- | 4-karboxi-fenil- | metil- b > 300 | 80 |
| 7. | ciano- | 4-(hidroxi-metil)- fenil- | metil- na > 300 | 29 |
| b) A 3. példában leirt módszerhez hasonlóan : | ||||
| 8. | amino- | 4-karboxi-fenil- | metil- 290-293 | 32 |
Jelölések: b = szabad forma k = káliumsó alakjában na = nátriumsó alakjában
190 839
A találmány szerinti vegyületek mind szabad formában, mind fiziológiai szempontból alkalmas sóik alakjában érdekes farmakodinámiás sajátságokat mutatnak, s ezért gyógyszerekként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek kardiotóniás (a szívizomzat összehúzódó képességét fokozó) hatással rendelkeznek, amint ez standard vizsgálatok eredményeiből kitűnik. így a „Numal”-lal (allopropil-barbitallal) altatott, normális vérnyomású kutyán körülbelül 0,02 mg/kg-tól 2 mg/kg-ig terjedő dózisban intravénásán adagolva a szív balkamrájának összehúzódó erejét megnövelik.
A vizsgálati módszer a következő:
A kísérleteket mindkét nemhez tartozó, 10-15 kg súlyú korcs kutyákon végezzük. Az állatok altatásához 65 mg/kg dózisban intravénásán adott Numal-t használunk; az állatot - spontán légzését biztosítva műtőasztalon a hátára fektetve rögzítjük. A szokásos előkészítő műveletek után röntgenellenőrzés mellett a jobboldali carotis artérián keresztül a balkamrába heparinizált katétert vezetünk, és a nyomást egy átvivő membránnal érzékeljük (Gould Statham P 23 Gb). Egy HSE-fizio-differenciáló segítségével a nyomás növekedésének az idő előrehaladása szerinti változásait kiszámítjuk és ábrázoljuk. A balkamra nyomásának dp/dt emelkedése a szív összehúzódó képességének mértéke. A differenciált nyomás dimenzióját mm Hg/ sec egységben adjuk meg. A mérési eredményeket egy többcsatornás Schwarzer-féle berendezéssel kijelezzük. Gondoskodunk a megfelelő testhőmérséklet (körülbelül 36-37 °C) fenntartásáról. Mintegy 40 perces ellenőrzési időtartam befejezése után a vizsgálandó anyagot intravénásán a combvénába fecskendezzük, és megfigyeljük a regisztrált, illetve számított paraméterekre kifejtett hatását.
A kardiotóniás hatást az utóterhelést („afterload”) csökkentő hatás kíséri. A fentebb leírt altatott, normális vérnyomású (normotóniás) kutyán végzett kísérletben körülbelül 0,2 mg/kg-tól körülbelül 2 mg/kg-ig terjedő mennyiségben intravénásán adagolt, találmány szerinti vegyület hatására az artériás vérnyomás és az összes perifériás ellenállás („totális perifériás rezisztencia”) csökkenése figyelhető meg.
Az artériás vérnyomás mérése céljából a baloldali combartérián keresztül röntgen-ellenőrzés mellett heparinizált katétert vezetünk az aorta elágazásáig. A nyomást Statham P 23 AC típusú nyomásátvivő fejjel mérjük, amely lehetővé teszi a szisztolés és diasztolés vérnyomás pontos kiértékelését. A középnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diasztolés nyomáshoz hozzászámítjuk a vérnyomás amplitúdójának (PHÍKtolés- PdiaKtoJ’/a-részét.
Az összes perifériás ellenállást (PR) din sec cm 5 egységekben adjuk meg, kiszámítását a következő képlettel végezzük:
pR _ közepes artériás vérnyomás - diasztolés balkamranyomás χ a szív perctérfogata
A perctérfogatot termodilúciós módszerrel mérjük, röntgen-ellenőrzés mellett a jobboldali juguláris vénába bevezetett katéter segítségével.
Az 1. példa szerint készült vegyület vizsgálati eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek váratlanul tartós hatással és, váratlanul kedvező tolerabilitással rendelkeznek. így például a találmány szerinti vegyületek tachycardizáló (pulzusszámot fokozó) hatása meglepően csekély.
