CH651555A5 - Verfahren zur herstellung von 4-(3-methyl-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-(3-methyl-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin. Download PDFInfo
- Publication number
- CH651555A5 CH651555A5 CH6249/82A CH624982A CH651555A5 CH 651555 A5 CH651555 A5 CH 651555A5 CH 6249/82 A CH6249/82 A CH 6249/82A CH 624982 A CH624982 A CH 624982A CH 651555 A5 CH651555 A5 CH 651555A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methyl
- diphenyl
- dioxopyrazolidine
- butenyl
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
- C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
- C07D231/32—Oxygen atoms
- C07D231/34—Oxygen atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Methyl-2-butenyI)-l,2-diphenyl--3,5-dioxopyrazolidin.
Das britische Patent 1 301 857 beschreibt zwei Derivate von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin und die Verfahren zu ihrer Herstellung. Eines der beiden Derivate ist 4-(3-Me-thyl-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, Feprazon, ein wertvolles analgetisch-entzündungshemmendes Arzneimittel, das verbreitet bei der Behandlung von rheumatischen und arthritischen Zuständen und im allgemeinen bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten angewandt wird.
Unter dem Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung ist die Reaktion von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin oder eines seiner Alkalisalze mit einem Halogenid, z.B. 3-Methyl--2-butenylchlorid oder -bromid, beschrieben. Diese Reaktion besteht aus einer nukleophilen Substitution zwischen dem Anion von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, das eine aktivierte Methylengruppe besitzt und einem aktivierten Allylhalogenid, z.B. 3-MethyI-2-butenylchlorid.
Einer der hauptsächlichen Vorteile der Erfindung ist, dass 3-Methyl-2-butenylacetat eine stabile und leicht handhabbare Substanz ist, im Gegensatz zu den 3-MethyI-2-bu-50 tenylhalogeniden. 3-Methyl-2-butenylacetat kann aus Isopren, Essigsäure und Essigsäureanhydrid in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators erhalten werden (nach dem belgischen Patent 640 309). Weitere Vorteile, die durch das erfindungsgemässe Verfahren erreicht werden, sind die 55 Selektivität bezüglich der C- vs. O-Alkylierung und das Reduzieren der Eliminationsreaktion auf ein Minimum.
Im besondern betrifft das neue Verfahren, gemäss der vorliegenden Erfindung, die Reaktion von 3-Methyl-2-bute-nylacetat mit einem Alkalisalz, vorzugsweise einem Na-60 trium-, Kalium- oder Lithiumsalz und besonders bevorzugt mit einem Lithiumsalz, von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazo-Iidin in Anwesenheit von Palladiumkomplexkatalysatoren. Bevorzugte Katalysatoren sind tetrakis-(Triphenylphosphin)-Palladium(O) [(Ph3P)4Pd<0)], bis-(Dibenzylidenaceton)Pal-65 ladium(O) [(dba)2Pd<o1] und bis-[l,2-(bis-Diphenylphosphin-ethan)]Palladium(0) [(DIPHOS2)Pd(0)], sehr geeignet ist tetrakis-(Triphenylphosphin)Palladium(0) in Anwesenheit von Liganden wie z.B. Triphenylphosphin (TPP), l,2-(bis-
3.
651555
-Diphenylphosphinethan) (DIPHOS), Hexamethylphosphor-triamid (HMP), besonders bevorzugt ist Triphenylphosphin. Lösungsmittel die für diese Reaktion bevorzugt sind, sind ätherische Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Di-methoxyethan und Dimethylsulfoxid, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran unter wasserfreien Bedingungen.
Die Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt durch Mischen von 3-Methyl-2-butenylacetat, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, mit dem Palladiumkomplex und dem geeigneten Liganden bei Raumtemperatur. Im allgemeinen genügen Mengen von 0,1 bis 10 Mol-% an Katalysatoren. Dazu wird die Lösung des Alkalisalzes von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin (in der Regel 2 bis 4 Mol) rasch zugegeben und die Reaktionsmischung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 70°C gerührt.
Danach wird die Reaktionsmischung in der Regel in Waser, im allgemeinen angesäuert bis pH 4 bis 5, gegeben und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthylace-tat, Äthyläther oder Dichlormethan, extrahiert. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt kann direkt durch Säulenchromatographie oder Rückextrak-tion mit einem basischen wässrigen Medium gereinigt werden. Im letzteren Fall wird das Produkt in der Regel mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, angesäuert, mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und anschliessend isoliert.
Eine zusätzliche Reinigung kann durch Säulenchromatographie erreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
3-Methyl-2-butenylacetat (5 g, 0,039 Mol), Triphenylphosphin (0,93 g) und tetrakis-(Triphenylphosphin)Palla-dium(O) (1,42 g, 0,00123 Mol) wurden in 75 ml trockenem
Tetrahydrofuran während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde in einem Mal eine Lösung des Lithiumsalzes von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin (20,13 g, 0,078 Mol) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydro-5 furan gegeben und die resultierende Mischung wurde während 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre rückflussiert. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und dann auf einen Überschuss von Wasser gegossen. Nach dem Ansäuern bis zum pH 4 bis 5 wurde die wässrige Lösung mit Methylen-io chlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt der Titelverbindung zu erhalten. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel) (CH2Cl/ CH3CN 98:2 V/V) ergab das gewünschte Produkt in reiner 15 Form.
Schmelzpunkt 156°C.
Analyse für C20H20N2O2:
ber.: (in %) C 74,97 H 6,29 N 8,74 gef.: (in %) C 75,14 H 6,37 N 8,68
20
Beispiel 2
3-Methyl-2-butenylacetat (5 g, 0,039 Mol), l,2-(bis-Di-phenylphosphinethan) (0,155 g, 0,39 mMol), und bis-(Di-benzylidenaceton) Pailadium(O) (0,3 g, 0,522 mMol) wurden 25 in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde in einem Mal die Lösung des Lithiumsalzes von l,2-Diphenyl-3,5--dioxopyrazolidin (20,13 g, 0,078 Mol) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und die resultierende 3o Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde, wie in Beispiel 1 angegeben, fortgefahren. Die gewünschte Verbindung wurde erhalten.
Schmelzpunkt 156°C.
Analyse für C20H20N2O2:
35 ber.: (in %) C 74,97 H 6,29 N 8,74 gef.: (in %) C 74,85 H 6,11 N 8,81
v
Claims (9)
- 651 5552PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Methyl-2-bute-nyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin der Formel ICH„CO - N -\/ \C = CH - CH2 - CHCH„CH- "CO.C = CH- CH2- X + CH2. I Cti^ X " NII(I)'CO - N -.'X — Halogenatom' CH./O^ co''IIIBasedadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methyl-2-butenylace-tat mit einem Alkalisalz von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazo- 15 lidin in Gegenwart eines Katalysators und eines Liganden reagieren lässt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin verwendet. 2o
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator einen Palladium-Komplex verwendet.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Palladium-Komplex tetrakis-(Tri- 25 phenylphosphin)-palladium(O), bis-(Dibenzylidenaceton)-pal-ladium(O) oder bis-[l,2-(bis-Diphenylphosphin)-äthan]-pal-ladium(O) verwendet.
- 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Liganden Triphenyl- 30 phosphin, l,2-(bis-Diphenylphosphin)-äthan oder Hexame-thylphosphortriamid verwendet.
- 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt. 35
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet, welches Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dimethylsulfoxid enthält.
- 8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, 40 dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 20 bis 70°C durchführt.
- 9. 3-Methyl-2-butenyIacetat als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Patentanspruch 1.\»/•C = CH - CH2— CH/co\ /w/ N\ JY3Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Methyl-2-bute-nyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazo1idin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3-Methyl-2-butenylacetat mit einem Alkalisalz von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin in Gegenwart eines Katalysators und eines Ligaden reagieren lässt. Die Reaktion verläuft dabei, wie am Beispiel eines Pd(0>-Komplexes gezeigt wird, nach folgendem Schema:CHco\ / v®C = CH-CH -O-CO-CH + . Ct CH |/ 3 \ Nch3 ivCt = AlkalimetallCOVCH„o \ /Pd(0>-Komplex, Ligand Lösungsmittel/va? 1\ N.VCH—CHg—CH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24772/81A IT1168184B (it) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | Processo per la preparazione della 4-(3-metil-2-butanile)-1,2-difenil-3,5 dichetopirazolidina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH651555A5 true CH651555A5 (de) | 1985-09-30 |
Family
ID=11214682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6249/82A CH651555A5 (de) | 1981-10-29 | 1982-10-26 | Verfahren zur herstellung von 4-(3-methyl-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5888365A (de) |
| KR (1) | KR840001955A (de) |
| AR (1) | AR231832A1 (de) |
| AT (1) | AT379151B (de) |
| CA (1) | CA1179354A (de) |
| CH (1) | CH651555A5 (de) |
| DK (1) | DK477882A (de) |
| ES (1) | ES8308855A1 (de) |
| FI (1) | FI823545L (de) |
| FR (1) | FR2515646B1 (de) |
| GB (1) | GB2108125B (de) |
| GR (1) | GR77724B (de) |
| IT (1) | IT1168184B (de) |
| NL (1) | NL8204170A (de) |
| NO (1) | NO823596L (de) |
| PH (1) | PH19644A (de) |
| PT (1) | PT75755B (de) |
| SE (1) | SE8206143L (de) |
| YU (1) | YU240282A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107778247A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-09 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种非普拉宗及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1301857A (de) * | 1969-06-27 | 1973-01-04 |
-
1981
- 1981-10-29 IT IT24772/81A patent/IT1168184B/it active
-
1982
- 1982-10-07 AT AT0370382A patent/AT379151B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-14 PH PH27984A patent/PH19644A/en unknown
- 1982-10-18 FI FI823545A patent/FI823545L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-10-26 GR GR69645A patent/GR77724B/el unknown
- 1982-10-26 YU YU02402/82A patent/YU240282A/xx unknown
- 1982-10-26 CH CH6249/82A patent/CH651555A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 PT PT75755A patent/PT75755B/pt unknown
- 1982-10-28 NO NO823596A patent/NO823596L/no unknown
- 1982-10-28 CA CA000414428A patent/CA1179354A/en not_active Expired
- 1982-10-28 SE SE8206143A patent/SE8206143L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-10-28 JP JP57189954A patent/JPS5888365A/ja active Pending
- 1982-10-28 NL NL8204170A patent/NL8204170A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-28 ES ES516902A patent/ES8308855A1/es not_active Expired
- 1982-10-28 GB GB08230767A patent/GB2108125B/en not_active Expired
- 1982-10-28 KR KR1019820004867A patent/KR840001955A/ko unknown
- 1982-10-28 DK DK477882A patent/DK477882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-29 FR FR8218200A patent/FR2515646B1/fr not_active Expired
- 1982-10-29 AR AR291152A patent/AR231832A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH19644A (en) | 1986-06-04 |
| GB2108125B (en) | 1985-03-20 |
| ES516902A0 (es) | 1983-10-01 |
| GR77724B (de) | 1984-09-25 |
| FR2515646A1 (fr) | 1983-05-06 |
| NO823596L (no) | 1983-05-02 |
| IT8124772A0 (it) | 1981-10-29 |
| PT75755B (en) | 1985-11-20 |
| NL8204170A (nl) | 1983-05-16 |
| CA1179354A (en) | 1984-12-11 |
| YU240282A (en) | 1985-03-20 |
| FR2515646B1 (fr) | 1986-02-14 |
| FI823545A0 (fi) | 1982-10-18 |
| AT379151B (de) | 1985-11-25 |
| PT75755A (en) | 1982-11-01 |
| SE8206143D0 (sv) | 1982-10-28 |
| AR231832A1 (es) | 1985-03-29 |
| GB2108125A (en) | 1983-05-11 |
| DK477882A (da) | 1983-04-30 |
| KR840001955A (ko) | 1984-06-07 |
| IT1168184B (it) | 1987-05-20 |
| ATA370382A (de) | 1985-04-15 |
| SE8206143L (sv) | 1983-04-30 |
| JPS5888365A (ja) | 1983-05-26 |
| FI823545L (fi) | 1983-04-30 |
| ES8308855A1 (es) | 1983-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2652256C2 (de) | Polyprenylalkohole und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2822848A1 (de) | Mevalonolacton-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| CH649537A5 (de) | Imidazolderivate. | |
| DE3010195C2 (de) | ||
| DE3537207A1 (de) | Chalkonderivate | |
| CH651555A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-(3-methyl-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin. | |
| DE2609015A1 (de) | Verfahren zur herstellung von benz (f)-2,5-oxazocinen | |
| DE68905361T2 (de) | Trienische Derivate mit chromenischer Struktur, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. | |
| CH591415A5 (en) | 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder | |
| DE69510390T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Allylchinon-Derivaten und Zwischenprodukte | |
| EP0035635B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Trimethylbenzochinon | |
| DE69903498T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Retinsäure | |
| CH413825A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen | |
| DE2642415A1 (de) | Syntheseverfahren fuer in 6-stellung substituierte 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4- benzochinone | |
| AT256844B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11-Dihydrodibenzo-[b,e]-thiepinen | |
| DE1958646C3 (de) | In 4-Stellung substituierte 3,5-DimethyUsoxazole und deren Herstellung | |
| DE2739770C3 (de) | 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DD213437A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cyclopentenderivaten | |
| DE2024614C3 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von d-trans-Pyrethrinsäure-(1R.2R) | |
| DE1518020C (de) | 4 (4 Chlorphenoxy) 3 hydroxy 4 methylvaleriansaure, deren Niedrig alkylester und physiologisch vertrag liehen Salze, Verfahren zu deren Her stellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT247847B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(3'-Aminopropyliden)-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenen bzw. den 10, 11-Dihydroderivaten derselben | |
| DE2744833A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure | |
| DE2614836A1 (de) | Neue chromonverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
| AT336588B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-acyl-3- biphenylyl-propanonen | |
| AT365173B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzo(c)chinolinen und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |