CH642369A5 - Cephalosporin-analoge. - Google Patents

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CH642369A5
CH642369A5 CH278979A CH278979A CH642369A5 CH 642369 A5 CH642369 A5 CH 642369A5 CH 278979 A CH278979 A CH 278979A CH 278979 A CH278979 A CH 278979A CH 642369 A5 CH642369 A5 CH 642369A5
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CH
Switzerland
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compound
oct
cis
azabicyclo
azido
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CH278979A
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Tadashi Hirata
Takehiro Ogasa
Hiromitsu Saito
Nobuhiro Nakamizo
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/02—Preparation
    • C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporin-Analoge der Formel
Y3
coor,
worin die Substituenten die nachfolgend genannten Bedeutungen haben: X Amino, Azido oder Phthalylimino, Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Aralkyl-oxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Niederalkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Niederalkylsulfmyl, Arylsulfinyl, Aralkylsulfinyl, Sulfonium der Formel -S+RiRs, worin R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, qua-ternäres Ammonium der Formel N+RsRtRs, worin R<s, R7 und Rs gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen, Arylseleno oder Arylseleninyl, R2 gleiche Bedeutung wie Ri oder Niederalkyl, Niederalkyl substituiert mit Halogenen, Azido, Nitrii oder Amino der Formel NR9R10, worin R9 und Rio gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen, R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder substituiertes Silyl, sowie Salze davon. Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Herstellung solcher Verbindungen.
Das heisst, dass die vorliegende Erfindung sich auf neue Cephalosporin-Analoge der Formel x
coor.
worin Xi Azido oder Phthalylimino darstellt, sowie der Formel h
coor und auf Salze davon und auf die in den Ansprüchen 67 bis 69 definierten Verfahren.
Die Cephalosporin-Analogen der Formel (I), d.h. die Car-bacephem-Verbindungen, deren Nomenklatur aus der Beschreibung in J. Amer. Chem. Soc., 96,7584 (1974) und J. Med. Chem., 20, 551 (1977) stammt, werden im folgenden beschrieben.
In der erwähnten Literatur werden Carbacepheme mit substituierten Methylgruppen an C-3 beschrieben, wie (±)-l-Carbacephalotin der Formel
0
CH
lAc cooh mit antibakterieller Aktivität.
Die genannten Bedeutungen für die Substituenten Ri und Rz der Formel I sind die folgenden: Als Halogen kommen Fluor, Chlor, Brom oder Jod in Frage. Niederalkoxy ist eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, gerad- oder verzweigtkettiges Propoxy oder Butoxy usw. Aryloxy ist Phenoxy oder gegebenenfalls durch Methyl,
Methoxy, Nitro, usw. in ortho-, meta- oder para-Stellung substituiertes Phenoxy. Aralkyloxy ist ein solches mit 7-10 C-Atomen, wie Benzyloxy, Phenäthyloxy usw. Acyloxy ist ein gegebenenfalls substituiertes Acyloxy mit 1-5 C-Atomen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Trifluoracetoxy usw., Benzoxy oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro usw. in ortho-, meta- oder para-Stellung substituiertes Benzoxy. Sulfonyloxy ist ein Alkylsulfonyloxy mit 1-5 C-Atomen, wie Methyl, Pro-pyl, Butyl usw. oder Arylsulfonyloxy mit 6-8 C-Atomen, wie Benzolfulsonyloxy, Toluolsulfonyloxy usw. Niederalkylthio ist eine Alkylthiogruppe mit 1-5 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, gerad- oder verzweigtkettiges Propyl oder Butyl.
Arylthio ist eine Arylthiogruppe mit 6-10 C-Atomen, wie Phenylthio, Methoxyphenylthio, Tolylthio usw. Aralkylthio ist eine Aralkylthiogruppe mit 7-10 C-Atomen, wie Benzyl-thio, Methoxybenzylthio, Phenäthylthio usw.
Niederalkylsulfinyl, Arylsulfinyl und Aralkylsulfinyl sind Sulfoxide, entsprechend den Niederalkylthio, Arylthio und Aralkylthio wie beschrieben.
Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl und Aralkylsulfonyl sind Sulfone, entsprechend Niederalkylthio, Arylthio und Aralkylthio wie erwähnt.
Arylseleno ist Phenylseleno, o-Nitrophenylseleno usw.
Arylseleninyl-Gruppen sind Selenoxide, entsprechend den oben erwähnten Arylseleno-Verbindungen.
Niederalkyl ist eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, gerad- oder verzweigtkettiges Propyl oder Butyl usw.
Niederalkyl, substituiert mit Halogen(en) ist eine Nieder-alkylgruppe, substituiert mit Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Aryl ist Phenyl oder Aryl mit 6-10 C-Atomen, gegebenen5
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falls substituiert durch Methyl, Methoxy, Nitro usw. in ortho-, meta- oder para-Stellung.
Aralkyl ist eine Aralkylgruppe mit 7-15 C-Atomen, wie Benzyl, Phenäthyl, Methoxybenzyl usw.
Der Ester -COOR3 ist ein in der Chemie der Penicilline oder Cephalosporine üblicher Ester. Dieser Ester ist vorzugsweise ein solcher, der ohne Beeinträchtigung der anderen Substituenten und funktionellen Gruppen der Carbacepheme unter geeigneten Bedingungen leicht in die entsprechende Carboxygruppe übergeführt werden kann.
Beispiele für solche Estergruppen sind diejenigen, in denen Ra Alkyl mit 1-5 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Pro-pyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl usw., halogeniertes Alkyl mit 1-5 C-Atomen, wie Chlormethyl, 2,2,2-Trichlor-äthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl usw., Arylmethyl mit 7-20 C-Atomen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl usw., Arylmethyl mit 7-20 C-Atomen wie Methoxy, Nitro usw. im Phenylring, substituiertes Silyl, wie Trimethylsilyl, Triphenyl-silyl usw., bedeutet.
15
Die Verbindungen der Formel (I) umfassen alle Stereoisomeren in 5-, 4- (wenn Ri und R2 nicht Wasserstoff sind), 6-und 7-Stellung.
Im folgenden werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I näher erläutert. Die einzelnen Verbindungen der Formel I, II usw. werden mit Verbindung I, Verbindung II usw. bezeichnet.
Verbindung I kann nach den Verfahren I bis VIII erhalten werden, d.h. Verbindung 1-1 wird hergestellt nach Verfahren I, II, III, IV, V, VI und/oder VII, und Verbindung 1-2 wird hergestellt nach Verfahren VII und/oder VIII.
1. Verfahren I
Die Verbindung Ia der allgemeinen Formel I, worin X Azido oder Phthalylimino, Ri Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen, kann nach dem folgenden Reaktionsschema I erhalten werden.
ohcch2-ch(r )ch=ch2
(II)
Reaktionsschema I
(Schritt 1) >
0
H2N>Y^(OR)2
C02R31 (III)
coor
31
(IV)
reaktives Derivat von x1ch2cooh
(v)
Base (Schritt 2)
coor
31
(VI)
Oxidation
(Schritt 3)
coor
31
(VII)
Horner-Wittig Reaktion
(Schritt 4)
^21
coor
31
(Ia)
In den Formeln in Reaktionsschema I bedeuten Xi eine eo Azido- oder Phthalyliminogruppe, R21 Wasserstoff oder Niederalkyl, R31 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl, und das reaktive Derivat von X1CH2COOH ist ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid von X1CH2COOH oder ein funktionell äquivalentes 65 Derivat davon, und R stellt Niederalkyl dar.
Verbindung II, das Ausgangsprodukt, ist eine bekannte Verbindung und kann erhalten werden durch Claisen-Umla-
gerung eines substituierten Allylvinyläthers der Formel CH2 = CHO-CH2 • CH = CH-R21, worin R21 die genannte Bedeutung hat («Organic Reactions», Bd. 22,1,1975 und «Journal of The Chemical Society», 4092,1961).
Verbindung III ist ebenfalls bekannt und kann nach dem in DE-OS 2365456 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Verbindung III, worin R31 t-Butyl darstellt, kann durch Nitro-sierung des Dialkylphosphonacetats und Reduktion des dabei erhaltenen Oxims in herkömmlicher Weise erhalten werden.
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6
Die Reaktionen im Reaktionsschema I können unter gebräuchlichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Im folgenden werden die einzelnen Reaktionsschritte beschrieben.
Schritt 1
Die Verbindung der Formel
'fV"
N p(OR)
V
coor31
wird hergestellt durch dehydratisierende Kondensation von Verbindung II mit Verbindung III. Diese Kondensation erfolgt üblicherweise in einem nichtwässrigen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht beeinträchtigt.
Verbindung II wird vorzugsweise in einem Anteil von 1-2 Äquivalenten der Verbindung III eingesetzt. Als Lösungsmittel kommen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan-Petroläther, Ligroin usw., Äther, wie Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran, Dimethylcellosolve usw., Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat usw., Amide, wie Dimethylaceto-amid, Dimethylformamid usw., Acetonitril, Dimethylsulf-oxid, Hexamethylphosphoryltriamid usw., sowie Gemische dieser Lösungsmittel in Frage. Da die Reaktion unter Bildung von Wasser als Nebenprodukt verläuft, wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel verwendet. Ferner ist es vorteilhaft, wenn das Reaktionswasser während der Reaktion aus dem Gemisch entfernt wird, wodurch die Ausbeute der gewünschten Verbindung erhöht wird. Die Dehydratisierung wird vorzugsweise durchgeführt 1. in Gegenwart eines geeigneten, Wasser entziehenden Mittels, wie Molekularsieb, wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Natriumsulfat usw, 2. durch durchleitende Reaktionslösung durch eine mit den genannten, Wasser entziehenden Mitteln beschickte Säule und/oder 3. durch azeotropes Entfernen des Reaktionswassers.
Die Reaktion wird unter Abkühlen oder Erwärmen auf Rückflusstemperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur von - 20 bis 50 °C während ca. 30 min bis 5 h durchgeführt.
Nach beendigter Reaktion kann das Reaktionsgemisch direkt oder nach Abfiltrieren der Feststoffe in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden. Ferner kann das Filtrat im Vakuum eingeengt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden, worauf der Rückstand für den nächsten Reaktionsschritt verwendet wird.
Schritt 2
Die Verbindung der Formel
21
,p (or)
coor31
wird erhalten durch Umsetzen von Verbindung IV aus Schritt 1 mit einem reaktiven Derivat von X1CH2CO2H der Formel V
in Gegenwart einer Base in einem nicht wässrigen Lösungsmittel zur Bildung eines ß-Lactam-Rings.
Als reaktive Derivate kommen Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Ester usw. in Frage.
Die Reaktion erfolgt durch langsame Zugabe der Verbindung V oder einer Lösung der Verbindung V in eine Lösung, enthaltend Verbindung IV und eine Base. Die Reaktion kann ebenfalls durchgeführt werden durch Zugabe der Base oder einer Lösung, enthaltend die Base, in eine Lösung, enthaltend Verbindung IV und Verbindung V.
Als Basen können organische Basen, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin usw. eingesetzt werden.
Die Base und die Verbindung V werden in äquivalenten Anteilen oder im Überschuss, vorzugsweise von 1-2 Äquivalenten der Verbindung IV verwendet.
Als Lösungsmittel können solche verwendet werden, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise die unter Schritt 1 genannten.
Die Reaktion erfolgt unter Abkühlen oder Erwärmen auf Rückflusstemperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur von — 20 bis 50 °C während 1-7 h.
Die Zugabe der Base und der Verbindung V erfolgt in 30 min bis 5 h. Nach beendigter Zugabe wird die Reaktion während 15 min bis 2 h fortgesetzt.
Nach beendigter Reaktion wird die gewünschte Verbindung in herkömmlicher Weise isoliert, z.B. wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit einer Säure, einer Base und Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der anschliessend je nach Notwendigkeit säulenchromatogra-phisch gereinigt wird.
Schritt 3
Die Verbindung der Formel p (or)
coor31
wird erhalten durch Oxidation der Verbindung VI aus Schritt 2.
Diese Oxidation erfolgt nach einem der folgenden vier Verfahren:
1. Lemieux-Johnson-Verfahren
Verbindung VII wird hergestellt durch oxidative Spaltung der Doppelbindung in Verbindung VI mit Osmiumtetroxid und Natriumperjodat in einem Lösungsmittel.
In der Reaktion wird Osmiumtetroxid in einem Anteil von 0,005-0,5 molaren Äquivalenten, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 molaren Äquivalenten, der Verbindung VI und Natriumperjodat in einem Anteil von 1-5 molaren Äquivalenten, vorzugsweise 2-3 molaren Äquivalenten, der Verbindung VI eingesetzt.
Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise gemischte Lösungsmittel von Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Äther, Methanol oder Essigsäure.
Die Reaktion erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur von 0-50 °C während 30 min bis 2 h.
2. Lemieux-Von Rudloff-Verfahren
Verbindung VII wird hergestellt durch oxidative Spaltung
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7
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der Doppelbindung in Verbindung VI mit Natriumperjodat und Kaliumpermanganat.
In dieser Reaktion wird Natriumperjodat in einem Anteil von 1-10 molaren Äquivalenten, vorzugsweise 2-4 molaren Äquivalenten, der Verbindung VI und Kaliumpermanganat in einem Anteil von 0,01-0,5 molaren Äquivalenten, vorzugsweise 0,05-0,3 molaren Äquivalenten, der Verbindung VI eingesetzt.
Als Lösungsmittel können die im Verfahren 1 genannten verwendet werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 0-50 °C, vorzugsweise 5-25 °C, während 30 min bis 48 h, vorzugsweise 2-12 h.
3. Ozon-Verfahren
Verbindung VIII wird hergestellt aus Verbindung VI durch Verwendung von Ozon, d.h. Verbindung VI wird mit Ozon in das entsprechende Ozonid umgewandelt, und dieses Ozonid wird zu Verbindung VII zersetzt!
In dieser Reaktion wird Ozon-Gas so lange durch die Lösung geleitet, bis die Doppelbindung in Verbindung VI verschwindet.
Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Methanol, Äthanol, Essigsäure usw.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von - 80 bis 0°C, vorzugsweise - 80 bis -40°C, währnd einigen Minuten bis zu einigen Stunden.
Das gebildete Ozonid wird mit Zink-Essigsäure, Dime-thylsulfid, Kaliumjodid, Zinnchlorid zur Verbindung VII zersetzt. Diese Reagenzien werden im allgemeinen im Über-schuss verwendet.
4. Diol-Verfahren
Die Verbindung VII wird in herkömmlicher Weise hergestellt, z.B. unter Verwendung von Natriumperjodat und wäss-riger Schwefelsäure über eine Diolverbindung (Verbindung VI') der Formel
21
oh oh p (or)
coor
31
Die Diolverbindung VI' wird in herkömmlicher Weise hergestellt, wie dies üblich ist zur Synthese von Diolen aus olefinischen Verbindungen.
Ein typisches Beispiel für eine solche Reaktion ist ein Verfahren, bei dem die olefinische Verbindung mit Osmiumtetroxid und einem Chlorat behandelt wird. In dieser Reaktion wird Osmiumtetroxid in einem Anteil von 0,05-0,5 molaren Äquivalenten, vorzugsweise 0,01-0,1 molaren Äquivalenten, der Verbindung VI und das Chlorat in einem Anteil von 1-5 molaren Äquivalenten, vorzugsweise 2-3 molaren Äquivalenten, der Verbindung VI eingesetzt. Als Chlorat kann Natrium-chlorat, Kaliumchlorat, Silberchlorat, Bariumchlorat usw. vorzugsweise verwendet werden.
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise gemischte Lösungsmittel von Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, Äthanol usw.
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 0 bis 80 °C, vorzugsweise 10-50°C, während 1-48 h, vorzugsweise 10-20 h.
Die Diolverbindung VI' wird ebenfalls über eine Epoxy-verbindung hergestellt. Das dabei verwendete epoxidierende Mittel ist vorzugsweise ein solches, welches die anderen funktionellen Gruppen im Molekül nicht beeinträchtigt, z.B. eine organische Persäure, wie Metachlorperbenzoat, Peracetat usw. Die erhaltene Epoxyverbindung wird anschliessend in herkömmlicher Weise zur Diolverbindung umgesetzt.
Schritt 4
Verbindung Ia der Formel
21
coor31
wird hergestellt durch Kondensation einer Verbindung VII aus Schritt 3 in einem nicht wässrigen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durch Ringbildung. Die Reaktion wird allgemein als Horner-Wittig-Reaktion bezeichnet, welche in «Organic Reaktions», Bd. 25, S. 73,1977, Herausgeber John Wiley and Sons, enthalten ist.
Für das Verfahren geeignete Basen sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbo-nat usw. Diese Base wird im allgemeinen in einem Anteil von 1-1,2 molaren Äquivalenten der Verbindung VII eingesetzt.
Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht beeinträchtigten, vorzugsweise Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphor-yltriamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther, Acetonitril, Benzol, Toluol, Äthanol, t-Butanol usw., entweder allein oder in Kombination.
Die Reaktion erfolgt unter Abkühlen oder Erwärmen, im allgemeinen auf eine Temperatur von 0-50 °C, vorzugsweise 0-25 °C, während einiger Minuten bis Stunden.
Die Isolierung der gewünschten Verbindung erfolgt in herkömmlicher Weise. So wird z.B. nach beendigter Reaktion Essigsäure in einem äquivalenten oder überschüssigen Anteil der Base zum Reaktionsgemisch gegeben, worauf dieses nach Abdestillieren eines Teils der Lösungsmittel in Eis und Wasser gegossen wird. Die resultierende Lösung wird mit einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Äthylacetat, Benzol usw. extrahiert, und der Extrakt wird im Vakuum eingeengt,
gefolgt von Umkristallisieren oder Chromatographieren auf Silicagel.
2. Verfahren II (Alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindung VII)
Verbindung Ia kann ebenfalls gemäss folgendem Reaktionsschema II erhalten werden:
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Reaktionsschema II
(Schritt 5)
R1 OH
CH =CHCH„CH(Rn,)CHO — » CH„=CHCH„CH(R01)CH(OR1)
*2~"x 21J (VIII)
Säure 2
*2~" 21 (IX)
Oxidation
(Schritt 6)
-> OHC-CH-CH (R~, ) CH (OR1 )
(III)
R
21
OJ
fCH(OR' ) 2
\^P(0R)2
'2 21
(X)
(V)
(Schritt 7)
X
iN
P(0R)o (Schritt 8)
R
21
O'
COOR
31
+CH(OR' ) 9 •nv^P(OR)2
COOR,
31
(XI)
(XII)
X
1\.