A találmány szerinti vegyületek ennek alapján kardiotóniás gyógyszerként, például szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. E célra előnyösen felhasználhatók az 1., 2. és 5. példákban leírt vegyületek, elsősorban az 1. példában leírt vegyület.
Magától értetődik, hogy e terápiás cél eléréséhez szükséges dózis az alkalmazásra kerülő anyag, az adagolás módja és a kívánt terápiás cél szerint változik. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 10-500 mg napi dózis alkalmazásával; szükséges esetben ez az adag 2-4 részletben vagy retard (a hatóanyag lassú felszabadulását biztosító) formában adagolható. Az orális adagolás céljára alkalmas adagolási formák például általában körülbelül 2,5-250 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal együtt. Az alkalmas napi dózis például 10—100 mg.
A találmány szerinti vegyületek mind szabad formában, mind fiziológiai szempontból alkalmas sóik alakjában önmagukban vagy alkalmas dózisformában adagolhatok.' A gyógyszerformák - például oldatok vagy tabletták - ismert módszerekhez hasonló eljárásokkal állíthatók elő. A találmány tehát mindazon gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületeket akár szabad, akár fiziológiai szempontból alkalmas sóik formájában tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények ismert módon, a gyógyszerkészítésben használatos segéd- és vivőanyagok segítségével állíthatók elő.
Oldatok készítése céljából az oldódást elősegítő vagy stabilizáló szereket - például ciklodextrineket, amilyen a β-ciklodextrin - alkalmazhatunk.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű 2(lH)-piridinon-származékok előállítására - a képletbenR jelentése ciano-, karbamoil- vagy aminocsoport; ésRj jelentései) X vagy—(CH2)nY csoporttal monoszubsztituált vagy azonosan vagy eltérően diszubsztituált fenilcsoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4;X jelentése ciano-, karboxil-, összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-csoport; ésY jelentése hidroxil- vagy karboxilcsoport; vagy ii) egy X vagy —(CH2)nY csoporttal - ahol η, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport; és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - szabad vagy sóformában, azzal jellemezve, hogy (Γ) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott és R' ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott,-5190 839 és Rx kilépő csoportot jelent - egy megfelelő (III) általános képletű vegyülettel - ahol R' jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rj és R2 jelentése a fentiekben meghatározott -, egy megfelelő (IV) általános képletű vegyület - ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Ry karbamoilcsoportot jelent - karbamoilcsoportjat aminocsoporttá alakítjuk, és az így kapott (I) képletű vegyületet szabad vagy sóformában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983. 05. 16.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ipa általános képletű - a képletbenR1” ciano- vagy karbamoil-csoportot jelent, ésRf i) 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal egyszer, vagy azonosan vagy eltérően kétszer szubsztituált fenilcsoportot jelent, ii) 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal diszubsztituált fenil-csoportot jelent, vagy iii) ciano- vagy karboxil-csoporttal monoszubsztituált fenil-csoportot jelent, ésR2 jelentése az 1. igénypont szerinti - vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként megfelelően helyettesített II és III általános képletű vegyületeket alkalmazzunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 18./3087.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ipb általános képletű - ahol a képletben Rf és R2 jelentése megegyezik az Rf és R2 2. igénypontban megadott jelentésével - vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy RP* helyén karbamoilcsoportot tartalmazó Ipa általános képletű vegyület karbamoilcsoportját aminocsoporttá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.05.18./3091.)
- 4. Áz 1. igénypont szerinti eljárás a Ipc általános képletű - ahol a képletbenR jelentése az 1. igénypont szerinti ésRf Xp vagy —(CH2)nYp képletű csoporttal 10 aho1. , , njelentese az 1. igénypont szerinti,Xp karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karboníl csoportot jelent ésYp hidroxil-csoportot jelent - monoszubsztituált15 fenil-csoportot jelent ésR2 jelentése az 1. igénypont szerinti - vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként megfelelően helyettesített II és III általános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsé20 ge 1983. 02. 15./837.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-ciano-5-(4ciano-fenil)-6-metil-2( 1 H)-piridinon előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(4-ciano-fenil)-4-(dimetilamino)-3-butén-2-ont és ciánacetamidot reagáita25 tünk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 18.)
