CH628644A5 - Verfahren zur herstellung von 7-ketosteroidderivaten. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-Ketosteroidderivaten der Formel worin bedeuten:

R einen Rest der Formel RiC-O-;

Ri und R2 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und Rô einen a-Methylrest oder ß-Äthylrest,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

worin R, R2 und Rf> die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Komplex aus Chromtrioxid und einem Pyrazol der Formel:

H

40 R einen Rest der Formel RiC-O-;

Ri und R2 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und Re einen a-Methylrest oder ß-Äthylrest. 45 Das erfmdungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, das man eine Verbindung der Formel:

N

worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoffatomen, Methylresten oder Phenylresten bestehen, oxidiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin Ri für einen Methylrest steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel

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worin R, R2und Re die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Komplex aus Chromtrioxid und einem Pyrazol der Formel:

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H

N

worin Ra und Rb gleich oder verschieden sein und aus Wasserstoffatomen, Methylresten oder Phenylresten bestehen können, oxidiert.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von 25-Hydroxy-Vitamin D-Metaboliten verwendet werden.

Unter dem Ausdruck «Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen» sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder deren Isomere zu verstehen. Beispiele für Isomere sind Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, und 2,3-Dimethylbutylreste. Bei Angabe einer geringeren Kohlenstoffzahl sind dann die dieser geringeren Kohlenstoffzahl entsprechenden Reste zu verstehen.

Die zur Umwandlung eines A5-Steroids in ein 7-Keto-A5-Steroid verwendeten Oxidationsmittel sind beispielsweise aus Dauben und Mitarbeiter «J. Org. Chem.», 34,3589 (1969), 36,3277 (1971) und der US-PS 3 654 320 bekannt. Das hier verwendete Oxidationsmittel ist ein Chromtrioxid/Pyrazol-Komplex eines Pyrazols der Formel worin Ra und Rb gleich oder verschieden sein und für Wasserstoffatome, Methylreste oder Phenylreste, vorzugsweise jeweils Methylreste, stehen können.

Das Chromtrioxid/Pyrazol-Oxidationsmittel erhält man s vorzugsweise durch Zusatz des Pyrazols zu einer Suspension einer äquimolaren Menge Chromtrioxid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, vorzugsweise Methylenchlorid. Dann kann das Gemisch 15 min lang bei einer Temperatur von —40° bis +40°C, vorzugsweise io von -25° bis - 15°C, gerührt werden. Nach etwa 15minü-tigem Rühren der Oxidationsmittellösung wird gewöhnlich das Steroid zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch bis zur durch Dünnschichtchromatographie ermittelten Beendigung der Umsetzung weitergerührt wird. Die Reaktionsdauer 15 reicht in der Regel von 30 min bis zu etwa 24 h, zweckmä-sigerweise von etwa 2 bis 6 h. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -25° bis -15°C gerührt. Obwohl die Oxdation eines A5-Steroids zu dem entsprechenden 7-Keto-A5-Steroid ohne weiteres bei Raumtem-20 peratur abläuft, benötigt man weniger Chromtrioxid/

Pyrazol-Komplex, wenn man die Umsetzung im Temperaturbereich von — 25° bis — 15°C ablaufen lässt.

Nach durch Dünnschichtchromatographie bestimmter Beendigung der Umsetzung wird in der Regel in einer Art 25 und Weise aufgearbeitet, dass eine Isolierung des Pyrazols möglich ist. Auf diese Weise kann man dann das Pyrazol in höchst vorteilhafter Weise in das Verfahren rückführen. Das Aufarbeiten erfolgt üblicherweise durch Verrühren des Oxi-dationsgemisches mit einer basischen Lösung, z.B. Natrium-30 hydroxis. Hierbei kommt es zu einer Zersetzung des Chrom-trioxid/Pyrazol-Komplexes, wobei die Chromsalze in der wässrigen Phase und das Pyrazol und das Steroid in den organischen Schichten in Lösung gehen. Das Pyrazol und das Steroid kann man dann in üblicher Weise durch Säureextrak-35 tion des Pyrazols trennen. Das Pyrazol kann man schliesslich erhalten, indem man den sauren Extrakt in üblicher bekannter Weise basisch bzw. alkalisch macht. Die Reinigung des Steroids erfolgt ebenfalls in üblicher bekannter Weise.

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Claims (3)

1. 628 644

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel ausgeht, worin R.6 für einen ß-Äthylrest steht.
2. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin R2 für einen Phenylrest steht. 5 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin R2 für einen Phenylrest steht.
3. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Komplex aus Chromtrioxid und einem 10 Pyrazol der angegebenen Formel verwendet, worin Ra und Rb für Methylreste stehen.