Deacetalisierung^
> X
(Schritt 9) ç)
R
21
O
-N
^CHO • Horner-Wittig-P (OR) Reaktion
2 (Schritt 10)
Xi>w^Va
- o>-V
COOR
(VII)
31
COOR
31
(Ia)
In den Verbindungen in Reaktionsschema II stellt R' Methyl, Äthyl oder
-Â~]
vJ
als Gruppe der Formel -CH(OR')2 dar.
Verbindung VIII ist bekannt und kann durch Claisen-Umlagerung eines substituierten Allylvinyläthers der Formel R21-CH = CH-O-CH2 • CH = CH2 («Organic Reactions», Bd. 22,1,1975) erhalten werden. Verbindung X wird ebenfalls erhalten durch Behandeln von Verbindung IX mit Kaliumpermanganat, worauf das erhaltene Diol mit Natriumperjodat einer oxidativen Spaltung unterworfen wird.
Die Reaktionen in Reaktionsschema II können unter den dafür üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die einzelnen Reaktionsschritte werden im folgenden näher erläutert.
Schritt 5
Verbindung IX der Formel
CH2 = CH-CH2-CH(R2i)CH(OR')2 IX
wird durch Umsetzen von Verbindung VIII der Formel
40
mit einem Alkohol R'OH in Gegenwart einer Säure und einem wasseraufnehmenden Mittel hergestellt.
Die dabei verwendete Säure ist z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortri-45 fluorid-äthyl-ätherat, eine Carbonsäure, Phosphorsäure usw. Diese Säure wird in einem katalytischen Anteil eingesetzt. Als wasserentziehendes Mittel kann Calciumchlorid, Molekularsiebe, Magnesiumsulfat usw. verwendet werden. Der genannte Alkohol ist z.B. Methanol, Äthanol, Äthylenglykol 50 usw.
Die verwendeten Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol usw.
Die Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur oder unter 55 Erwärmen auf Rückflusstemperatur während 1-24 h.
Die Isolierung der gewünschten Verbindung erfolgt in herkömmlicher Weise.
Schritt 6 60 Verbindung X der Formel
OHC-CH2-CH(R2i)-CH(OR')2 X
wird in gleicher Weise hergestellt wie in Schritt 3 beschrieben, 65 wobei von der Verbindung IX aus Schritt 5 ausgegangen wird.
CH2 = CHCH2CH(R2i)CHO
VIII
9
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Schritt 7
Die Verbindung der Formel
^ch(or')2 p(or)2
XI
coor
31
10
wird in gleicher Weise wie in Schritt 1 beschrieben und ausgehend von Verbindung X aus Schritt 6 und Verbindung III hergestellt.
Schritt 8
Die Verbindung der Formel
15
20
XII
wird in gleicher Weise wie in Schritt 2 beschrieben aus der Verbindung XI aus Schritt 7 und der Verbindung V hergestellt.
Schritt 9
Die Verbindung der Formel
25
30
VII
wird durch Deacetalisieren der Verbindung XII aus Schritt 8 hergestellt.
Die dabei verwendeten Deacetalisierungsverfahren sind 1. ein Verfahren, bei dem die Verbindung XII mit einer Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, hydrolysiert wird, 2. ein Verfahren, bei dem die Verbindung XII mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart eines katalytischen Anteils einer Säure in einem Lösungsmittel einem Aceta-Aus-tausch unterworfen wird.
Die dabei verwendeten Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bor-trifluoridätherat usw. Als Lösungsmittel für den Acetal-Aus-tausch kommen Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester usw. in Frage. Die Carbonylverbindungen können ebenfalls als Lösungsmittel dienen.
In den Reaktionen wird Aceton vorzugsweise als Carbonylverbindung und als Lösungsmittel verwendet.
Die Reaktionen werden bei Zimmertemperatur und erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während einigen Minuten bis einigen Tagen durchgeführt.
Schritt 10
Die Reaktion im Schritt 10 erfolgt in gleicher Weise wie in Schritt 4 beschrieben.
3. Verfahren III
Die Verbindung Ib der allgemeinen Formel I, worin X Azido oder Phthalylimino, Ri Niederalkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder Arylseleno, R2 Wasserstoff, R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, kann nach dem folgenden Reaktionsschema III erhalten werden:
35
coor
31
Reaktionsschema III
Reaktionsschema III
ohcch=ch•ch(or1)
(III)
(Schritt 11)
(XIII)
f V
ch=chch(or1)
O
t p (or)
31
(XIV)
X
(V)
(Schritt 12)>
K
r
-kl ch=chch (or1 )
x.
Y
o *
p (or)
2 Deaceta-lisierung (Schritt 13)'
ch=chcho rf
-n coor
O t p (or)
31
coor
31
(XV)
(XVI)
642 369
10
Base
RIlH+
(Schritt 14)
(xvii)
In den Verbindungen in Reaktionsschema III stellt Rn Niederalkylthio, Arylthio, Aralkylthio-oder Arylseleno dar.
Die Verbindung XIII ist bekannt und kann z.B. wie in «Izvestiia Akademii Nauk» USSR, 2189 (1962) beschrieben hergestellt werden.
Die Reaktionen aus Reaktionsschema III können unter den dafür üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die einzelnen Reaktionsschritte werden im folgenden näher erläutert.
Schritt 11
Die Verbindung der Formel
"ch=chch (or' ) „
Horner- X. Wittig-Reaktion (Schritt 15)
coor
(Ib)
31
15
in Schritt 9 beschrieben. Die Acetalisierung in diesem Schritt erfolgt rascher als in Schritt 9. Vorzugsweise wird die Deace-talisierung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure bei Zimmertemperatur in Aceton ausgeführt.
Schritt 14
Die Verbindung der Formel
*11
x,
25
r
KL
O t
XIV
V
(OR)
30
coor31
wird in gleicher Weise wie in Schritt 1 und Schritt 7 beschrie- 35 ben aus der Verbindung XIII der Formel
OHC-CH = CH-CH(OR')2 XIII
hergestellt.
40
Schritt 12
Die Verbindung der Formel
„ch=chch (or' )
XV
coor31
wird in gleicher Weise wie in Schritt 2 und Schritt 8 beschrieben, ausgehend von Verbindung XIV aus Schritt 11, hergestellt.
Schritt 13
Die Verbindung der Formel
55
x1 ^xch=chcho o ?
s n\ p (or) _
o V
coor31
XVI
»XiJ(OR)2
coor31
wird hergestellt durch Additionsreaktion zwischen Verbindung XVI aus Schritt 13 und der Verbindung der Formel RnH, worin Rh Niederalkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder Arylseleno darstellt. Die Additionsreaktion erfolgt in Gegenwart einer Base und in einem Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, welche die Reaktion nicht beeinflussen, vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., Alkohole, wie Methanol, Äthano usw., und Äther, wie Dimethylcello-solve, Tetrahydrofuran usw.
Als Basen werden Natriumhydrid, Butyllithium, Piperidin und Pyrrolidin usw. verwendet.
Bei Verwendung von Natriumhydrid oder Butyllithium als Base wird die Reaktion bei einer Temperatur von -70 bis — 40 °C durchgeführt, und die Verbindung der Formel RnH wird in einem Anteil von 2-6 Äquivalenten der Verbindung XVI und die Base in einem Anteil von 1-1,2 Äquivalenten der Verbindung XVI eingesetzt.
Im Fall, dass ein Amin, wie Piperidin oder Pyrrolidin, als Base verwendet wird, wird die Reaktion bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel RnH in einem Äquivalent oder in leichtem Überschuss der Verbindung XVI eingesetzt wird, wobei eine katalytische Menge der Base genügt. Die Reaktion verläuft während 1-3 h, wobei die Verbindung XVII erhalten wird.
Schritt 15
Die Verbindung der Formel
Ib
65
wird durch Deacetalisieren der Verbindung XV aus Schritt 12 hergestellt. Die Deacetalisierung erfolgt in gleicher Weise wie coor
31
11
wird hergestellt durch Kondensationsreaktion der Verbindung XVII aus Schritt 14 unter Ringbildung. Der Ringschluss erfolgt in gleicher Weise wie in Schritt 4 und Schritt 10 beschrieben.
5
642 369
4. Verfahren IV
Die Verbindung Ic der allgemeinen Formel I, worin Ri Wasserstoff, R2 Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, darstellen, wird gemäss nachfolgendem Reaktionsschema IV unter Verwendung der Verbindung Ia' der allgemeinen Formel Ia, worin R21 Wasserstoff darstellt, erhalten.
Reaktionsschema IV
Halogenierung
COOR,
(Ia')
In den Formeln im Reaktionsschema IV stellt R22 ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, dar.
Die Verbindung Ia', das Ausgangsprodukt, ist die Verbindung der Formel Ia, worin R21 Wasserstoff darstellt.
Die Halogenierung erfolgt im allgemeinen unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie üblich bei der Halogenierung eines allylischen Methylens, wie N-Halogensuccin-imid, N-Halogenacetamid, Pyrrolidonhydrotribromid usw., vorzugsweise unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel, und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
COOR.
(Ic)
20 Die Zugabe eines reaktionsauslösenden Mittels, wie Per-benzoesäure, Azobisisobutyronitril usw. resultiert in besserer Ausbeute.
5. Verfahren V
25 Die Verbindung der Formel Id, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Wasserstoff, Ra Fluor, Hydroxyl, Alkyl, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, Azido oder Nitrii darstellen, wird gemäss nachfolgen-30 dem Reaktionsschema V und unter Verwendung von Verbindung Ic als Ausgangsprodukt, erhalten.
Reaktionsschema V
COOR.
(IC)
(Id)
Im obenstehenden Reaktionsschema V stellt R23 Fluor, Hydroxyl, Alkyl, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, Azido oder Nitrii dar.
In dieser Reaktion kann die Verbindung Id durch Substitutionsreaktion des Halogens in Verbindung Ic mit der nukle-ophilen Gruppe R23 erhalten werden.
45
50
55
6. Verfahren VI
Die Verbindung Ie der allgemeinen Formel I, worin X Azido oder Phthalylimino, R2 Wasserstoff, Ri Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Aralkylsulfinyl oder Arylseleninyl darstellen, oder der allgemeinen Formel Ie, worin R12 Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl, Y Schwefel oder Selen darstellen, kann gemäss nachfolgendem Reaktionsschema VI unter Verwendung der Verbindung Ib' der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff, Ri YR12 darstellen, oder der allgemeinen Formel Ib, worin R31 die Bedeutung von R3 hat und R11 YR12 darstellt, hergestellt werden.
Reaktionsschema VI
Oxidation 1\ >
COOR.
COOR.
(Ib1)
(Ie)
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12
Als Oxidationsmittel wird ein organisches Peroxid, wie Perjodsäure, oder ein Salz davon, Wasserstoffperoxid, eine organische Persäure, wie Metachlorbenzoesäure, oder Chlorgoldsäure verwendet.
7. Verfahren VII
Die Verbindung If der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff darstellt, wird hergestellt nach dem Verfahren gemäss nachstehendem Reaktionsschema VII unter Verwendung der Verbindung I' der allgemeinen Formel I, worin R3 die Bedeutung von R31 hat, als Ausgangsprodukt.
Reaktionsschema VII
COOR-, (I1) 31
(If)
COOH
Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, wie dies in der Chemie von Penicillinen oder Cephalosporinen gebräuchlich ist. Die Verbindung If kann durch Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen und Reagenzien so hergestellt werden, dass Substituenten oder funktionelle Gruppen des Carbacephem-Moleküls nicht angegriffen werden.
Als Reaktionen, welche die Gruppe -COORm in die Gruppe -COOH umwandeln, kommen 1. katalytische Reduktion, 2. Acidolyse, 3. Spaltung mit einer Lewis-Säure, 4. Hydrolyse, 5. Reduktion mit Ausnahme katalytischer Reduktion unter Verwendung von Reduktionsmitteln, und 6. ein Verfahren unter Verwendung einer Esterase in Frage. Jedes dieser Verfahren wird im folgenden näher beschrieben.
1. Katalytische Reduktion
Die Gruppe COOR31 wird in Gegenwart eines Katalysators in Wasserstoffatmosphäre, in einem inerten Lösungsmittel in die Gruppe COOH übergeführt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, welche die Reaktion nicht beeinflussen, vorzugsweise Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure, entweder allein oder in Kombination. Als Katalysator werden Palladium-Aktivkohle, Platinoxid, Palladium-calciumcarbonat und Raneynickel verwendet. Die Reaktion erfolgt bei einem Druck von 1-50 atm. und bei einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise dann eingesetzt, wenn R31 Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, p-Methoxybenzyl usw. darstellt.
Wenn X eine Azidogruppe bedeutet, kann diese zur entsprechenden Aminogruppe reduziert werden, wenn R31 durch katalytische Reduktion zu H umgewandelt wird. Die resultierende Verbindung mit einer Aminogruppe entspricht ebenfalls der vorliegenden Erfindung.
2. Acidolyse
Die Gruppe COOR31 wird mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel zur Gruppe COOH umgewandelt. Verwendete Säuren sind Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Tri-fluoressigsäure usw. Als Lösungsmittel kommen irgendwelche Lösungsmittel in Frage, welche die Reaktionnicht beeinträchtigen, vorzugsweise Äthylacetat, Benzol, Äthanol, Essigsäure, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform usw., entweder allein oder in Kombination.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von —15 bis 50 °C, vorzugsweise 0-25 °C, während 10 min bis 5 h, vorzugsweise 30 min bis 3 h, durchgeführt.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise dann eingesetzt, wenn R31 eine t-Butyl-, Trityl-Gruppe usw. darstellt.
3. Spaltungsreaktion unter Verwendung einer Lewis-Säure 20 Die Gruppe COOR31 wird durch eine Spaltungsreaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel zur Gruppe COOH umgewandelt. Verwendete Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise ein Gemisch eines Nitroalkans, wie Nitrome-25 than, mit einem Halogenalkan, wie Methylenchlorid. Die verwendete Lewis-Säure ist Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid usw. Die Säure wird in einem Anteil von 1,0-1,5 molaren Äquivalenten der Verbindung I' eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegen-30 wart eines Akzeptors für das Carboniumkation, wie Anisol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt 0-50 °C, vorzugsweise Zimmertemperatur, und die Reaktionsdauer liegt zwischen 1 und 10 h.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise dann verwendet, 35 wenn R31 eine p-Nitrobenzylgruppe usw. darstellt.
4. Hydrolyse
Die Gruppe COOR31 wird durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel 40 zur Gruppe COOH umgewandelt. Verwendete Säuren sind Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Essigsäure usw. Die Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht beeinflussen, vorzugsweise 2% wässriges Methanol, N,N-Dimethylform-amid, Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran usw. Die Reaktion «5 wird bei einer Temperatur von 0-50 °C, vorzugsweise 15-250 C, während 10 min bis 2 h durchgeführt.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise dann verwendet, wenn R31 eine t-Butyldimethylsilylgruppe darstellt.
Als Base wird Calciumcarbonat vorzugsweise in einem so Anteil von 1-6 molaren Äquivalenten der Verbindung I' eingesetzt. Das Lösungsmittel ist ein solches, welches die Reaktion nicht beeinflusst, vorzugsweise Tetrahydrofuran-Wasser, Dioxan-Wasser, Aceton-Wasser. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0-30° C während 30 min bis 55 24 h durchgeführt.
Dieses Verfahren unter Verwendung einer Base wird vorzugsweise dann verwendet, wenn R11 Methyl, Äthyl usw. darstellt.
so 5. Reduktion mit Reduktionsmitteln (mit Ausnahme der kata-lytischen Reduktion)
Die Gruppe COOR» wird durch Reduktion in einem inerten Lösungsmittel in die Gruppe COOH übergeführt. Ein Beispiel für eine solche Reduktion ist die Reduktion unter Ver-65 wendung von Zink und Säure. Als Lösungsmittel kommen Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Acetoni-tril, N,N-Dimethylformamid oder Essigsäure, entweder allein oder in Kombination, in Frage. Die verwendete Säure ist z.B.
13
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Salzsäure oder Essigsäure. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise 0-40 °C, während 1-10 h. Der Anteil Zink in der Reaktion beträgt normalerweise 1-10 molare Äquivalente.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise dann verwendet, wenn R31 eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe usw. darstellt.
8. Verfahren VIII
Die Verbindung Ih der allgemeinen Formel I, worin X die Gruppe NH2 darstellt, kann gemäss nachfolgendem Reaktionsschema VIII unter Verwendung der Verbindung Ig der allgemeinen Formel I, worin X die Bedeutung von N3 hat, als Ausgangsprodukt hergestellt werden.
Reaktionsschema VIII
COOR.
COOR.
(ig)
(Ih) (1-2)
Die Reaktion erfolgt in herkömmlicher Weise, wie dies in der Chemie der Penicilline oder Cephalosporine üblich ist. In der Reaktion kann die Verbindung Ih durch Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen und Reagenzien so hergestellt werden, dass Substituenten oder funktionelle Gruppen im Carba-cephem-Molekül nicht beeinträchtigt werden.
Als Reduktionsverfahren kommen 1. katalytische Reduktion, 2. Reduktion unter Verwendung von Schwefelwasserstoff und einem tertiären Amin, 3. Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid, 4. Reduktion unter Verwendung von Zink und Säure, und 5. Reduktion unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid in Frage. Diese verschiedenen Reduktionsverfahren werden im folgenden näher beschrieben.
1. Katalytische Reduktion
Verbindung Ig wird im Wasserstoffstrom in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel durch katalytische Reduktion zur Verbindung 1-2 umgesetzt. Die verwendeten Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure, oder Gemische dieser Lösungsmittel. Als Katalysator kommen Palladium-Aktivkohle, Platinoxid, Palladium-calciumcarbonat und Raneynickel in Frage.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und bei einem Druck von 1-50 atm., vorzugsweise bei Atmosphärendruck.
In dieser Reaktion kann, wenn eine Verbindung der Formel Ig, worin R3 substituiertes Arylmethyl, wie Benzyl, Para-methoxybenzyl, Paranitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl usw. darstellt, als Ausgangsprodukt verwendet wird, eine Verbindung Ih erhalten werden, worin R3 Wasserstoff darstellt.
2. Reduktion unter Verwendung von Schwefelwasserstoff und einem tertiären Amin
Die Verbindung Ig wird mit Schwefelwasserstoff und einem tertiären Amin in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung 1-2 reduziert. Verwendete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform usw., entweder allein oder in Kombination. Als Base kommen Tri-äthylamin, Pyridin usw. in Frage.
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 0-50 °C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.
3. Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid
25 Die Verbindung Ig wird mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung 1-2 reduziert. Als Lösungsmittel kommen Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., entweder allein oder in Kombination, in Frage. Natriumborhydrid wird in einem Anteil von einem
30 Äquivalent oder im Überschuss eingesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise von 10-50 °C, durchgeführt.
4. Reduktion unter Verwendung von Zink und Säure
35 Die Verbindung Ig wird in einem inerten Lösungsmittel mit Zink und Säure zur Verbindung 1-2 reduziert. Die dabei verwendeten Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Essigsäure usw., entweder allein oder in Kombination. Verwendete Säuren sind z.B.
40 Salzsäure oder Essigsäure. Zink und die Säure werden in einem Anteil von Äquivalent oder im Überschuss eingesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur bis 60 °C, durchgeführt.
-'s 5. Reduktion unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid
Die Verbindung Ig wird mit Chrom(II)chlorid in Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel reduziert. Die Säure, die Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie in 4.
50 Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I, hergestellt nach den Verfahren I. bis VIII., sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Carbacephalosporinen mit analogem molekularem Gerüst zu Cephalosporinen. Die Azidogruppe und die Phthalylimino-
55 grappe der Verbindung I werden zu Aminogruppen in Verbindung Ih umgesetzt, wobei die Verbindung Ih der allgemeinen Formel I entspricht, worin X NH2 darstellt.
Die Verbindung Ih wird weiter zur Verbindung der Formel
60
65
ZNH,
COOR.
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14
umgesetzt, worin Z Acyl darstellt. Dabei werden herkömmliche Acylgruppen, wie sie in der Chemie von Penicillinen und Cephalosporinen üblich sind, in die Aminogruppe eingeführt, wobei Cepahlosporin-Analoge erhalten werden mit starker antibakterieller Aktivität (siehe nachfolgende Vergleichsversuche).
Durch die vorliegende Erfindung ebenfalls umfasste Salze der Verbindung I (Cephalosporin-Analoge) sind Salze von anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Formiate, Malate der Verbindung Ih der allgemeinen Formel I, worin X die Bedeutung von NH2 hat, und Salze von anorganischen oder organischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calciumsalze, organische Aminsalze usw. der Carbonsäuren der Verbindung If, entsprechend der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff darstellt.
Beispiel 1
Herstellung von (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X N3, Ri und R2 Wasserstoff und R3 t-Butyl darstellen, der allgemeinen Formel Ia, worin Xi, N3, R21 Wasserstoff und R31 t-Butyl darstellen, und der folgenden Formel:}
COO Bu
Diese Verbindung wird hergestellt nach den folgenden Verfahren 1 und 2. eis und trans stehen für die Stereoisomeren in 3- oder 4-Stellung des 2-Azetidinon-Rings oder der 6- oder 7-StelIung des l-Azabicyclo-[4,2,0]-octan-Rings.
1. Herstellung von 2-[4-(3-Butenyl)-3-azido-2-oxo-azeti-din-l-yl]-2-diäthylphosphonoacetat-t-butylester {die Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Xi, N3, R21 Wasserstoff und R31 t-Butyl darstellen}:
447 mg (1,78 mMol) t-Butyl-a-aminodiäthylphosphono-acetat {die Verbindung der Formel III, worin R31 t-Butyl, R Äthyl darstellen und mit den folgenden Eigenschaften: öliges Produkt; IR (rein) vZx 1 3400,1735-1745,1020-1060; NMR (CDCh)8(ppm), 4,20 (d-q, 4H), 3,83 (d, IH, J = 20 Hz), 1,76 (br, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,35 (t, 6H); MS (n/e): 268 (M+)} werden in 25 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 164 mg (1,96 mMol) 4-Penten-l-al versetzt. Die Lösung wird während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, worauf 200 mg Molekularsieb (4A) (ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., dieses Molekularsieb wird im folgenden immer wieder verwendet) zugegeben werden, und worauf 150 mg wasserfreies Magnesiumsulfat zum Reaktionsgemisch gegeben werden. Das Gemisch wird während einer weiteren Stunde gerührt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem blassgelben öligen Produkt eingeengt. Dazu wird wasserfreies Benzol gegeben und die erhaltene Lösung wiederum am Vakuum zu einem blassgelben öligen Produkt eingeengt. Die Gegenwart einer Schiffschen Base im Produkt wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. Das Produkt wird in 12,5 ml Cyclohexan und 12,5 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und 0,369 ml (2,66 mMol) Tri-äthylamin und 200 mg Molekularsieb 4A werden zu der Lösung gegeben. 319 mg (2,66 mMol) Azidoacetylchlorid, gelöst in 12,5 ml Cyclohexan, werden tropfenweise und unter Umrühren bei Zimmertemperatur während 1,5 h zum Gemisch gegeben. Nachher wird während weiteren 30 min gerührt und mit 10 ml Benzol verdünnt, worauf das Reaktionsgemisch mit 5% verdünnter Salzsäure, gesättigter Natri-umbicarbonatlösung, entsalztem Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde, wobei ein braunes öliges Produkt erhalten wurde, welches als Rohprodukt der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Xi, Ns, R21 Wasserstoff und R31 t-Butyl darstellen, identifiziert wurde. Das ölige Produkt wurde auf eine Säule mit 45 g Silicagel («Wako-gel» C-200 der Wako Junyaku Co., Ltd., dasselbe Silicagel wird auch in den nachfolgenden Beispielen und Vergleichs versuchen verwendet) gegeben. Die Elution erfolgte mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthylacetat (1:2, bezogen auf das Volumen, wie im folgenden auch), wobei zwei Isomere erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Isomeren waren die folgenden, und sie konnten als Isomere in 3- und 4-Stellung identifiziert werden, d.h. 345 mg cis-Isomer und 58 mg trans-Isomer. Totale Ausbeute 54,2%.
cis-Isomer
IR (CHCh) vä5;r1:2120,1775,1770(sh), 1750,1740(sh), 1645
NMR (CDCb)8(ppm): 6,13-6,33(1H, m), 4,93-5,17(2H, m), 4,50-4,93 (2H, m), 3,80-4,40(5H, m), 1,93-2,17 (4H, m), 1,50(9H, s), 1,33(6H, t)
trans-Isomer
IR (CHCh) vSSr1:2120, 1780, 1755, 1750(sh), 1650
NMR (CDCh)8(ppm): 5,43-6,20(1 H, m), 4,80-5,30 (2H, m), 3,75-4,75(7H, m), 2,0-2,50(4H, m) 1,50(9H, d), 1,17(6H, m).
2. Herstellung von (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyc!o-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {das cis-Isomer der Verbindung der Formel I, worin X N3, Ri und R2 Wasserstoff und R3 t-Butyl darstellen}:
298 mg (0,716 mMol) cis-2-[4-(3-Butenyl)-3-azido-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-diäthylphosphonoacetat-t-butylester aus Beispiel 1-1) wurden in 8,5 ml Dioxan und 2,5 ml entsalztem Wasser gelöst und mit 30 mg Osmiumtetroxid versetzt. Die Lösung wurde währnd 30 min gerührt, worauf 496 mg (2,32 mMol) pulverisiertes Natriumperjodid während 20 min zum Reaktionsgemisch gegeben wurden. Nach Umrühren während 1,5 h wurde 3mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein dunkelbraun gefärbtes öliges Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 5 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:2). Fraktionen mit positiver 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion wurden vereinigt und eingeengt, wobei 235 mg eines öligen Produktes erhalten wurden, welches das cis-Isomer der Aldehydverbindung der Formel VIII, worin Xi, N3, R21 Wasserstoff und R31 t-Butyl darstellen, ist. Das ölige Produkt wurde in 15 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, worauf 27,1 mg (0,563 mMol), 50%, Natriumhydrid in einem Stickstoffstrom und unter Umrühren bei Zimmertemperatur zu der Lösung gegeben wurden. Nach 20 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch in 20 ml 2% wässrige Essigsäure gegossen, und die Lösung wurde 4mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 180 mg eines öligen Produkts erhalten wurden, welches als Rohprodukt der gewünschten cis-Verbindung der Formel I, worin X N3, Ri und R2 Wasserstoff und R3 t-Butyl darstellen identifiziert wurde.
Das ölige Produkt wurde auf eine Säule mit 5 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylace-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
642 369
tat (3,5:1). Man erhielt 91 mg der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen. Ausbeute 51%. Die Eigenschaften dieser Verbindung waren die folgenden: Smp: 64,5-65,5°C
IR (CHCh) vJiSx1: 2130. 1790,1730, 1640 NMR (CDCh)S(ppm) : 6,30(1H, t, J = 4Hz), 4,93 (1H, d, J = 5Hz), 3,80(1H, q), 1,6-2,6(4H, m), 1,52(9H, s)
Beispiel 2
Herstellung von (±)-trans-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {Die trans-Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X N3, Ri und R2 Wasserstoff und R3 t-Butyl darstellen, dargestellt durch die allgemeine Formel Ia, worin Xi, N3, R21 Wasserstoff und R31 t-Butyl darstellen, und entsprechend der Formel}:
767 mg (1,84 mMol) trans-2-[4-(3-Butenyl)-3-azido-2-oxo-azetidin-l-yl]-2-diäthylphosphonoacetat-t-butylester aus Beispiel 1-1) wurden in 22 ml Dioxan und 6,5 ml entsalztem Wasser gelöst und mit 100 mg Osmiumtetroxid versetzt. Das Gemisch wurde während 30 min gerührt, worauf 1,5 g (7,04 mMol) pulverisiertes Natriumperjodat innerhalb von 30 min zum Reaktionsgemisch gegeben wurden. Nach 1 stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 3mal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf die resultierende Lösung im Vakuum zu einem öligen Produkt eingeengt wurde. Dieses ölige Produkt wurde auf eine Säule mit 20 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit Benzol und Äthylacetat (1:2). Man erhielt 561 mg eines öligen Produkts aus den Fraktionen, welche positive 2,4-Dinitrophe-nylhydrazin-Reaktion zeigten. Das Produkt war die trans-Verbindung der Aldehydverbindung der Formel VII, worin Xi, N3 und R31 t-Butyl darstellen. Das Produkt wurde in 6 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, und 61,4 mg (2,56 mMol) 50% Natriumhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 50 °C erhitzt und während 10 min reagieren gelassen. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in 6 ml 2% wäs-sige Essigsäure gegossen und 4mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde, welches auf eine Säule mit 20 g Silicagel gegeben wurde, worauf die Säule mit n-Hexan und Äthylacetat (3,5:1) eluiert wurde.
Man erzielt 218 mg der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen. Die Verbindung wurde identifiziert als trans-Verbindung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X N3, Ri und R2 Wasserstoff und R3 t-Butyl darstellen. Die Eigenschaften waren die folgenden:
Smp: 80,5-81,5°C
IR (CHCh) v^r1:2110,1780,1720,1635
NMR (CDCb)ô(ppm) : 6,27(1 H, t), 4,28(1 H, d, J = 2Hz), 3,53(1H, q), 2,0-2,6(4H, m), 1,63(9H, s)
Beispiel 3
Herstellung von (±)-cis-2-Carboxy-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Verbindung der Formel I, worin X N3 und Ri, R2 und R3 Wasserstoff darstellen, die Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin Xi, N3 und R21 und RR31 Wasserstoff darstellen, und die Verbindung der Formel}:
H H
• I
COOH
55 mg (0,224 mMol) ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 1 wurden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 10 min stehengelassen. Anschliessend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, und Benzol wurde zum Konzentrat gegeben, worauf die erhaltene Lösung wiederum am Vakuum eingeengt wurde, wobei 51 mg eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Verbindung waren die folgenden, und sie konnte als die gewünschte Carbonsäure identifiziert werden. Ausbeute 100%.
IR (CHCh)vSSx1:2120,1770(sh), 1760, 1715,1635
NMR (CD30D)8(ppm): 6,48(1H, t, J = 4Hz), 5,10(1H, d, J = 5Hz), 3,83(1H, q), 1,1-2,5(4H, m)
Beispiel 4
Herstellung von (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-brom-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X N3, Ri Wasserstoff, R2 Brom und R3 t-Butyl darstellen, die Verbindung der Formel Ic, worin Xi, N3, R22 Brom und R3 t-Butyl darstellen, und die Verbindung der Formel}:
COO BU
50 mg (0,203 mMol) ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0j-oct-2-en-8-on aus Beispiel 1 wurden in 2 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, und 36,0 mg (0,202 mMol) N-Bromsuccinimid und ein katalytischer Anteil von Azobisisobutyronitril wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Umrühren während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend mit 5 ml Chloroform verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit 3 ml Wasser und 3 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt, wobei 53 mg eines öligen Produktes erhalten wurden.
Das Produkt wurde auf eine Säule mit 4,0 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (3,5:1). Man erhielt 23 mg eines öligen Produkts, welches als gewünschte cis-Verbindung der Formel Ic, worin Xi, N3, R22 Brom und R3 t-Butyl darstellen, identifiziert werden konnte. Ausbeute 33%.
IR (CHCh) vST1: 2120,1790,1730,1620
NMR (CDCh)S(ppm) : 6,33(1H, d, J = 6Hz), 5,07(1H, d, J = 5Hz), 4,93(1 H, m), 4,50-3,90(lH, m) 2,50-1,72(2H, m), 1,52(9H, s)
Beispiel 5
Herstellung von ( ± )-trans-2-t-Butyloxycarbonyl-4-brom~ 7-azido-l-azabicyclo-,0]-oct-2-en-8-on {die trans-Verbindung der Formel I, worin X N3, Ri Wasserstoff, R2 Brom und R31-
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Butyl darstellen, die Verbindung der Formel Ic, worin Xi, N3, R22 Brom und R3 t-Butyl darstellen, und die Verbindung der Formel}:
Br
COO Bu
100 mg (0,407 mMol) (±)-trans-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 2 wurden in 5 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 72,4 mg N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend wurden 10 ml Methylenchlorid zum Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit 5 ml entsalztem Wasser und 5 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 102 mg eines öligen Produkts erhalten wurden. Dieses ölige Produkt wurde auf eine Säule mit 5 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (3,5:1).
Man erhielt 24 mg eines öligen Produkts, welches als die gewünschte trans-Verbindung der Formel Ic, worin X N3, R22 Brom und R3 t-Butyl darstellen, identifiziert werden konnte. Ausbeute 18,1%.
IR (CHCb) vffir1:2130,1790,1730,1620
NMR (CDCb)8(ppm) : 6,23(1 H, d, J = 6Hz), 5,93(1 H, m), 4,37(1H, d), 4,00(1 H, m), 2,93-l,93(2H, m), 1,50(9H, s).
Beispiel 6
Herstellung von ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4a-ace-toxy-7ß-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Ver-bindung der Formel I, worin X N3, Ri Wasserstoff, R2 OCOCH3 und R3 t-Butyl darstellen, die Verbindung der Formel Id, worin Xi, N3, R23 OCOCH3, R3 t-Butyl darstellen, und die Verbindung der Formel}:
H H
COO Bu
75 mg (0,219 mMol) (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-brom-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Verbindung der Formel Ic, worin Xi, N3, R22 Brom und R31-Butyl darstellen}, erhalten in Beispiel 4, wurden in 2 ml Essigsäure gelöst.
Unter Ausschluss von Licht wurden 39,4 mg (0,241 mMol) Silberacetat zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde während 2 h und 20 min gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Acetoxy-Produkt der gewünschten Verbindung erhalten wurde. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 3,5 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (3,5:1), wobei 51 mg eines öligen Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt konnte als gewünschte cis-Ver-bindung der Formel Id, worin Xi, N3, R23 OCOCH3 und R3 t-Butyl darstellen, identifiziert werden. Ausbeute 72,1%.
IR (CHCb) vSSiT1:2130,1790,1750,1730(sh), 1635 NMR (CDCb)8(ppm) : 6,21(1 H, d, J = 5Hz), 5,42(1H, m), 5,01 (1H, d, J = 54Hz), 3,95(1H, m), 2,02(3H, s), 2,6-1,7 (2H, m), 1,53(9H, s).
Beispiel 7
Herstellung von (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Verbindung der Formel I, worin X N3, Ri Wasserstoff, R2 CH3 und Rs t-Butyl darstellen, die Verbindung der Formel Ia, worin Xi, N3, R21 CH3 und R31 t-Butyl darstellen, und die Verbindung der Formel}:
H H
CH
COO Bu
Diese Verbindung wurde nach den folgenden Verfahren 1 und 2 hergestellt:
1. Herstellung von 2-[4-(2-Methyl-3-butenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-1 -yl]-2-diäthylphosphonoacetat-tert.-butyl-ester {Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Xi N3, R21 CH3 und R31 t-Butyl darstellen}:
2,13 g (8 mMol) t-Butyl-a-amino-diäthylphosphono-acetat [die Verbindung der Formel III, worin R31 t-Butyl darstellt] wurden in 80 ml wasserfreiem Äther gelöst und unter Umrühren mit 902 mg (9,2 mMol) 3-Methyl-4-pentenal versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, worauf 900 mg Molekularsieb 4A und 700 mg Magnesiumsulfat zugegeben wurden. Nach Umrühren während 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum filtriert. Das resultierende Filtrat wurde eingeengt, wobei ein blassgelbes öliges Produkt erhalten wurde. 30 ml wasserfreies Benzol wurden zum Produkt gegeben und die resultierende Lösung wurde wiederum eingeengt, wobei 2,82 g eines öligen Produktes erhalten wurden. Die Gegenwart einer Schiffschen Base in diesem Produkt wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums nachgewiesen. Das ölige Produkt wurde in 56 ml trockenem Cyclohexan und 56 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und 900 mg Molekularsieb 4A und 1,67 ml (12 mMol) Triäthylamin wurden zugegeben. Zum Gemisch wurden 1,43 g (12 mMol) Azidoacetylchlorid, gelöst in 56 ml trockenem Cyclohexan, tropfenweise während 1,5 h bei Zimmertemperatur unter Umrühren zugegeben. Zum Gemisch wurden 1,43 g (12 mMol) Azidoacetylchlorid, gelöst in 56 ml trockenem Cyclohexan, tropfenweise während 1,5 h bei Zimmertemperatur unter Umrühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während weiteren 30 min gerührt und mit 30 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit 30 ml 10% Zitronensäure, 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung, 30 ml gesättigter Natri-umbicarbonatlösung und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 2,8 g eines öligen Produkts erhalten wurde. Mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie (Silicagel, n-Hexan/Äthyl-acetat, 1:1) wurde die Gegenwart von zwei Isomeren des Produkts nachgewiesen. Das Produkt wurde auf eine Säule mit 300 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (1:1), wobei 380 mg (Ausbeute 11,0%) des weniger polaren Isomeren der gewünschten Verbindung der Formel VI, worin X N3, R21 CH3 und R31 t-Butyl darstellen, 570 mg (Ausbeute 16,7%) des mehr polaren Isomeren der gewünschten Verbindung und 201 mg (Ausbeute 5,8%) eines Gemischs der beiden Isomeren erhalten wurden.
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Die Eigenschaften der einzelnen Isomeren waren die folgenden, wobei aus den Daten das stärker polare Isomere als das cis-Isomere der gewünschten Verbindung identifiziert wurde.
Das weniger polare Isomere:
IR (CHCh) v£Sr1:2110,1770,1745 NMR (CDCh)S(ppm): 5,40-6,10(lH, m), 5,27-4,90(2,5H, m), 4,68(0,5H, d), 4,23(6H, m), 2,60-l,77(3H, m), 1,53 (9H, s), 1,37(6H, t, J = 7,0Hz), 1,10(3H, d, J = 6,0Hz).
Das stärker polare Isomere (cis-Verbindung):
IR (CHCh) vcZx1:2110,1765,1745 NMR (CDCh)S(ppm): 5,45-6,13(lH, m), 4,83-5,20(2,5H, m), 4,67(0,5H, d), 3,97-4,45(6H, m), 1,77-2,55(3H, m), 1,50(9H, s), 1,33(6H, 6), 1,08(3H, d).
2. Herstellung von (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {Dis cis-Verbindung der Formel I, worin X N3, Ri Wasserstoff, R2 CH3 und R3 t-Butyl darstellen, die Verbindung der Formel Ia, worin Xi, N3, R21 Ch3 und R31 t-Butyl darstellen, und die Ver-bidung der Formel
H H
CH
COO Bu
240 mg (0,56 mMol) des t-Butylesters von (±)-cis-2-[4-(2-Methyl-3-butenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-l-yl]-2-diäthylphosphonoacetat aus Beispiel 7-1) wurden in 6,6 ml Dioxan und 2 ml entsalztem Wasser gelöst. 20 mg Osmiumtetroxid wurden zum Gemisch gegeben, und dieses wurde während 10 min gerührt, worauf 390 mg (1,82 mMol) pulverisiertes Natriumperjodat in kleinen Portionen während 30 min zum schwarzen Reaktionsgemisch gegeben wurden.
Nach 40 min Umrühren wurde die Reaktionslösung 3mal mit je 30 ml Äther extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumchlorid getrocknet und eingeengt, wobei 230 mg eines öligen Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 6 g Silikagel gegeben, und die Elution erfolgte mit Benzol und Äthylacetat (1:2). Fraktionen mit positiver 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion wurden vereinigt und konzentriert, wobei 185 mg eines öligen Produkts erhalten wurden, welches als cis-Verbindung der Aldehydverbindung der Formel VII, worin Xi, N3, R21 CH3 und R31 t-Butyl darstellen, identifiziert werden konnte. Das Produkt wurde unmittelbar anschliessend in 8 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, und 21,6 mg (0,45 mMol) 50% Natriumhydrid wurde zu der Lösung in einem Stickstoffstrom unter Umrühren bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach 30 min Umrühren wurde die Reaktionslösung in 15 ml 2% wässrige Essigsäure gegossen und die gemischte Lösung 2mal mit 20 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumchlorid getrocknet und im Vakuum zu einem öligen Produkt eingeengt.
Dieses Produkt konnte identifiziert werden als Rohprodukt der gewünschten cis-Verbindung der Formel I, worin X N3, Ri Wasserstoff, R2 CH3 und R3 t-Butyl darstellen. Das ölige Produkt wurde auf eine Säule mit 20 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (3,5:1). Man erhielt 70 mg der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen öligen Produkts, welches beim Stehenlassen auskristallisierte. Die Eigenschaften dieses Produkts, dessen Ausbeute 48,1% betrug, waren die folgenden:
IR(KBr) vSr1: 2110,1784,1715,1623
NMR (CDCh)ô(ppm) : 6,30(4/5H, d, J = 5,1 Hz), 6,10(1/5H, d, J = 2,7Hz), 4,98(4/5H, d, J = 5,0Hz), 4,89(1/5H, d, J = 5,0Hz), 3,60-3,90(1 H, m), 2,65(1H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,51(9, s), 1,20(3/5H, d, J = 8,0Hz), 1,13 (12/5H, d, J = 8,0Hz).
Die erhaltenen Kristalle konnten identifiziert werden als Gemisch von 4a-Methyl-Isomeren und 4ß-Methyl-Isomeren in einem Verhältnis von 4:1, aufgrund der NMR-Daten.
Beispiel 8
Herstellung von ( + )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-5-phenyl-thio-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X N3, Ri SCóHs, Rî Wasserstoff und R3 t-Butyl darstellen, die Verbindung der allgemeinen Formel Ib, worin Xi, N3, R11 SCóHs und R31 t-Butyl darstellen, und die Verbindung der Formel}
COO Bu
Diese Verbindung wurde nach den folgenden Verfahren 1-4. hergestellt.
1. Herstellung von Verbindung XVI (die Schiffsche Base der Formel XIV, worin R' CH3 und R» t-Butyl darstellen).
1,08 g (4 mMol) t-Butyl-a-amino-diäthylphosphonoacetat {die Verbindung der Formel III, worin R31 t-Butyl darstellt} wurden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, und 580 mg (4,4 mMol) 4,4-Dimethoxy-trans-2-butenal der Formel XIII, worin R' CH3 darstellt, gelöst in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid, wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, worauf 600 mg wasserfreies Magnesiumsulfat zum Gemisch gegeben wurden, und worauf die resultierende Lösung während einer weiteren Stunde gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde anschliessend im Vakuum filtriert, und das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt, wobei 1,63 g eines öligen Produkts in einer Ausbeute von 100% erhalten wurde.
Dieses Produkt konnte identifiziert werden als Schiffsche Base der gewünschten Verbindung der Formel XIV, worin R' CH3, R31 t-Butyl darstellen.
NMR (CDCh)8(ppm) : 8,00(1H, d-d), 6,67(1H, d-d), 4,93(1H, d), 3,97-4,33(4H, m), 3,33(6H, s), 1,50 (9H, s), 1,33 (6H,t)
MS (m/e): 380 (M + 1)
2. Herstellung von Verbindung XV' {die Acetalverbindung der Formel XV, worin Xi, N3, R' CH3 und R31 t-Butyl darstellen}, und von Verbindung XVI' {die Aldehyd-Verbindung der Formel XVI, worin Xi, N3 und Rsi t-Butyl darstellen}.
1,6 g (4,2 mMol) der Schiffschen Base (Verbindung XIV') aus Beispiel 8-1) wurden in 30 ml wasserfreiem Benzol und 30 ml wasserfreiem Cyclohexan gelöst und mit 0,84 ml (7 mMol) wasserfreiem Triäthylamin versetzt. Zum Gemisch wurden 580 mg (4,8 mMol) Azidoacetylchlorid, gelöst in 40 ml Cyclohexan, tropfenweise und langsam bei Zimmertemperatur während ca. 1,5 h zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde gerührt, worauf Benzol zugegeben wurde, und worauf das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die resultierende Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1,88 g eines Rohprodukts erhalten wurden.
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Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 90 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (1:2). Man erhielt 550 mg (28,2%) der Verbindung XV' und 220 mg (11,3%) der Verbindung XVI'.
Die Eigenschaften dieser Acetal- und Aldehyd-Verbin-dungen waren die folgenden:
Acetal-Verbindung :
NMR (CDCh)S(ppm): 5,83-6,07(2H, m), 4,50-5,00(3H, m), 4,23(4H, q), 3,33(6H, s), 1,50(9H, s), 1,37(6H, t)
IR (CHCh) v^iT1:2120,1780,1745 Aldhyd-Verbindung :
ER^CHChJvSr'^^O, 1785, 1750, 1700 NMR (CDCh)8(ppm): 9,62(1H, d), 7,00(1H, d-d, J= 8Hz, 15Hz), 6,26(1 H, d-d, J = 7Hz, 15Hz), 4-,84(lH, d, J = 24Hz), 4,80-5,02(2H, m), 4,16(4H, m), 1,46(9H, s), 1,26 (6H, d-t) MS (m/e): 417 (M+1)
Die Aldehyd-Verbindung kann in folgender Weise, ausgehend von der Acetalverbindung, hergestellt werden. Die Ace-tal-Verbindung (die Acetal-Verbindung der Formel XV, worin Xi, N3, R' CHs und R31 t-Butyl darstellen) [520 mg (1,13 mMol)] aus Beispiel 8-2) wurden in 10 ml Aceton gelöst und mit 50 mg des Monohydrats von p-Toluolsulfonat versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h und 45 min gerührt, worauf 20 ml Äthylacetat zugegeben wurden, und worauf das Gemisch mit 5% wässriger Natriumbicarbo-nat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wurde.
Die resultierende Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 430 mg (91,8%) der Aldehyd-Verbindung (Verbindung XVI') erhalten wurden.
3. Herstellung von Verbindung XVII' (die Thiophenyl-Verbindung der Formel XVII, worin Xi, N3, R11 SCöHs und R31 t-Butyl darstellen).
120 mg (2,5 mMol) 50% Natriumhydrid wurden zu einem Gemisch von 970 mg (8,8 mMol) Thiophenyl und 6,5 ml absolutem Äthanol gegeben. Nach beendigter Reaktion des Natriumhydrids wurde die Reaktionslösung auf -78°C abgekühlt in Trockeneis/Methanol, und 920 mg (2,2 mMol) der Aldehyd-Verbindung (Verbindung XVI'), gelöst in 6,5 ml Äthanol, wurden in ca. 15 min tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von - 78 bis — 200 C während 2 h gerührt, worauf Essigsäure und Wasser zum Gemisch gegeben wurden, wodurch die Temperatur auf Zimmertemperatur anstieg. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und die Ätherphase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1,12 g eines öligen Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 60 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (2:1). Man erhielt 470 mg (40,4%) der Thiophenyl-Verbindung (die Thiophenyl-Verbindung der Formel XVII, worin Xi, N3, Rh SCeHs und R31 t-Butyl darstellen). Die Eigenschaften dieses Produkts waren die folgenden:
IR^HCtyvESr'^ttO, 1780,1735 MS (m/e): 526 (M+)
4. Herstellung von (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-5-phe-nylthio-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Verbindung der Formel Ib, worin Xi, N3, R11 SCeHs und R31 t-Butyl darstellen, und die Verbindung der Formel}:
Die Thiophenyl-Verbindung (Verbindung XVII' aus Beispiel 8-3) [470 mg (0,89 mMol)] wurde in 14 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan gelöst und 47 mg (0,98 mMol) 50% Natriumhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3,5 h gerührt und anschliessend mit Äther versetzt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumchlorid getrocknet. Die erhaltene Lösung wurd eim Vakuum eingeengt, wobei 340 mg eines öligen Produkts erhalten wurden, welches ein Gemisch der Stereoisomeren in 5-Stellung der gewünschten Verbindung darstellte. Das ölige Produkt wurde auf eine Säule mit 15 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (4:1), wodurch die beiden Isomeren aufgetrennt wurden. Diese Isomeren hatten die folgenden Eigenschaften und konnten als weniger polares Isomeres (Konfiguration des Protons in 5-Stellung ist dieselbe wie diejenige des Protons in 6- und 7-Stellung) der gewünschten Verbindung (die cis-Verbindung der Formel Ib, worin Xi N3, R11 SCöHs und Rh t-Butyl darstellen) und als stärker polares Isomeres (Konfiguration des Protons in 5-Stellung entgegengesetzt derjenigen der Protonen in 6- und 7-Stellung) identifiziert werden.
Das weniger polare Isomere A: 80 mg (Ausbeute 9,7%, aus Verbindung XVI')
IR (CHCh) vSir1 :2130,1790,1725,1640 NMR (CDCh)S(ppm): 7,24-7,56 (5H, m), 6,21(1H, d-d, J = 3,0,5,5Hz), 5,06(1 H, d, J = 5Hz), 3,65(1 H, d-d, J = 5, 11Hz), 3,19(1H, d-d-d, J = 5,5,11,11Hz), 2,74(1H, d-d-d, J = 5,5, 5,5,19Hz), 2,29(1 Gh, d-d-d, J = 3,11,19Hz), 1,50 (s,9H)
MS (m/e): 372 (M+)
Das stärker polare Isomere B: 125 mg (Ausbeute 15,2%, aus Verbindung XVI')
IR (CHCh) vZx 1:2120, 1790,1720,1630 MS (m/e): 372 (M+)
NMR (CDCh)S(ppm): 7,20-7,52(5H, m), 6,12(1H, d-d, J = 3,5,4,5Hz), 4,98(1 H, d, J = 5Hz), 3,99(1H, d-d, J=2,5, 5,0Hz), 3,82(1H, m), 2,58-2,70(2H, m), 1,54 (9H, s).
Das weniger polare Isomere konnte auch folgendermas-sen erhalten werden:
56 mg (1,16 mMol) 50% Natriumhydrid wurden zu einem Gemisch von 440 mg (4 mMol) Thiophenol und 3 ml absolutem Äthanol gegeben. Nach beendigter Reaktion des Natriumhydrids wurde das Gemisch auf -75°C abgekühlt, worauf 440 mg (1,06 mMol) der Aldehydverbindung (Verbindung XVI') aus Beispiel 8-2, gelöst in 3 ml Äthanol, tropfenweise zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von -75° C während 50 min gerührt, und anschliessend wurden Essigsäure und Wässer zugegeben, wodurch die Temperatur auf Zimmertemperatur anstieg.
Die erhaltene Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch 595 mg Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in 15 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan gelöst und mit 53 mg (1,1 mMol) 50% Natriumhydrid versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1 h und 45 min gerührt und mit Äther versetzt. Nach Waschen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 410 mg eines öligen Produkts erhalten wurde. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 16 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (4:1). Man erhielt auf diese Weise das gewünschte weniger polare Isomere in einer Ausbeute von 100 mg (25,4%).
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Die Eigenschaften dieses Produkts stimmen überein mit den obenstehenden Eigenschaften des weniger polaren Isomeren.
Beispiel 9 5
Herstellung von ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-5-phenyl-sulfinyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die cis-Verbindung der Formel I, worin X N), Ri S->- 0-C«H5, R2 Wasserstoff und R3 t-Butyl darstellen, die Verbindung der Formel Ie, worin Xi, N3, R12 CsHs, Y S und R3 t-Butyl darstel-10 len, und die Verbindung der Formel}
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H H S-CcHc
COO^Bu
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110 mg (0,296 mMol) (±)-cis-2-t-Butyloxycarobnyl-5-phe-nyIthio-7-azido-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on, welches das weniger polare Isomere aus Beispiel 8 darstellt, wurden in 8 ml Methanol und 0,8 ml Benzol gelöst, und 140 mg (0,655 25 mMol) wässriges Natriumperjodat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 60 h gerührt, worauf Wasser zugegeben und anschliessend 15 ml Methylenchlorid für Extraktion zugegeben wurden. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- 30 net und im Vakuum eingeengt, wobei 105 mg eines öligen Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt konnte aufgrund der nachfolgenden Daten als (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-5-phenylsulfinyl-7-azido-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on identifiziert werden, welches ein Gemisch von zwei Stereoisomeren im Schwefelatom im Verhältnis 1:1 darstellte.
IR (CHCb) vSSir1: 2130,1790,1725,1640,1050
NMR (CDCb)8(ppm): 7,55(5H, m), 6,30(1H, m), 5,27(0,5H, d, J = 5Hz), 4,78(0,5H, d, J = 5Hz), 4,07(1 H, d-d, J = 5,10Hz), 2,40-3,00(2H, m)
Beispiel 10
Herstellung von (±)-cis-2-Carboxy-7-amino-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die Amino-Verbindung der Formel I, worin X NH2, Ri, R2 und Rs Wasserstoff darstellen, und die Verbindung der Formel Ih, worin Ri, R2 und R3 Wasserstoff darstellen}:
91 mg (±)-cis-2-Carboxy-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on {die Verbindung der Formel If, worin X N3, R2 Wasserstoff und Ri Wasserstoff darstellen}, erhalten in Beispiel 3, wurden in 6,5 ml Äthanol gelöst und mit 26 mg 10% Palladium-aktivkohle versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck im Stickstoffstrom während 2 h gerührt, worauf der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde. Das Konzentrat wurde wiederum mit 10 ml Methanol gelöst und mit 26 mg 10% Palladiumaktivkohle versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck während 3 h und 50 min katalytisch reduziert und anschliessend mit dem Filterhilfsmittel »Hyflo-Super Cel» filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei 88 mg (100%) eines halbfesten Produktes erhalten wurden. Dieses Produkt konnte als gewünschte Amino-Verbindung identifiziert werden.
IR(KBr) vcZx1: 3450,2950,1770, 1650
Beispiel 11
Herstellung von (±)-cis-7-Amino-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on
178 mg (0,67 mMol) (±)-cis-7-Azido-2-t-butyloxycarbo-nyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 1 wurden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 25 mg 10% Palladiumaktivkohle (Katalysator) versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur im Stickstoffstrom während 50 min gerührt, worauf die Reaktionslösung zur Entfernung des Katalysators filtriert wurde, und worauf das Filtrat im Vakuum zum gewünschten Produkt in Form eines gelben Öls eingeengt wurde.
Ausbeute 159,5 mg (100%)
IR(CHCb)v™x-': 1775, 1725, 1640 NMR (CDCh)8(ppm): 6,27(m,lH), 4,50(m,lH), 4,2-3,1 (m,3H), 2,6-l,7(m,4H), l,5(s, 9H)..
Beispiel 12
Herstellung von (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on der Formel
COOtBu
Diese Verbindung wurde nach den folgenden Verfahren 1 « und 2 erhalten:
1. Herstellung des t-Butylesters von 2-[4-(2-Methyl-3-bute-nyl)-3-azido-2-oxoazetidin-l-yl]-2-diäthylphosphonoacetat:
N
3\
CH.
55
-N\^P(OEt) 2
CO^Bu
2,13 g (8 mMol) t-Butyl-a-amino-diäthylphosphonoacetat wurden in 80 ml absolutem Äther gelöst und unter Umrühren mit 902 mg (9,2 mMol) 3-Methyl-4-pentenal versetzt. Das so Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt, und 900 mg Molekularsieb 4A und 700 mg Magnesiumsulfat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde während 1,5 h gerührt und anschliessend im Vakuum filtriert, worauf das Filtrat zu einem blassgelben Öl im Vakuum eingeengt 65 wurde. Zum Produkt wurden 30 ml wasserfreies Benzol gegeben, und das Gemisch wurde wiederum am Vakuum zu 2,82 g eines öligen Produkts eingeengt. Die Gegenwart einer Schiff-schen Base konnte durch das NMR-Spektrum nachgewiesen
642 369
20
werden. Das ölige Produkt wurde in 56 ml trockenem Cyclohexan und 56 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und 900 mg Molekularsiebe 4Aund 1,67 ml (12 mMol) Triäthylamin wurden zugegeben. 1,43 g (12 mMol) Azidoacetylchlorid, gelöst in 56 ml trockenem Cyclohexan, wurden unter Umrühren bei Zimmertemperatur innerhalb von 1,5 h tropfenweise zum Gemisch gegeben, und dieses wurde während weiteren 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in einen Scheidetrichter zusammen mit 30 ml Benzol gegeben. Die Benzolphase wurde mit jeweils 30 ml 10% Zitronensäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicar-bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 2,8 g eines öligen Produkts eingeengt. Die Gegenwart der zwei Isomeren im Produkt konnte durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, n-Hexan und Äthylacetat, 1:1) nachgewiesen werden. Das Produkt wurde auf eine Säule mit 300 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (1:1). Das weniger polare Isomere (380 mg, Ausbeute 11,0%) der gewünschten Verbindung, 570 mg (Ausbeute 16,7%) des stärker polaren Isomeren und 201 mg (Ausbeute 5,8%) eines Gemischs der beiden Isomeren wurden erhalten.
Die Eigenschaften der beiden Isomeren, von denen das stärker polare als cis-Isomer der gewünschten Verbindung identifiziert wurde, waren die folgenden:
Das weniger polare Isomere (trans-Isomer):
IR(CHCb) v£2;r1:2110,1770,1745 NMR(CDCh)S(ppm) : 5,40-6,10(1 H, m), 5,27-4,90(2,5H, m), 4,68(0,5H, d), 4,23(6H, m), 2,60-l,77(3H, m), l,53(9H,s), l,37(6H,t, J = 7,0Hz), 1,10(3H, d, J = 6,0Hz)
Das stärker polare Isomere (cis-Isomer):
IR(CHC13) vSSi-i; 2110,1765,1745 NMR(CDCl3)5(ppm): 5,45-6,13(lH, m), 4,83-5,20(2,5H, m), 4,67(0,5H, d), 3,97^,45(6H, m), 1,77-2,55(3H, m), 1,50(9H, s), 1,33(6H, t), 1,08(3H, d)
2. Herstellung von (±)-cis-7-Azido-2-t-butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on
240 mg (0,56 mMol) des t-Butylesters von (±)-cis-2-[4-(2-Methyl-3-butenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-l-yl] 2-diäthyl-phosphonoessigsäure, erhalten in Beispiel 12-1, wurden in 6,6 ml Dioxan und 2 ml entsalztem Wasser gelöst und mit 20 mg Osmiumtetroxid versetzt. Das Gemisch wurde während 10 min gerührt, und 390 mg (1,82 mMol) pulverisiertes Natriumperjodat wurden innerhalb von 30 min portionenweise zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach Umrühren während 40 min wurde die Reaktionslösung 3mal mit je 30 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 5 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 230 mg eines öligen Produkts eingeengt. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 6 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit Benzol und Äthylacetat (1:2). Fraktionen mit positiver 10 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion wurden vereinigt und am Vakuum zu 185 mg eines Öls eingeengt, welches die Aldehyd-Verbindung der gewünschten Verbindung darstellte. Das Produkt wurde unmittelbar anschliessend in 8 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, und 21,6 mg (0,45 mMol) 50% Natri-15 umhydrid wurden bei Zimmertemperatur und unter Umrühren und im Stickstoffstrom dazugegeben. Nach 30 min Umrühren wurde das Reaktionsgemisch in 15 ml 2% wässrige Essigsäure gegossen und diese Mischung 2mal mit 20 g Äther extrahiert. Die Ätherphase wurden mit gesättigter Natrium-20 chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum zu einem öligen Produkt eingeengt. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 20 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (3,5:1). Man erhielt 70 mg des gewünschten Produkts in 25 Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 48,1%. Dieses Produkt kristallisierte beim Stehenlassen. Die Eigenschaften waren die folgenden:
IR(KBr) vSäiT1: 2110,1784, 1715,1623 NMR(CDCh)8(ppm): 6,30(44/5H, d, J = 5,1Hz), 30 6,10(1/5H, d, J = 2,7Hz), 4,98(4/5H, d, J = 5,0Hz), 4,89(1/5H, d, J = 5,0Hz), 3,60-3,90(lH, m), 2,65(1H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,51(9H, s), 1,20(3/5H, d, J = 8,0Hz), 1,13 (12/5H, d, J = 8,0Hz).
Basierend auf den Daten des NMR konnten die erhaltenen Kristalle als Gemisch des 4a-Methyl-Isomeren und 4ß-Methyl-Isomeren in einem Verhältnis von ca. 4:1 identifiziert werden. Die Verbindungen konnten durch Silicagel-Chromatographie mit n-Hexan und Äthylacetat (3:1) als Elutionsmittel aufgetrennt werden. Das stärker polare Isomere entspricht dem 4ß-CH3-Isomer, d.h. (±)-cis-7ß-Azido-4ß-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on und das weniger polare Isomere entspricht dem 4a-CH3-Isomeren. Die Eigenschaften dieser Produkte waren die folgenden:
43~CH3-Isomer
H H
.CH.
4a-CH_-Isomer
4ß-CH3-Isomer Schmelzpunkt: 84,0-86,5°C IR(KBr) vSSx"1:2135,1783, 1715, 1622 NMR(CDCl3)8(ppm): 6,13(1H, d, J = 2,7Hz), 4,90(1H, d, J = 5,0Hz), 3,93-3,73(lH, m), 2,53(1H, m), 2,16-1,75(2H, m), 1,53(9H, s), 1,20(3H, d, J = 6,0Hz).
4a-CH3-Isomer Schmelzpunkt: 82,0-84,0°C
IR(KBr) 2120,1790,1721,1630 NMR(CDCl3)S(ppm): 6,33(1H, d, J = 5,0Hz), 5,00(1H, d, J = 5,5Hz), 3,89-3,68(lH, m), 2,66(1H, m), 1,82-1,57 (2H, m), 1,53(9H, s), 1,12(3H, d, J = 7,0Hz).
Beispiel 13
Herstellung von (±)-cis-7ß-Amino-4a-methyl-2-t-butyl-oxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
21
642 369
H H ■ >
M i • «CH a
H H
i •
oJ-y
H2NN_J^n..--CH3
CO, Bu
255 mg (0,67 mMol) (±)-cis-7ß-Azido-4a-methyl-2-t-buty-loxycarbonyl-l-azabicyclo-4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 12-2 als weniger polares Isomeres wurden in 10 ml Äthanol gelöst und 100 mg 10% Palladium-aktivkohle dazugegeben. Das Gemisch wurde während 1,5 h einer katalytischen Hydrierung unterworfen, worauf der Katalysator abfiltriert wurde. Der Katalysator wurde mit Methanol gewaschen, worauf das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt und im Vakuum eingeengt wurden, wobei ein blassgelbes öliges Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in 8 ml Äthylacetat gelöst und diese Lösung 5mal mit je 3 ml 10% Zitronensäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH-Wert 6-7 gebracht durch Zugabe von Kaliumcarbonat, wobei eine
* <-LY,
C02 Bu
10 weisse Suspension erhalten wurde, welche anschliessend zweimal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die Waschlösungen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, wobei 177 mg (76,6%) eines öligen Produktes erhalten wurden.
'5 IR(CHCh) vcZx 1: 3400,1770,1720, 1630
NMR(CDCh)S(ppm) : 6,23(1 H, d, J = 5,0Hz), 4,53(1 H, d, J = 5,8Hz), 3,93-3,47(1 H, m), 2,56(1H, m), 1,92 (2H,br), 1,80-1,60 (2H, m), 1,50(9H, s), 1,31(3H, d, JH = 7,0Hz).
20 Beispiel 14
Herstellung von (±)-cis-7ß-Amino-4ß-methyl-2-t-butyl-oxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
H H
h2n\l_ì/\/ ch.
* w ccu Bu
655 mg (2,35 mMol) ( ± )-cis-7ß-Azido-4ß-methyl-2-t-bu-tyloxycarbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 12-2 als stärker polares Isomeres wurden in 6 ml Äthanol gelöst und mit 0,79 ml (2,37 mMol) 3N-HC1 versetzt. Das Gemisch wurde mit 200 mg 10% Palladium-aktivkohle während 70 min katalytisch hydriert. Methanol wurde zum resultierenden Gemisch gegeben, um ausgeschiedenes Salz der gewünschten Verbindung aufzulösen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zum Rohprodukt eingeengt. Dieses
Produkt wurde gut mit Äther gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 512 mg (75,4%) des Hydrochlo-35 rids der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 216-221 °C (Zers.)
IR(KBr) vS5x 1: 3430,2590, 1780, 1762, 1712, 1630
Beispiel 15
Herstellung des Trifluoracetats von ( ± )-cis-7ß-Amino-4a-methyl-2-carboxy-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
? I?
H„N
>'ch.
2T^r •
cf3co2h co2h
196 mg (0,78 mMol) ( ± )-cis-7ß-Amino-4a-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 13 wurden in 4,2 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und 1,8 ml Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur unter Umrühren zugegeben. Nach 1,5 h wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, das Konzentrat wurde mit wasserfreiem Benzol azeotrop destilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde mit Äther gewaschen und filtriert, wobei 167 mg (69,3%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
N
IR(KBr) v^x 1: 3460, 2980-2500,1780, 1685,1630 PMR (D2O, mit DSS als internem Standard)5(ppm): 6,77(1H, d, JH = 5,8Hz), 5,00(1H, d, J = 5,6Hz), 4,10 (1H, m), 2,83(1 H, m), 1,86(2H, m), 1,15(3H, d, J = 8,0 Hz).
55
Beispiel 16
Herstellung von (±)-cis-7ß-Amino-4a-acetoxy-l-azabicy-clo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on*2-carbonsäure
1. Herstellung von (±)-cis-7ß-Azido-4a-acetoxy-l-azabi-60 cyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure :
-n.
n
642 369
22
179 mg (±)-cis-7ß-Azido-4a-acetoxy-2-t-butyloxycarbo-nyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 6 wurden in 3 ml Methylenchlorid und 3 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 2 h stehen gelassen und anschliessend eingeengt, wobei 145 mg der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Pulvers erhalH H
jOCOCH.
COOH
ten wurden. Ausbeute 100%. Eigenschaften der Verbindungen):
IR(CHCb) vcmmax-':2130,1790,1715,1445 2. Herstellung von (±)-cis-7-ß-Amino-4a-acetoxy-l-aza-bicclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure :
h h
H2N\j__U^v''' 0C0CH3
O I
co2h
145 mg (±)-cis-7ß-Azido-4a-acetoxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure aus Beispiel 6 wurden in 14 ml Äthanol gelöst und mit 40 mg 10% Paladium-aktivkohle versetzt. Das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck unter Umrühren während 1 h katalytisch hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 126 mg der gewünschten Verbindung erhaltn wurden.
Beispiel 17
Herstellung von (±)-cis-7ß-Azido-2-t-butoxycarbonyl-4a-hydroxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on [die cis-Verbin-dung der Formel I, worin X N3, Ri Wasserstoff, R2 OH und R3 t-Butyl darstellen]:
N_ ,
h h
.JOH
COO**Bu
200 mg (±)-cis-2-t-Butoxycarbonl-7-azido-l-azabicycIo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 1 wurden in 8,8 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 134,9 mg N-Bromsuccinimid und ein katalytischer Anteil von a,a'-Azobisisobutyronitril zuge-
*!^0
geben. Das Gemisch wurde während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf nach Abkühlen mit 5 ml Chloroform verdünnt wurde und mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättig-20 ter Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die Waschlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wurde am Vakuum eingeengt, wobei die ölige Brom-Verbindung erhalten wurde, welche identisch war mit 25 dem Produkt aus Beispiel 4. Das Produkt wurde unmittelbar anschliessend in 10 ml Aceton gelöst, und 50 mg Silbercarbo-nat und 50 p.1 Wasser wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt, worauf filtriert und konzentriert wurde, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde auf eine Säule mit 20 mg Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (2:1). Die Eluate wurden am Vakuum konzentriert, wobei 86,4 mg der gewünschten Verbindung in Form blassgelber Kristalle erhalten wurden. Ausbeute 40,7%. Smp.: 100,0-101,0°C IR(CHCh) vSSiT1:2130,1790,1635,1630 NMR (CDCl3)8(ppm): 6,30(1H, d, J = 5Hz), 5,03(1H, d, J = 5,2), 4,47(1 H, m), 3,93(1H, m), 3,20(1H, br), 2,1-1,8(2H, m), 1,55(9H, s).
30
35
40
Beispiel 18
Herstellung von (±)-cis-7-Amino-2-carboxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on
H2NN_^N
CO^Bu
300 mg (±)-cis-7-Amino-2-t-butyloxycarbonyl-l-azabicy-clo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 11 wurden in 3,0 ml Methylenchlorid und 3,0 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h und 20 min stehengelassen, worauf am Vakuum eingeengt wurde und Benzol zum Rückstand gegeben wurde. Die Lösung wurde wiederum eingeengt, wobei 250 mg des Trifluoracetats der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Pulvers erhalten wurden.
IR(KBr) vS^ir1: 1780,1680,1630
o^y ch.
co2h
Dieses Trifluoracetat wurde in 2 ml Wasser gelöst und der pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7,0 gebracht, wobei Kristalle gebildet wurden. Man erhielt auf 55 diese Weise durch Abfiltrieren 129 mg der gewünschten Verbindung. Die Eigenschaften dieses Produkts stimmten überein mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 10.
Beispiel 19
so Herstellung von ( ± )-cis-7ß-Azido-2-carboxy-4a-methyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on
,jch.
23
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238 mg (0,703 mMol) ( ± )-cis-7ß-Azido-2-t-butyloxy-car-bonyl-4a-methyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 12 wurden zu 4 ml Trifluoressigsäure gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur währnd 10 min stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend bei 5 25 °C im Vakuum konzentriert, das Konzentrat wurde mit 5 1 trockenem Benzol 2mal extrahiert, worauf 255 mg des auf diese Weise erhaltenen öligen Produkts in 5 ml Äthylacetat gelöst wurden. Die Lösung wurde mit 2 ml 10% Kaliumcarbo-nat zweimal extrahiert und die wässrige Phase mit 0,5 N HCl 10 auf pH-Wert 3 gebracht. Die Lösung wurde mit 5 ml Äthylacetat zweimal extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, wobei 166 mg der gewünschten Verbindung als öliges Produkt erhalten wurden. Ausbeute 83,8%. Dieses Produkt kristallisierte beim Stehenlassen aus.
Smp.: 121,5-123,0°C
IR (CHCh) v^x1: 2110,1769,1750, 1716,1630 NMR (CD3OD)8(ppm): 6,47(1 H, d, J = 5,6Hz), 5,22(1 H, d, J = 5,0), 4,2-3,7(1 H, m), 2,3-2,9(1 H, br), 1,1 l(3H, d, J = 7,2).
Beispiel 20
Herstellung des Trifluoracetats von (±)-cis-7ß-Amino-2-carboxy-4a-methyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on
N
3
200 mg (±)-cis-7ß-Azido-2-t-butyloxycarbonyl-4a-methyl-l-azabicycIo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on wurden in 2 ml Wasser und 2 ml Äthanol gelöst, gefolgt von Zugabe von 75 mg 10% Palladium-aktivkohle.
Das Gemisch wurde im Stickstoffatom bei Atmosphärendruck gerührt. Nach 20 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum filtriert und der Filterkuchen mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt.
Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt, worauf 10 ml trockener Äther zugegeben wurden. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, wobei 120 mg der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 43% erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Verbindung stimmten überein mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 15.
Beispiel 21
Herstellung von ( ± )-cis-7ß-Amino-4a-hydroxy-2-t-butyl-oxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on
7ß-amino-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on erhältlich.
Die folgenden Vergleichsversuche zeigen, dass die aus der 25 Verbindung der Formel I derivierten Verbindungen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität aufweisen.
Vergleichsversuch 1
Herstellung von (±)-cis-2-Carboxy-7-[2-(thiophen-2-yl)-30 -acetylamino]-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on der Formel
54,0 mg (0,19 mMol) ( ± )-cis-7ß-Azido-4a-hydroxy-2-t-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 17 wurden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 15 mg 10% Palladium-aktivkohle versetzt. Das Gemisch wurde im Stickstoffstrom bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Silicagel chromatographiert (5 g Silicagel, ein Gemisch von Chloroform und Methanol, 4:1). Man erhielt auf diese Weise 21,7 mg der gewünschten Verbindung in Form eines gelben glasartigen Feststoffs. Ausbeute 44,3%.
IR (CHCh) vSr1: 3250-3400, 1775, 1730, 1635 NMR(CDCh)5(ppm): 6,28(1H, d, J = 6,0), 4,62(1H, d, J = 5,0), 4,47(1 H, m), 4,50-3,30(lH, m), 2,52(3H, br), 2,50-1,50(2H, m), 1,53(9H, s).
In gleicher Weise sind auch die Verbindungen ( ± )-cis-2-t-Butoxycarbonyl-4-acetoxy-7-amino-1 -azabicyclo-4,2,0]-oct-2-en-on oder (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4a-acetoxy-
50
35
H2CONH
60
65
COOH
88 mg (0,489 mMol) der Amino-Verbindung aus Beispiel 10 der Formel I, worin X NH2, Ri, R2 und R3 Wasserstoff darstellen, wurden in 2 ml entsalztem Wasser und 1 ml Aceton gelöst und 84 mg wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Zum Gemisch wurden 78 mg 2-Thienylacetylchlorid, gelöst in 0,5 ml Aceton, tropfenweise und unter Abkühlung im Eis, zugegeben. Anschliessend wurde das Gemisch während 30 min gerührt und mit Äthylacetat gewaschen. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit Salzsäure auf pH-Wert 2,0 gebracht, worauf die resultierende weisse Suspension 3mal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylace-tat-Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewachen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes öliges Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 4,0 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit Chloroform. Der erhaltene Sirup wurde mit Chloroform/Äthanol behandelt, wobei 30 mg Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle konnten als die gewünschte Verbindung identifiziert werden. Ausbeute 20,1%.
Schmelzpunkt: 181-183 °C.
IR(KBr)vSSjr': 1775, 1690,1650,1615 NMR(CD3OD)8(ppm): 7,16-6,88(3H, m), 6,18(1H, t), 5,16(1H, d, J = 5 Hz), 3,80(1 H, m), 3,37(2H, s), 2,5-l,30(4H,
m).
Vergleichsversuch 2
Antibakterielle Aktivitäten von (±)-cis-2-Carboxy-7-[2-(thiophen-2-yl)-acetylamino]-1 -azabicyclo-1 -azabicyclo-
642 369
24
[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Vergleichsversuch 1 sind die folgenden, wobei eine reguläre Agar-Verdünnungs-Methode bei pH-Wert 7,0 verwendet wurde:
Mikroorganismus MIC ((ig/ml)
Vibrio percolans KY4174 2
Erwinia aroides KY3241 1
Staphylococcus aureus KY4279 1
Escherichia coli KY4271 8
Bacillus subtilis KY4273 2
Mikroorganismus MIC (ng/ml)
Proteus vulgaris KY4277
8
Shigella sonnei KY4281
8
Salmonella typhosa KY4278
1
Klebsiella pneumoniae KY4275
4
Vergleichsversuch 3
Herstellung von (±)-cis-7-[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti-methoxyiminoacetamido]-2-t-butyloxycarbonyl-l-aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
Methode a) 25 Methode b)
73 mg (0,307 mMol) ( ± )-cis-7-Amino-2-t-butyloxycarbo- 524,9 mg ( 1,18 mMol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti-
nyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 11 und methoxyiminoessigsäure wurden in 10 ml trockenem Tetra-135,9 mg (0,307 mMol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti- hydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden 1,18 ml (1,18 mMol) methoxyiminoessigsäure wurden in 2 ml wasserfreiem Methy- lN-Methylmorpholin-tetrahydrofuran und 1,18 ml (1,18 lenchlorid gelöst und 69,6 ml (0,307 mMol) Dicyclohexylcar- 20 mMol) lN-Isobutyl-chloroformiat-tetrahydrofuran bei einer bodiimid, gelöst in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid, wur- Temperatur von -30°C zugegeben, und das Gemisch wurde den unter Umrühren und Abkühlen im Eis zugegeben. Das während 40 min gerührt. Eine Lösung von 235 mg (0,987 Gemisch wurde während 3 h gerührt und bei einer Tempera- mMol) (±)-cis-7-Amino-2-t-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-tur von 10°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde [4,2,0]-oct-2-en-8-on in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid anschliessend mit 1% wässriger Phosphatlösung, gesättigter 35 wurde tropfenweise zum obigen Gemisch gegeben. Das Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung Gemisch wurde während 30 min stehengelassen und gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit wasserfreiem anschliessend bei 00 C während 2 h gerührt. Zum Reaktions-
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, gemisch wurden 10 ml Äthylacetat gegeben, und dieses wurde wobei 257 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesät-
Produkt wurde säulenchromatographisch unter Verwendung 40 tigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlösungen von 12 g Silicagel und von n-Hexan und Äthylacetat (1:1) als wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Lösungsmittel gereinigt, wobei 73 mg (35,9%) der gewünsch- Vakuum eingeengt, wobei 865 mg Rohprodukt erhalten wur-ten Verbindung in Form eines blassgelben glasartigen Fest- den. Dieses Rohprodukt wurde säulenchromatographisch stoffs erhalten wurden. unter Verwendung von 40 g Silicagel gereinigt, wobei 580 mg
IR (KBR)vSr' : 1780, 1725,1695(sh), 1690,1635. « (87,5%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. IR-
NMR(CDCh)8(ppm): 8,48(d, IH, J = 6,4Hz), 7,25(s, 15H), und NMR-Spektrum des Produkts stimmten überein mit der 6,30 (t, 1 H, J = 3,0Hz), 5,35(t, 1 H, J = 6,4Hz), 4,05 (s, 3H), Verbindung, hergestellt nach Methode a).
2,5-1,6(m, 4H), l,52(s, 9H).
Vergleichsversuch 4 so Herstellung von ( ± )-cis-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-anti-methoxyimino-acetamido]-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure:
65
500 mg (0,754 mMol) ( ± )-cis-7-[2-(2-Tritylamino-4-thia- wurden in einem Gemisch von 5 ml Trifluoressigsäure, 2,5 ml zolyl)-2-anti-methoxyimino-acetamido]-2-t-butyloxycarbonyl- wasserfreiem Methylenchlorid und 2,5 ml Anisol gelöst. Die 1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Vergleichsversuch 3 Lösung wurde bei 00 C während 3 h und 40 min stehen gelas-
sen und anschliessend im Vakuum eingeengt. Zum Konzentrat wurden 5 ml 50% wässrige Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde gut mit Äther geschüttelt und filtriert, wobei 244 mg des Rohprodukts erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde säulenchromatographisch mit 10 ml «Diaion» HP-10 und Methanol und Wasser (2:5) gereinigt, wobei 90 mg (32,7%) eines blassgelben Pulvers erhalten wurden.
25 642 369
IR(KBr)vSr': 1760,1670,1630 NMR(CDîOD)ô(ppm): 7,47(s, IH), 6,40(m, 1H), 5,51 (d, 1H, J = 5,0Hz), 4,05(s, 3H), 4,3-3,7(m, 1H), 2,6-1,l(m, 4H)
5 Vergleichsversuch 5
Herstellung von ( ±)-cis-7-[(R)-2-Phenyl-2-t-butyloxycar-bonyl-aminoacetamidoj-2-t-butyloxycarbonyl-1 azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
/—v. (R)
(0/CHCON
nhboc
O
C02tBu
Methode a)
81 mg (0,34 mMol) (±)-cis-7-Amino-2-t-butyloxycarbo-nyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on und 94,0 mg (0,34 mMol) (R)-N-t-Butyloxycarbonyl-phenylglycin wurden in 2 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Eine Lösung von 77 mg (0,34 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde unter Abkühlen mit Eis/ Kochsalz zu der ersten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde unter Abkühlen während 2 h stehengelassen, worauf 2 Trop- 30 fen Essigsäure dazugegeen wurden. Anschliessend wurde während 20 min gerührt und im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, und die Waschlösungen wurden vereinigt und mit 20 ml Äther versetzt. Das Gemisch wurde mit 1% wässriger Phosphorsäure, 35 gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 187 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde säulenchromatographisch mit 9 g Silicagel und n-Hexan und Äthylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 104 mg (64,9%) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen glasartigen Feststoffs erhalten wurden.
IR(KBr) vS5x 1:1770, 1750, 1720, 1630
NMR(CDCh)S(ppm) : 7,32(s, 5H), 6,31(m, 1H), 5,90(m, IH), 2,50-l,70(m, 4H), l,50(s, 9H), l,40(s, 9H).
Methode b)
297,3 mg (1,18 mMol) (R)-N-t-Butyloxycarbonylphenyl-glycin wurden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und 1,18 ml (1,18 mMol) lN-N-Methylmorpholin-tetrahydro-furan und 1,18 ml (1,18 mMol) 1 N-i-Bu-Chlorformiat-tetra-hydrofuran wurden bei -30°C zugegeben. Das Gemisch wurde während 30 min gerührt und 234 mg (0,983 mMol) ( ± )-cis-7-Amino-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on, gelöst in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid, wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von - 30°C währnd 45 min und bei 0°C während 4 h und 15 min reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser, 1N-HC1, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 588 mg der rohen Acyl-Verbindung erhalten wurden. Reinigung durch Silicagel-Chromatographie mit 28 g Silicagel erfolgte gemäss Methode a), wobei 322 mg (69,4%) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen glasartigen Feststoffs erhalten wurden. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts stimmten überein mit denjenigen der Verbindung aus Methode a).
Vergleichsversuch 6
Herstellung von ( ± )-cis-7-[(R)-2-Phenyl-2-aminoaceta-mido]-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure :
40
45
chconh nhboc
<2b«c0NH^Q
co2h
642369
26
280 mg (0,59 mMol) (±)-cis-7-[(R)-2-Phenyl-2-t-buty!oxy-carbonylaminoacetamid]-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabix-yclo[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Vergleichsversuch 5 wurden in 2,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 2,5 ml Anisol gelöst, und unter Abkühlen mit Eis wurden 5,0 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde während 4 h und 50 min unter Abkühlen mit Eis stehengelassen und anschliessend konzentriert. Zum eingeengten Rückstand wurden 10 ml Äther zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h zur Bildung eines Niederschlags gerührt. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 202 mg (70,9%) der gewünschten Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhalten wurden.
IRCKBrKEiT1:1765, 1680,1630 •
NMR(DzO mit DSS als internem Standard)S(ppm): 7,5l(d, 5H), 6,3l(m, IH), 4,95(d, 1H), 3,8-3,5(m, 1H), 2,6-2,9(m, 4H).
Trennung der Diastereoisomeren von (±)-cis-7-[(R)--2-Phenyl-2-aminoacetamido]-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure :
50 mg der oben erhaltenen Verbindung wurden in 150 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde 8mal einer Hochge-schwindigkeits-Flüssigchromatographie unterworfen, unter Verwendung von «Bondapak» C-18 (Produkt von Waters Co.) als Träger und einem Lösungsmittel von 7% Methanol und 0,2N Kaliumhydrogenphosphat. Die Isolierung von zwei Fraktionen wurde durch spektroskopische Analyse bei 254 nm beobachtet. Nach Entfernen des Methanols im Vakuum wurden die Fraktionen lyophilisiert. Der trockene Rückstand wurde in Wasser gelöst und an einer Säule mit 20 ml «Diaion» HP-10 (Produkt von Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd.) adsorbiert. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, und die Elution erfolgte mit 20% Äthanol. Die Fraktionen mit positivem Ninhydrin-Test wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 14,0 mg des A-Isomeren und 24,6 mg des B-Isomeren als weisses Pulver erhalten wurden. Dies sind die Kaliumsalze der gewünschten Verbindung.
A. stärker polare Fraktion: [afD2' (Wasser, C = 0,5):
-74,2°
IR(KBr) vSSiT1:1750, 1690, 1640 PMR(D20)ô(ppm): 7,51(5H,s), 6,15(lH,t,J = 3,9Hz), 5,20(1 H,d, J = 4,9Hz), 5,19(lH,s), 3,88(1H, Oktett, J = 8,6,3,7, 4,9 Hz), 2,41-l,41(4H,m).
B. weniger polare Fraktion : [a]jo ° (H2O, C = 0,5) : + 57,2° IR(KBr)v™x-': 1760,1690,1640 PMR(D20)8(ppm): 7,51(5H,s), 6,08(1 H,t,J = 4,2Hz),
5,41(lH,d, J = 4,9Hz), 3,83(1H, Oktett, J=8,6,3,7,4,9Hz), 2,28-1,01 (4H,m).
Unter Berücksichtigung der Zusammenhänge zwischen Struktur und Aktivität von Cephalosporinen wird dem weniger polaren Isomeren mit positivem (dextro) Wert für [a]o und mit grösserer antimikrobieller Aktivität als dem stärker polaren Isomeren, wie in untenstehender Tabelle ersichtlich, die absolute Konfiguration von 6(R)7(S) zugeordnet.
Vergleichsversuch 7
Herstellung von (±)-cis-7-[R(R)-2-Phenyl-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-acetamido]-2-t-butyl-oxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
30
HoN«v ^
C02 BU
cx
Et
Methode a)
68 mg (0,286 mMol) (±)-cis-7-Amino-2-t-butyloxy-carbo-nyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on und 100,4 mg (0,286 mMol) (R)-2-Phenyl-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperadinylcarbo-nylamino)-essigsäure wurden in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, und unter Abkühlen mit Eis wurden 70 mg (0,315 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid, zugegeben. Das Gemisch wurde während 6 h gerührt und anschliessend bei einer Temperatur von 10 °C über Nacht weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid gewaschen, worauf Filtrat und Waschlösungen vereinigt wurden und nacheinander mit 1% Phosphorsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wurden. Die Waschlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt, wobei 189 mg der rohen Acyl-Verbindung erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Silicagel-Chroamtogra-phie, unter Verwendung von 9 g Silicagel und n-Hexan und Äthylacetat (1:2) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 43 mg eines stärker polaren Isomeren und 20 mg eines schwächer polaren Isomeren und 11,1 mg eines Gemischs der beiden Isomere erhalten wurden. Die totale Ausbeute betrug 54,1%.
45
Das stärker polare Isomer:
IR(CHCh) v™K-': 1780,1720,1695(sh), 1685 NMR(CDCl3)8(ppm): 7,73(d,lH,J = 7,0Hz), 7,37(s,5H), 6,25(m,;H), 5,7-5,0(m,2H), 4,3-3,0(m,7H), 2,6-0,7(m,4H), 1,50 so (s,9H), l,20(t,3H).
Das weniger polare Isomer:
IR(CHCb) v£Sx 1 • 1780,1695,1685,1620 NMR(CDCb)8(ppm) : 7,77(d,lH,J = 8,0Hz), 7,30(m,5H), 6,21(m,lH), 5,67-5,33(m,2H), 4,5-3,2(m,7H), 3,5-l,0(m,4H), 55 l,50(s,9H), l,20(t,3H).
Methode b)
428,5 mg (1,13 mMol) (R)-2-Phenyl-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperadinylcarbonylamino)-essigsäure wurden in 10 ml 60 trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 1,25 ml (1,25 mMol) lN-N-Methylmorpholin-tetrahydrofuranund 1,25 ml (1,25 mMol) lN-Isobutyl-chloroformiat-tetrahydrofuran wurden bei einer Temperatur von — 30 °C zugegeben. Das Gemisch wurde während 30 min gerührt und 235 mg (1,13 mMol) 65 (±)-cis-7-Amino-2-t-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on, gelöst in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid, wurden zugegeben. Das Gemisch wurde während 1 h reagieren gelassen und anschliessend bei einer Temperatur
27
642 369
von 10 °C über Nacht gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, 0,1N-HC1, gesättigtem Natriumbicarbonat und wiederum mit Wasser gewaschen. Die Waschlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 570 mg der rohen Acyl-Verbindung erhalten wurde. Das Produkt wurde wie in Methode a) beschrieben gereinigt und aufgearbeitet, wobei jedoch 27 g Silicagel verwendet wurden, und wobei 73 mg des stärker polaren Isomeren und 61 mg des schwächer polaren Isomeren (totale Ausbeute 65,4%) erhalten wurden. IR- und NMR-Spektren der beiden Isomeren stimmten mit denjenigen für Methode a überein.
Vergleichsversuch 8
Herstellung von ( + )-cis-7-[(R)-2-Phenyl-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperadinylcarbonylamino)-acetamido]-1 azabicyclo-^, 2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure :
Et
ÇHCONH NH
103 mg (0,248 mMol) ( ± )-cis-7-[(R)-2-Phenyl-2-(4-äthyl- 25 2,3-dioxo-1 -piperadinyl-carbonylamino)-acetamido]-2-t-buty-loxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Vergleichsversuch 7 wurden in einem Gemisch von 5 ml Trifluoressigsäure, 5 ml Methylenchlorid und 2 Tropfen Anisol gelöst. Das Gemisch wurde bei 00 C währnd 2 h reagieren gelassen und 30 anschliessend im Vakuum eingeengt. Zum Konzentrat wurde trockenes Benzol gegeben und das Gemisch wiederum zu einem öligen Produkt eingeengt. Dieses Produkt wurde mit Äther versetzt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich ein gelber Niederschlag bildete. 104 35 mg Rohprodukt konnten in Form eines gelben Pulvers abfiltriert werden. Dieses Rohprodukt wurde in Äthylacetat gelöst und mit 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung 3mal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, worauf die Waschlösung it 0,5N-HC1 unter Abkühlen mit Eis 40
auf pH-Wert 2,5 gebracht wurde, worauf mit 5 ml Äthylacetat dreimal extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 41 mg (46,0%) eines blassgelben Pulvers erhalten wurden.
IR(KBr)vSV: 1775,1720,1685, 1620(sh) NMR(CD3OD)5(ppm): 7,31(s,5H), 6,33(t,lH,J = 4,0Hz), 5,40(m,2H), 4,30-3,l(m,7H), 2,40-0,7(m,4H), l,27(t,3H).
Aufgrund der starken antimikrobiellen Wirkung, wie in untenstehender Tabelle ersichtlich, wird dieser Verbindung die absolute Konfiguration von 6(R)7(S) zugeordnet.
Vergleichsversuch 9
Herstellung von (±)-cis-7ß-[(R)-2-Phenyl-2-t-butyloxycar-bonylaminoacetamido]-4ß-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
132 mg (0,53 mMol) (R)-N-t-Butyloxycarobnylphenylgly-cin wurden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und 0,53 ml (0,53 mMol) lN-N-Methylmorpholin und 0,53 ml (0,53 mMol) 1 N-Isobutyl-chloroformiat wurden bei einer Temperatur von 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde während 15 min gerührt, worauf 0,07 ml (0,5 mMol) Triäthylamin und 1,44 mg (0,5 mMol) des Hydrochlorids (±)-cis-7ß-Amino-4ß-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 14 zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 0°C während 1 h und anschliessend bei einer Temperatur von 5-10 °C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 10 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 10% Zitronensäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die rohe Acyl-Verbindung erhalten wurde. Das Produkt wurde säulenchromatographisch mit 30 g Silicagel 55 und n-Hexan und Äthylacetat als Elutionsmittel (3:1) gereinigt. Man erhielt 150 mg (61,7%) der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers.
IR(KBr)vcmmax-1: 3290,1780,1720, 1685,1665 NMR(CDCb)S(ppm) : 7,34(5H,s), 6,60,6,49(lH,d bzw. so J = 7Hz), 6,11,6,04(lH,dbzw. J = 2Hz), 5,66, 5,60(lH,d bzw. J = 7Hz), 5,18(2H,m), 3,86(lH,m), 2,46(lH,m), l,75(2H,br), 1,51 (9H,s), l,42(9H,s), 1,15,0,98(3H,d bzw. J = 7,5Hz).
Vergleichsversuch 10 65 Herstellung des Trifluoracetats von ( ± )-cis-7ß-[(R)-2-Phe-nyl-2-aminoacetamido]-4ß-methyl-2-carboxy-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
642 369
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28
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100 mg (0,21 mMol) (±)-cis-7ß-[(R)-2-Phenyl-2-t-butyl-oxy carbonyl-aminoacetamido]-4-ß-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Vergleichsversuch 9 wurden in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1 ml Trifluoressigsäure unter Abkühlen im Eisbad gelöst. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 0-5 °C während 3,5 h unter gelegentlichem Durchmischen stehengelassen. Anschliessend wurde am Vakuum eingeengt, das Konzentrat 20 mit 5 ml wasserfrreiem Äthyläther geschüttelt und die Ätherphase abdekantiert. Diese Behandlung wurde dreimal wiederholt, und der zurückbleibende Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei 70 mg (75%) der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers erhalten wurden.
IR(KBr) v™x-1:3450(sh), 3230(sh), 3060,2960-2800,1769, 1695(sh), 1681(sh), 1673
NMR(DMSO-de)8(ppm) : 9,29(lH,t,J = 8Hz), 7,49(5H,s), 6,11,6,04(1 H,d bzw. J = 2Hz), 5,30(lH,m), 4,97(lH,d,J = 4Hz), 3,82(lH,br), 2,44(br, teilweise Überlappung mit dem Signal von DMSO-ds), l,82(2H,br), 1,14,0,91(3H,d bzw. J=7,5Hz).
Vergleichsversuch 11
Herstellung von (±)-cis-7ß-[(R)-2-Phenyl-2-t-butyloxycar-bonyl-acetamido]-4a-methyl-2-t-butyloxycarbonyi-l-azabicy-clo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
H H
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(R) H H <O)"ÇHC0NH J_i - „-CH.
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Bei gleichem Vorgehen wie im Vergleichsversuch 9, jedoch unter Verwendung von 144 mg (±)-cis-7ß-Amino-4a-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-i 8-on aus Beispiel 13 als Ausgangsprodukt erhielt man 1401 (57,6%) der gewünschten Verbindung.
IR(KBr) v^x 1: 3330, 1792(sh), 1782,1730,1692,1675 NMR(CDCb)8(ppm) : 7,34(5H,s), 6,73,6,60(1 H,d bzw. J = 7Hz), 6,28(1 H,t,J = 6Hz), 5,60(lH,m), 5,43-5,18(2H,m),
3,82(lH,m), 2,55(lH,m), l,69(2H,m), l,51(9H,s), l,41(9H,s), « 1,09, l,03(3H,d bzw. J = 7Hz).
Vergleichsversuch 12
Herstellung von (±)-cis-7ß-[(R)-2-Phebnyl-2-amino-acet-amido]-4a-methyl-2-carboxy-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-ts 8-on:
Bei gleichem Vorgehen wie in Vergleichsversuch 10, jedoch unter Verwendung von 80 mg ( ± )-cis-7ß-[(R)-2-Phe-nyl-2-t-butyloxycarbonyl-aminoacetamido]-4a-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Vergleichsversuch 11 als Ausgangsprodukt erhielt man 73 mg (100%) der gewünschten Verbindung.
IR(KBr) v££x 1: 3430,3200,3060,2960-2650,1780(sh), 1770,1695(sh), 1680
NMR(DMSO-ds)8(ppm): 9,36(lH,d,J = 8Hz), 7,47(5H,s),
ei 6,28(1 H,d, J = 6Hz), 5,40(lH,m), 4,98(lH,m), 3,70(lH,br), 2,45(br, teilweise Überlappung mit dem Signal von DMSO-d«, 1,80 (2H,m), 1,06, 0,95(3H,d bzw. J = 7,5Hz).
Vergleichsversuch 13 65 Herstellung von ( ± )-cis-7ß-[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido]-4a-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
29
642 369
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noch
Methode A
88 mg (0,35 mMol) (±)-cis-7ß-Amino-4a-methyl-2-t-bu-tyloxycarbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on wurden in 1,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, und 155 mg (0,35 mMol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti-methoxyimino-essigsäure wurden zugegeben. Ferner wurden 1,5 ml wasserfreies Dioxan zum Gemisch gegeben, um dieses homogener zu machen. Zum Gemisch wurden anschliessend 80 mg (0,39 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 1 ml Dioxan, gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bèi einer Temperatur von 5-10°C über Nacht gerührt. Der gebildete weisse Niederschlag wurde abfiltriert, und 10 ml Äthylacetat und 5 ml Äther wurden zum Filtrat gegeben. Das Gemisch wurde nacheinander 3mal mit 5 ml 1% kalter Phosphorsäure und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Waschlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 290 mg der gewünschten rohen Verbindung in halbfester Form erhalten wurden. Die rohe Verbindung wurde auf eine Säule mit 27 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (2:1). Das Eluat wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, wobei 170 mg (72%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt (umkristallisiert aus n-Hexan und Äthylacetat: 214,5-215,5°C.
IR(KBr)v™x-1:3240,1780(sh), 1762,1730,1665, 1636
NMR(CDCb-CD30D)ô(ppm): 7,30(15!/3 H,s), 6,64(%H,s), 6,34 (lH,d,J = 7Hz), 5,48(y3H,d,J = 5,5Hz), 5,43('/4H,d, J = 5,5Hz), 4,08(1 H,s), 4,01(2H,s), 3,90(lH,m), 2,66(lH,m), 1,75 (2H,m), l,54(3H,s), l,53(6H,s), l,14(3H,d,J = 7Hz).
TrtNH
<sjl h h *
n"^vi cconh i i ott
_-L^Vv-''CH3
0^rt h3co-n
Methode B
243,9 mg (0,05 mMol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti-methoxyiminoessigsäure wurden in 5 ml wasserfreiem Tetrais hydrofuran gelöst und mit 0,55 ml (0,55 mMol) 1N-N-Methylmorpholin versetzt. Zum Gemisch wurden 0,55 ml (0,55 mMol) lN-i-Butyl-chloroformiat-tetrahydrofuran tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C unter Umrühren zugegeben, und das Gemisch wurde anschliessend während 20 weiterer 15 min gerührt. 0,11 ml (0,5 mMol) Triäthylamin wurden anschliessend zugegeben, gefolgt von einer Zugabe von 144 mg (0,5 mMol) des Hydrochlorids von (±)-cis-7ß-Amino-4a-methyl-2-t-butyl-oxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on. Das Gemisch wurde bei einer Tempera-25 tur von 5-10°C über Nacht gerührt und anschliessend am Vakuum eingeengt. Zum Konzentrat wurden 10 ml Äthylacetat gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde nacheinander mit 5% Salzsäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit gesättigter 30 Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt. Dieses Produkt wurde auf eine Säule mit 25 g Silicagel gegeben, und die Elution erfolgte mit n-Hexan und Äthylacetat (5:3). Das Eluat wurde im 35 Vakuum zu 250 mg (74,0%) der gewünschten Verbindung eingeengt. Die physikalischen Daten dieser Verbindung stimmten überein mit den Daten für die Verbindung aus Methode A.
40 Vergleichs versuch 14
Herstellung von (±)-cis-7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-anti-methoxyiminoacetamido]-4a-methyl-2-carboxy-1 -aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
H2N"Cjl ?
V-"\cconh : ;
3
h3co-n
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C02 Bu co2h
70 mg (0,103 mMol) ( ± )-cis-7ß-[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti-methoxyimin-oacetamido]-4a-methyl-2-t-butyloxy-carbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Vergleichsversuch 13 wurden in 0,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,1 ml Anisol gelöst. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, worauf 0,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben wurden. Das erhaltene Gemisch wurde im Eisbad während 3,5 h stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 5 ml wasserfreiem Äthyläther geschüttelt und filtriert, wobei ein weisses Pulver erhalten wurde. Dieses Pulver wurde in 2 ml 50% Essigsäure gelöst, die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 2,5 h stehengelassen und dann bei einer Temperatur von 5-10°C über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde während weiterer 6 h bei Zimmertemperatur (25 °C) stehengelassen und 60 anschliessend im Vakuum zu einem glasartigen Feststoff konzentriert. Dieses Produkt wurde mit Äther geschüttelt und filtriert, das Filtrat wurde getrocknet, wobei 20 mg (51%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
IR(KBr) vSr1:3480, 3300,1770,1680,1635 es NMR(DMS0-d6)5(ppm): 9,17(lH,d,J = 8Hz), 7,50(lH,s), 7,24(2H,m), 6,31(lH,d,J = 6Hz), 5,52(lH,m), 4,00(3H,s), 2,65(br, teilweise Überlappung mit dem Signal von DMSO-d«), l,70(2H,m), l,06(3H,d,J = 7,5Hz).
642 369
30
Vergleichsversuch 15 2-methoxyiminoacetamido]-4ß-methyl-2-tbutyloxy-carbonyI-
Herstellung von (±)-cis-7ß-[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl) l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-8-on:
H H
H H
i I
TrtNH-/
N yCONH\j—j^N^CH3
C02tBu
Bei gleichem Vorgehen wie im Vergleichsversuch 13, Methode B, jedoch unter Verwendung von 202 mg (0,7 mMol) (±)-cis-7ß-Amino-4ß-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-l-azabicy-clo-4,2,0]-oct-2-en-8-on als Ausgangsprodukt, erhielt man 251 mg (53%) der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 201,0-202,0 °C IR(KBr) vSx 1: 3225, 1780(sh), 1760, 1725, 1668,1635 • NMR(CDCh-CD30D)Ô(ppm): 7,35(V4H,s), 7,30(15H,s), NMR(CDCl3-CD30D)8(ppm): 7,35(V4H,s), 7.30(15H,s), 6,65
15 (ViH.s), 6,14(1 H,d,J = 2Hz), 5,38(lH,d-d, J = 5Hz), 4,09 (3/2H,s), 4,01(%H,s), 3,96(lH,m), 2,45(lH,m), 2,05 (2H,m), l,53(%H,s), l,52(%H,s), l,16(3H,d-d,J = 7,5Hz).
Vergleichsversuch 16 20 Herstellung von ( ± )-cis-7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamido]-4ß-methyl2-carboxy-1 -azabi-cyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on :
TrtN h
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CCONH
II
NOCH3
H H
H
2 ■>
Ksx
H H
COONH,
N—KnVœ3 "3^ j co2H
J = 2Hz), 5,47(lH,m), 4,00(3/2H,s), 3,85(%H,s), 2,60(br, teilweise Überlappung mit dem Signal von DMSO-d«), 1,91(2H, m), l,12(3H,d-d,J = 7,5Hz).
Bei gleichem Vorgehen wie in Vergleichsversuch 14,
jedoch unter Verwendung von 70 mg (±)-cis-7ß-[2-(2-Trityl-amino-4-thiazoIyl)-2-methoxyimino-acetamido]-4ß-methyl-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Vergleichsversuch 15 als Ausgangsprodukt erhielt man 22 mg 40 Vergleichsversuch 17
(56%) der gewünschten Verbindung. Herstellung von ( ± )-cis-7ß-[2-(2-Chloracetylamino-4-thia-
IR(KBr) 1:3460,3280,1780(sh), 1770,1670,1630 zolyl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]-4a-methyl-2-carboxy~
NMR(DMSO-d6)8(ppm): 9,24('/2H,d,J = 8Hz), 9,17('/2H,d, l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on:
J = 8Hz), 7,50('/2H,s), 7,25(2H,m), 6,78('/2H,s), 6,10(lH,d,
h2n
9 ?
?qf-
co2H
ClCH2CONH
JZ H.
<1
CF3C02H
CCONH II
NOCH 3
-CH.
172 mg (0,62 mMol) (2-Chloractylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure wurden in 3,6 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 68,9 mg (0,68 mMol) Triäthyla-min versetzt. Unter Abkühlen im Eis-Kochsalz-Gemisch wurden 129 mg (0,62 mMol) Phosphorpentachlorid zum Gemisch gegeben, worauf während 1,5 h gerührt wurde. 13,8 ml n-Hexan wurden zum Gemisch gegeben, und die überstehende Lösung wurde abdekantiert. Zum Rückstand wurden 1,3 ml Tetrahydrofuran gegeben, um eine salzsaure Lösung zu erhalten.
Andererseits wurden 160 mg (0,52 mMol) des Trifluorace-tats von (±)-cis-7ß-Amino-4a-methyl-2-carboxy-l-azabicy-clo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 15 in 1 ml 50% Tetrahydrofuran-Wasser gelöst und mit 209 mg (2,06 mMol) Triyd-
55 rofuran-Wasser gelöst und mit 209 mg (2,06 mMol) Triäthyla-min versetzt. Das Gemisch wurde zu der salzsauren Lösung gegeben unter Abkühlen mit Eis und Umrühren. Nach weiterem Rühren während 1,5 h bei derselben Temperatur wurde das Gemisch mit lN-Salzsäure auf pH-Wert 4-5 gebracht und 60 3mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 147 mg (52,1%) des gewünschten Produkts eingeengt. IR(KBr)vSr': 1765, 1680 es PMR(DMSO-d6)8(ppm): 7,40(lH,s), 6,32(lH,d,J = 5,2Hz), 5,53 (lH,m), 4,35(2H,s), 3,90(3H,s), 2,50(lH,m), 1,90-1,27 (2H,m), l,10(3H,d,J = 7,5Hz).
31
642 369
Vergleichsversuch 18 methoxy iminoacetamido]-4a-methyl-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-
Herstellung von ( ± )-cis-7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)2-syn- 2-en-8-on-2-carbonsäure :
c1ch conh-^
cconh ; ■
noch
H2NX
h h n^cconh j j noch
-'ch.
147 mg (0,321 mMol) der Chloracetyl-Verbindung aus 15 Vergi eichsversuch 17 wurden in 0,5 ml Dimethylsulfoxid und 2,5 ml Dimethylformamid gelöst und unter Umrühren mit 47 mg (0,64 mMol) Thioharnstoff versetzt.
Das Gemisch wurde während 14 h gerührt, worauf nach Zugabe von Äther die überstehende Lösung abdekantiert und 20 der Rückstand mit einem kleinen Anteil Dimethylsulfoxid gelöst wurde. Die Lösung wurde auf eine Säule mit 10 ml «Diaion» HP-10 gegeben. Das Auswaschen der Säule erfolgte mit 240 ml Wasser, und die Elution wurde mit Methanol und Wasser (1:10 bis 1:2) durchgeführt. Die Eluate wurden . 25 gesammelt und das Methanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde wiederum an einer Säule mit 10 ml «Diaion» HP-10 adsorbiert und die Säule mit 500 ml Wasser gewaschen. Die Elution erfolgte mit Methanol und Wasser (1:1). Die Eluate wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei 50,2 mg (41,1%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
IR(KBr) v£Sx1:1760, 1680, 1655 PMR(CMSO-d«)5(ppm): 9,27(lH,d,J = 9,0Hz), 7,15(2H, br), 6,75(lH,s), 6,31(lH,d,J = 4,2Hz), 5,58(lH,br), 3,85(3H,s), 2,60(1 H,m), l,67(2H,br), l,08(3H,d,J=8Hz).
Vergleichs versuch 19
Herstellung von (±)-cis-7-[2-(2-Chloractylamino-4-thiazo-lyl)-2-syn-methoxyiminoacetamido] -1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure :
cich2conh-C1
h h cconh noch
54,2 mg (0,195 mMol) 2-Chloractylamino-4-thiazolyl-2-syn-methoxyiminoessigsäure (syn-Typ) wurden in 0,98 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und mit 23,48 mg (0,195 mMol) Triäthylamin versetzt. 40,8 mg (0,195 mMol) Phosphorpentachlorid wurden zum Reaktionsgemisch unter Abkühlen mit Eis zugegeben. Nach 20minütigem Rühren wurden 3,92 ml n-Hexan zum Gemisch gegeben, und die überstehende Lösung wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde in 1,96 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei eine Säure-chlorid-Lösung erhalten wurde.
Andererseits wurden 45,9 mg (0,155 mMol) des Trifluor-acetats von (±)-cis-7-Amino-2-carboxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on aus Beispiel 10 in 2 ml 50% Tetrahydrofuran-Wasser gelöst und mit 47,4 mg (0,469 mMol) Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung wurde die obgenannte Säurechlorid-Lösung unter Abkühlen mit Eis zugegeben und das
Gemisch während 2 h gerührt. Anschliessend wurde das Gemisch durch Zugabe von 10% Salzsäure auf pH-Wert 2,0 gebracht und 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die 45 Waschlösungen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 80 mg der gewünschten Verbindung in Form eines blassgelben Pulvers erhalten wurden.
IR(KBr)vSr': 1760,1710,1660
PMR(DMSO-d6)5(ppm) : 16,64(lH,br), 9,39(lH,d, so J = 8,8Hz), 7,47(1 H,s), 6,31(lH,t), 5,51(lH,d-d,J = 5,5,8,8Hz), 4,38(2H,s), 3,89(3 H,s), 2,54-0,8(4H,m).
Vergleichsverrsuch 20
Herstellung von ( ± )-cis-7-[2-(2-Amino-4-Thiazolyl)2-syn-55 methoxyiminoacetamido]-1 -azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure :
cich2conh
<X
cconh
II >
noch h h h2n ^ ^ h h xN"^CCONH « H
I I
noch
642 369
80 mg der Verbindung aus Vergleichsversuch 19 wurden in 0,96 ml Dimethylacetamid gelöst. Zur Lösung wurden 27,5 mg Thioharnstoff gegeben, und das Gemisch wurde während 14 h bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Zugabe von Äther wurde die überstehende Lösung abdekantiert, und der erhaltene rote, ölige Rückstand wurd emit Silicagel unter Verwendung von «Diaion» HP-10 Chromatographien, wobei 19,2 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurde.
32
IR(KBr)v™x 1:1760,1670,1630 PMR(DMSO-d6)5:9,26(lH,d,J = 8,6Hz), 7,1 l(2H,br), 6,75(lH,s), 6,30(lH,t), 5,47(1 H,d-d,J = 5,4, 8,8Hz), 3,89(3H,s), 2,5-l,0(4H,m).
5
Vergleichsversuch 21
Herstellung von (±)-cis-7ß-(2-Thienylacetamido)-4a-acet-oxy- l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure :
B2\_^-sr.-ococh, l^-ch2c0nh^..4.c0ch.
oty °^Y '
COOH COOH
126 mg (±)-cis-7ß-Amino-4a-acetoxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure aus Beispiel 16 wurden mit Eis/Kochsalz-Gemisch abgekühlt und mit 105 mg Natri-umbicarbonat und 84 mg 2-Thienylacetylchlorid, gelöst in 1 ml Dioxan, versetzt. Das Gemisch wurde während 1 h gerührt, worauf nach Einstellung des pH-Wertes auf 2,0 mit lN-Salzsäure 3mal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchlo-ridlösung gewaschen. Die Waschlösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat auf eine Säule mit 20 g Silicagel gegeben. Die Elution erfolgt mit Chloroform und Äthanol (20:1), worauf die Fraktionen, enthaltend die gewünschte Verbindung, vereinigt und konzentriert wurden, wobei 89,1 mg der gewünschten Verbindung in Form eines 20 blassgelben Pulvers erhalten wurden. Ausbeute 47%. IR(KBr)vcmmax-': 1780,1745,1660 NMR(CDCls + CD30D)5(ppm): 7,27-6,93(3H,m), 6,39(lH,d,J = 5,4Hz), 5,43(1 H,d,J = 4,9Hz), 5,40(lH,m), 3,79(2H,s), 2,10-1,26 (2H,m), 2,06(3H,s). 25 Die antibakterielle Wirkung der Verbindungen aus Vergleichsversuchen 4,6, 8,10,12,14,16,18,20 nd 21 wurden nach der Herzinfusions-Agarverdünnungsmethode (pH-Wert 7,2) ermittelt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle wie-dergegeen. Cefazolin wurde als Referenz verwendet.
Mikro Minimale Inhibitor-Konzentration (jig/ml) Cefa-
or8a" zolin nis- -a b c d e f g h i j k 1
mus
1
100
0,4
-
0,4
0,78
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50
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25
100
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3
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6,25
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3,12
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0,78
4
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0,4
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25
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100
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3,12
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0,2
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<0,05
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• 0,78
7
1,56
12,5
50
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25
100
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-
-
25
>100
>100
25
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9
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100
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>100
25
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50
10
0,78
25
25
12,5
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>100
50
0,2
0,78
<0,05
<0,05
>100
12,5
11
0,5
25
25
50
<0,05
>100
50
<0,05
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<0,05
<0,05
>100
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>100
100
0,78
0,78
<0,05
<0,05
>100
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0,1
50
6,25
12,5
6,25
>100
>100
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25
14
>100
>100
-
-
100
>100
>100
>100
>100
>100
50
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>100
15
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-
100
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>100
100
1,56
0,4
<0,05
0,1
>100
>100
1 : Staphylococcus aurus 209-p
2: Staphylococcus aureus Smith
3 : Staphylococcus epidermidis
4: Escherichia coli NIHJC-2
5: Escherichia coli Juhl
6: Klebsiella pneumoniae 8045
7 : Klebsiella pneumoniae Y-60
8 : Serratia marcescens T-26
9: Serratia marcescens T-55
10: Proteus mirabilis 1287
11 : Proteus vulgaris 6897
12: Proteus morganii KY4298
13: Proteus rettgeri KY4289
14: Pseudomonas aeruginosa 145
55
15
a:
b:
c:
d:
60
e:
f:
g:
h:
i:
65
j:
k:
1:
Pseudomonas putida F264 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 4 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 6 A-Isomer aus Vergleichsversuch 6 B-Isomer aus Vergleichsversuch 6 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 8 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 10 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 12 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 14 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 16 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 18 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 20 Die Verbindung aus Vergleichsversuch 21
33
642 369
Vergleichsversuch 22
Herstellung von ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on {die cis-Verbindung der folgenden Formel}:
H H
Im Folgenden bezieht sich «eis» auf die Konfiguration der Protonen in 6- und 7-Stellung des 1-Azabicyclo-[4,2,0]-octanrings.
1.960 mg (2,47 mMol) (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-5-phenylsulfinyl-7-azido-l -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on A (Sulfinylgruppe in 5-Stellung in gleicher Konfiguration wie Protonen in 6- und 7-Stellungen, eine neue Verbindung aus Beispiel 9) wurden in 50 ml Toluol gelöst, und die Lösung wurde bei einer Temperatur von 105-110°C während 3,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde auf eine Säule mit 50 g Silicagel gegeben und die Elution erfolgte mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthylacetat (8:1). Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 330 mg eines farblosen, durchsichtigen öligen Produkts erhalten wurden. Ausbeute 50,9%.
NMR8(CDCb) : 6,64(d, 1 H,J = 6Hz), 6,24(ddd, 1 H,J = 2,5, 6,0,6,0Hz), 6,04(dd,lH, J = 2,0,10,0Hz), 5,26 (d,lH,5,0Hz), 4,64(m,lH), l,50(s,9H).
IRv£axCh (cm-1): 2130,1790,1720,1630.
2. 895 mg (2,30 mMol) (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-5-phenylsulfinyl-7-azido- l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on B (die Phenylsulfinylgruppe in 5-Stellung steht in umgekehrter Konfiguration, verglichen mit den Protonen in 6- und 7-Stel-lungen, eine neue Verbindung, hergestellt gemäss Beispiel 9 unter Verwendung des Ausgangspordukts aus Beispiel 8 wurden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wurde bei einer Temperatur von 80 °C während 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde wie in Beispiel 1-1 beschrieben erhalten wurde. Ausbeute 74,3%. Die Eigenschaften der Verbindung waren dieselben wie in Beispiel 1-1 beschrieben.
Vergleichsversuch 23
Herstellung von (±)-cis-2-Cargoxy-7-azido-l-azabicyclo~ [4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on {die cis-Verbindung der folgenden Formel}:
C02H
290 mg (1,1 mMol) (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on aus Beispiel 1 wurden in einem Gemisch von 6 ml Trifluoressigsäure und 6 ml Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Abkühlen mit Eis während 1 h und 40 min und anschliessend bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, worauf nach Zugabe von Äthylacetat der Rückstand dreimal mit je 5 ml 10% Kaliumcarbonat extrahiert wurde. Ca. 15 ml der extrahierten wässrigen Lösung wurden mit lN-Salzsäure auf pH-Wert 2,5 gebracht und 2mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, wobei 156 mg der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen erhalten wurden. Ausbeute 68,4&.
NMR8(CD3OD): 6,77(d,lH,J = 6,0Hz), 6,3°(m,lH), 6,13(dd,lH, J = 2,0,10,0Hz), 5,48(d,lH,J = 5,0Hz) IRv£Lr(cm->): 2130,1780,1700,1620 Smp: 125-126 °C MS: M+(m/e) 206
Vergleichsversuch 24
Herstellung von ( ± )-cis-2-Carboxy-7-amino-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on {die cis-Verbindung der folgenden Formel}:
,N
2
O
39 mg (0,19 mMol) (± )-cis-2-Carboxy-7-azido-l-azabicyclo-^, 2,0]-oct-2,4-dien-8-on aus Beispiel 2 wurden in 3 ml Äthanol gelöst, und 22 mg 5% Palladium-Calciumcarbonat (Katalysator) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck im Wasserstoffstrom während 5 h und 45 min gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 3 ml Äthanol und 3 ml Wasser gewaschen. Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 3 ml Äthylacetat wurde das Konzentrat mit 5 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde zur Trockne eingeengt, wobei 35,4 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Ausbeute 100%.
§IRVma£ (cm-1): 3430,1785,1645, 1615 Rf-Wert auf Silicagel-Säulenchroamtographie, unter Verwendung eines Gemischs von n-Butanol, Essigsäure und Wasser (4:1:1) und Kieselgel 60 # 5719 (Produkt von E. Merck & Co.): 0,09.
Vergleichsversuch 25
Herstellung von (±)-cis-2-Carboxy-7-[2-(thiophen-2-yl)--acetylamino]-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on (die Verbindung der folgenden Formel):
n ? ?
50 mg (±)-cis-2-Carboxy-7-amino-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on aus Beispiel 3 wurden in 2,4 ml Wasser und 2,4 ml Aceton gelöst und mit 76 mg Natriumbicarbo-nat versetzt. Zum Gemisch wurden 44 mg Thienylacetylchlo-rid, gelöst in 0,2 ml Aceton und unter Abkühlen mit Eis zugegeben. Nach Bildung eines unlöslichen Produkts innerhalb von 5 min wurden weitere 2 ml Aceton zugegeben, um das Gemisch homogen zu machen, worauf unter Abkühlen mit Eis während 1 h und 50 min gerührt wurde. Das Reaktionsge5
10
15
20
25
30
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642 369
34
misch wurde mit 3 ml IN Salzsäure auf pH-Wert 2,0 gebracht, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, wobei 60 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde mit 1 ml Äther geschüttelt und filtriert, wobei 23 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden. Ausbeute 27,2%.
IRVmaJ(cm-1): 1790, 178, 1695, 1655, 1630
NMR SCCDsOD): 7,2-7,3(m,lH), 6,93-6,97(m,2H), 6,72(d,lH, J = 5,8Hz), 6,21(ddd,lH,J = 2,2, 5,8,9,8Hz), 5,89(dd, 1H, J= 1,5,9,8Hz), 5,72(d,lH,4,6Hz), 4,67^,73 (m,lH), 3,80(s,2H).
Die antibakterielle Wirkung der Produkte aus den Vergleichsversuchen wurde nach der Herzinfusions-Agarverdün-nungs-Methode (pH-Wert 7,0) ermittelt. Die Ergebnisse waren die folgenden:
Mikroorganismus
MIC (y/ml)
Vibrio percolans KY4174
55,6
Erwinia aroides KY3241
13,9
Staphylococcus aureus KY4279
27,8
Escherichia coli KY4271
>55,6
Bacillus subtilis KY4273
55,6
Proteus vulgaris KY4277
27,8
Sahigella sonnei KY4281
>55,6
Salmonella typhosa KY4278
13,9
Klebsiella pneumoniae KY4275
27,8
15
G

Claims (4)

  1. 642369
  2. 2. Cephalosporin-Analoge der Formel worin Xi Azido oder Phthalylimino darstellt, sowie Salze davon, als Verbindungen nach Anspruch 1. 3. Cephalosporin-Analoge der Formel coor3
    und Salze davon, als Verbindungen nach Anspruch 1.
    4. Verbindungen nach Ansprüchen 1 oder 2, worin X bzw. Xi eine Azidogruppe darstellen.
    5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Ri Wasserstoff bedeutet.
    6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Acyloxy, Hydroxy oder Halogen darstellt.
    7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ri und R2 Wasserstoff darstellen.
    8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R3 t-Butyl bedeutet.
    9. ( ± )-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    10. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-7-azido- 1-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    11. ( ± )-2-t-Butyloxycarbonyl-7-amino-1 -azabicyclo-
    [4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    12. (±)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-7-amino-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on oder das Hydrochlorid davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    13. Verbindung nach Anspruch 7, worin R3 Wasserstoff darstellt.
    14. ( ±)-2-Carboxy-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    15. (+)-cis-2-Carboxy-7-azido-1 -azabicyclo-[4,2,0]-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    16. ( ± )-2-Carboxy-7-amino-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    17. ( ± )-cis-2-Carboxy-7-amino-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on oder das Hydrochlorid oder das Trifluoracetat davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ri Wasserstoff und R2 Methyl darstellen.
    19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R3 t-Butyl bedeutet.
    20. ( ± )-2-t-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido- 1-azabi-cyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    21. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-1 -aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    22. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4a-methyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    23. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4ß-methyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    24. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4a-methyl-7ß-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    25. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4ß-methyl-7ß-azido-l-aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    26. ( ± )-2-t-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-amino- 1-azabi-cyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    27. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-amino-1 -aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    28. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4a-methyl-7-amino-l-aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    29. Verbindung nach Anspruch 18, worin R3 Wasserstoff darstellt.
    30. (± )-2-Carboxy-4-methyl-7-amino-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    31. ( ± )-cis-2-Carboxy-4-methyl-7-amino-1 -azabicyclo-[4,2,0|-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    32. ( ± )-cis-2-Carboxy-4a-methyI-7ß-amino-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    33. ( ± )-cis-2-Carboxy-4ß-methyl-7ß-amino-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on oder das Hydrochlorid oder das Trifluoracetat davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    34. Verbindungen nach einem der Ansprüche l bis 6, worin Ri Wasserstoff und R2 Halogen darstellen.
    35. Verbindung nach Anspruch 34, worin R3 t-Butyl darstellt.
    36. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-brom-7-azido-1 -azabi-cyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    37. ( ± )-trans-2-t-Butyloxycarbonyl-4-brom-7-azido-1 -aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    38. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ri Wasserstoff und R2 Acetoxy darstellen.
    39. Verbindung nach Anspruch 38, worin Rj t-Butyl darstellt.
    5
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    40
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    50
    55
    60
    65
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporin-Analoge der Formel
    COOR3
    oder Salze dieser Verbindungen, worin die einzelnen Substi-tuenten die folgende Bedeutung haben: X Amino, Azido oder Phthalylimino, Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nieder-alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Nieder-alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Niederalkylsulfïnyl, Aryl-sulfinyl, Aralkylsulfinyl, Sulfonium der Formel -S+RiRs, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Niederal-kyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, Niederalkylsulfonyl, Aryl-sulfonyl, Aralkylsulfonyl, quaternäres Ammonium der Formel N+RóRtRs, worin R«, R7 und Rs gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen, Arylse-leno oder Arylseleninyl, R2 gleiche Bedeutung wie Ri oder Niederalkyl, durch Halogen(e) substituiertes Niederalkyl, Azido, Nitrii oder Amino der Formel NR9R10, worin Rs und Rio gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder substituiertes Silyl.
  3. 3
    642 369
    40. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-acetoxy-7-azido-1 -aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    41. Verbindung nach Anspruch 38, worin R3 Wasserstoff darstellt.
    42. (±)-7-Azido-2-carboxy-4-acetoxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    43. ( + )-cis-7ß-Azido-2-carboxy-4a-acetoxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    44. ( ± )-7-Amino-2-carboxy-4-acetoxy-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    45. ( + )-cis-7ß-Amino-2-carboxy-4a-acetoxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on oder das Hydrochlorid davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    46. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ri Wasserstoff und R3 Hydroxy darstellen.
    47. Verbindung nach Anspruch 46, worin R3 t-Butyl darstellt.
    48. ( ± )-7-Azido-2-t-butyloxycarbonyl-4-hydroxy-1 -azabi-cyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    49. ( ± )-cis-7ß-Azido-2-t-butyloxycarbonyl-4a-hydroxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    50. ( ± )-7-Amino-2-t-butyloxycarbonyl-4-hydroxy-1 -aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    51. (± )-cis-7ß-Amino-2-t-butyloxycarbonyl-4a-hydroxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on oder das Hydrochorid davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    52. Verbindung nach Anspruch 46, worin R3 Wasserstoff darstellt.
    53. (±)-7-Azido-2-carboxy-4-hydroxy-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    54. ( ± )-cis-7ß-Azido-2-carboxy-4a-hydroxy-1 -azabi-cyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    55. ( ± )-7-Amino-2-carboxy-4-hydroxy-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    56. ( ± )-cis-7ß-Amino-2-carboxy-4a-hydroxy-1 -azabi-cyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on oder das Hydrochlorid davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    57. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
    worin Ri Arylthio darstellt.
    58. Verbindung nach Anspruch 57, worin R2 Wasserstoff darstellt.
    59. Verbindung nach Anspruch 58, worin R3 t-Butyl darstellt.
    60. (±)-2-t-Butyloxycarbonyl-5-phenylthio-7-azido-l-aza-bicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    61. ( ± )-cis-t-Butyloxycarbonyl-5-phenylthio-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    62. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
    worin Ri Arylsulfinyl bedeutet.
    63. Verbindung nach Anspruch 62, worin R2 Wasserstoff darstellt.
    64. Verbindung nach Anspruch 63, worin R3 t-Butyl darstellt.
    65. ( ± )-2-t-ButyIoxycarbonyl-5-phenylsuIfinyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    66. ( ± )-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-5-phenylsulfinyl-7-azido-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-8-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    67. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Analo-gen der Formel coor3
    worin die einzelnen Substituenten folgende Bedeutung haben: Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Niederalkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Niederalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Aralkylsulfinyl, Sulfonium der Formel -S+R4Ri, worin R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsul-fonyl, quaternäres Ammonium der Formel N+RöRvRb, worin R«, R7 und Rs gleich oder verschieden sind und Niederalkyl Aryl oder Aralkyl darstellen, Arylseleno oder Arylseleninyl; R2 gleiche Bedeutung wie Ri oder Niederalkyl, durch Halogen substituiertes Niederalkyl, Azido, Nitrii oder Amino der Formel NR9R10, worin Rs und Rio gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen; R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder substituiertes Silyl, dadurch gekennzeichnet, dass die Xi-Gruppe der Verbindung der Formel coor3
    worin Xi Azido oder Phthalylimino darstellt, in eine Amino-gruppe übergeführt wird.
    68. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Analo-gen der Formel 1-2, worin R3 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 67 eine Verbindung der Formel 1-2 herstellt, worin R3 Alkyl, Aryl, Aralkyl oder substituiertes Silyl darstellt und die Estergruppe in die COOH-Gruppe umwandelt.
    69. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    11
    coor31
    worin Xi Azido und Phthalylimino, R11 Wasserstoff, Niederalkylthio, Arylthio oder Aralkylthio oder Arylseleno, R21 Wasserstoff oder Niederalkyl, und R31 Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    5
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    15
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    25
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    45
    50
    55
    60
    65
    642 369
  4. 4
    x
    V_/R21
    °cho p (or) 2
    coor31
    worin R Niederalkyl darstellt, einer Ringbildungsreaktion unterworfen wird.
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