- 6. Eljárás kardiotóniás (a szívizom összehúzódó képességét növelő) gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános kép30 letű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:1983. 05. 16.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH309182 | 1982-05-18 | ||
| CH308782 | 1982-05-18 | ||
| CH83783 | 1983-02-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190839B true HU190839B (en) | 1986-11-28 |
Family
ID=27172460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831697A HU190839B (en) | 1982-05-18 | 1983-05-16 | Process for preparing 2/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such sompounds |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4530842A (hu) |
| AU (1) | AU563076B2 (hu) |
| CA (1) | CA1240330A (hu) |
| CH (1) | CH659468A5 (hu) |
| DE (1) | DE3317289A1 (hu) |
| DK (1) | DK218183A (hu) |
| ES (2) | ES8504129A1 (hu) |
| FI (1) | FI831619L (hu) |
| FR (1) | FR2527206B1 (hu) |
| GB (1) | GB2121037B (hu) |
| HU (1) | HU190839B (hu) |
| IE (1) | IE55133B1 (hu) |
| IL (1) | IL68710A (hu) |
| IT (1) | IT1197655B (hu) |
| MY (1) | MY8600466A (hu) |
| NL (1) | NL8301721A (hu) |
| NZ (1) | NZ204243A (hu) |
| PH (1) | PH20791A (hu) |
| PT (1) | PT76695B (hu) |
| SE (1) | SE455866B (hu) |
| WO (1) | WO1983004024A1 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7105549B2 (en) | 2001-09-07 | 2006-09-12 | Euro-Celtique S.A. | Aryl substituted pyridines and the use thereof |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
| US4657919A (en) * | 1984-08-03 | 1987-04-14 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Pyridone esters as inotropic agents |
| ATE77817T1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-15 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| GB8621217D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB8809481D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5254571A (en) * | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| GB8923131D0 (en) * | 1989-10-13 | 1989-11-29 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| WO2024109919A1 (zh) * | 2022-11-24 | 2024-05-30 | 盛睿泽华医药科技（苏州）有限公司 | 吡啶酮化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7008619A (hu) * | 1969-06-25 | 1970-12-29 | Merck & Co Inc | |
| US3718743A (en) * | 1970-11-19 | 1973-02-27 | Merck & Co Inc | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation |
| US3814771A (en) * | 1970-11-19 | 1974-06-04 | T Shen | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones |
| US4209626A (en) * | 1979-03-15 | 1980-06-24 | American Cyanamid Company | Substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
| US4244953A (en) * | 1979-10-24 | 1981-01-13 | American Cyanamid Company | Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines |
| DE3106460A1 (de) * | 1980-03-03 | 1982-01-28 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| JPS56125335A (en) * | 1980-03-06 | 1981-10-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 1,4-naphthoquinone derivative, its preparation, and its use |
| IL65278A0 (en) * | 1981-03-30 | 1982-05-31 | Sterling Drug Inc | 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4465686A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
-
1983
- 1983-05-09 FR FR8307851A patent/FR2527206B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 FI FI831619A patent/FI831619L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-05-11 DE DE19833317289 patent/DE3317289A1/de not_active Withdrawn
- 1983-05-12 US US06/493,933 patent/US4530842A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-13 WO PCT/CH1983/000062 patent/WO1983004024A1/de unknown
- 1983-05-13 PH PH28899A patent/PH20791A/en unknown
- 1983-05-13 CH CH244/84A patent/CH659468A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 NL NL8301721A patent/NL8301721A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-16 CA CA000428204A patent/CA1240330A/en not_active Expired
- 1983-05-16 PT PT76695A patent/PT76695B/pt unknown
- 1983-05-16 IL IL68710A patent/IL68710A/xx unknown
- 1983-05-16 HU HU831697A patent/HU190839B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 DK DK218183A patent/DK218183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-16 NZ NZ204243A patent/NZ204243A/en unknown
- 1983-05-16 ES ES522434A patent/ES8504129A1/es not_active Expired
- 1983-05-16 GB GB08313408A patent/GB2121037B/en not_active Expired
- 1983-05-16 AU AU14579/83A patent/AU563076B2/en not_active Ceased
- 1983-05-16 SE SE8302751A patent/SE455866B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 IE IE1145/83A patent/IE55133B1/en unknown
- 1983-05-17 IT IT48309/83A patent/IT1197655B/it active
-
1984
- 1984-11-30 ES ES538156A patent/ES8604520A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-30 MY MY466/86A patent/MY8600466A/xx unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7105549B2 (en) | 2001-09-07 | 2006-09-12 | Euro-Celtique S.A. | Aryl substituted pyridines and the use thereof |
| US7579367B2 (en) | 2001-09-07 | 2009-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Aryl substituted pyridines and the use thereof |
| US7943643B2 (en) | 2001-09-07 | 2011-05-17 | Purdue Pharma L.P. | Aryl substituted pyridines and the use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE55133B1 (en) | 1990-06-06 |
| FI831619A0 (fi) | 1983-05-10 |
| IT8348309A0 (it) | 1983-05-17 |
| ES522434A0 (es) | 1985-04-01 |
| DE3317289A1 (de) | 1983-11-24 |
| FR2527206B1 (fr) | 1986-12-05 |
| ES8504129A1 (es) | 1985-04-01 |
| GB2121037A (en) | 1983-12-14 |
| SE455866B (sv) | 1988-08-15 |
| AU1457983A (en) | 1983-11-24 |
| PT76695B (en) | 1986-01-28 |
| AU563076B2 (en) | 1987-06-25 |
| MY8600466A (en) | 1986-12-31 |
| CH659468A5 (de) | 1987-01-30 |
| SE8302751D0 (sv) | 1983-05-16 |
| DK218183A (da) | 1983-11-19 |
| ES8604520A1 (es) | 1986-02-01 |
| PH20791A (en) | 1987-04-14 |
| IL68710A0 (en) | 1983-09-30 |
| IL68710A (en) | 1986-09-30 |
| NL8301721A (nl) | 1983-12-16 |
| FI831619L (fi) | 1983-11-19 |
| FR2527206A1 (fr) | 1983-11-25 |
| IE831145L (en) | 1983-11-18 |
| ES538156A0 (es) | 1986-02-01 |
| GB8313408D0 (en) | 1983-06-22 |
| US4530842A (en) | 1985-07-23 |
| DK218183D0 (da) | 1983-05-16 |
| NZ204243A (en) | 1986-03-14 |
| CA1240330A (en) | 1988-08-09 |
| WO1983004024A1 (en) | 1983-11-24 |
| IT1197655B (it) | 1988-12-06 |
| PT76695A (en) | 1983-06-01 |
| SE8302751L (sv) | 1983-11-19 |
| GB2121037B (en) | 1985-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5128359A (en) | Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation | |
| JPS59501409A (ja) | ピリドン化合物 | |
| GB2070606A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS61178966A (ja) | 新規１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物、その製造方法及びその医薬への用途 | |
| HU190839B (en) | Process for preparing 2/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such sompounds | |
| US4785010A (en) | 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, to treat disorders caused by restriction in cerebral function | |
| PL151696B1 (en) | Method of obtaining derivatives of quinolone | |
| US4699914A (en) | Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans | |
| KR900005011B1 (ko) | 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 그의 제조방법 | |
| US4783467A (en) | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents | |
| JPS6320816B2 (hu) | ||
| JPH01500596A (ja) | ピリドン‐ピリジル‐イミダゾリルおよびトリアゾリル化合物並びにそれらの強心薬としての使用 | |
| CS244446B2 (en) | Method of pyrimidone derivatives production | |
| US4322434A (en) | N-Substituted-4-(polyfluoro-2-hydroxy-2-propyl)anilines and compounds related thereto | |
| DE69327029T2 (de) | 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-imidazo 4,5-c pyridin-6-Carbonsäureamid Derivate als Angiotensin II Antagonisten | |
| JPS63501218A (ja) | ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途 | |
| JPH0443065B2 (hu) | ||
| KR810000600B1 (ko) | 헤테로 사이클 유도체의 제법 | |
| KR810000599B1 (ko) | 헤테로사이클 유도체의 제법 | |
| AT384021B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2(1h)-pyridinon- derivate und ihrer salze | |
| EP0359439A1 (en) | Substituted pyridazinones | |
| JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| KR940003362B1 (ko) | 디히드로피리딘-5-포스폰산 고리형 프로필렌 에스테르 | |
| US5118696A (en) | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure | |
| EP0463407B1 (en) | Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |