CH628646A5 - Verfahren zur herstellung von 3 beta,25-dihydroxycholesta-5,22-dien-7-on-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3 beta,25-dihydroxycholesta-5,22-dien-7-on-derivaten. Download PDF

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CH628646A5
CH628646A5 CH458981A CH458981A CH628646A5 CH 628646 A5 CH628646 A5 CH 628646A5 CH 458981 A CH458981 A CH 458981A CH 458981 A CH458981 A CH 458981A CH 628646 A5 CH628646 A5 CH 628646A5
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CH
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radical
formula
phenyl
starts
compound
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CH458981A
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Inventor
William Glover Salmond
Original Assignee
Upjohn Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxycholesta-5,22-dien-7-on-Derivaten der Formel worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel
60
O
RiC-O-;
65
Ri und R2 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder einem Phenylrest und R3 O® oder einen Rest der Formel
0
1
R4C-0-,
worin R4 einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel:
CHO
*
0
ÜO
worin R für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel
O
II
RiC-O-
steht und Ri und R2 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste darstellen, mit einem Ylid der Formel:
AP
worin A für den Teil eines Wittig-Reagens der Art AP=CH2 steht und gegenüber dem Reaktionsmedium inert ist und R3 O oder einen Rest der Formel O
II
R4C-O-,
worin R4 einen Alyklrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, bedeutet, umsetzt.
Die genannten Steroide stellen Zwischenprodukte bei der Herstellung von 25-Hydroxy-Vitamin D-Metaboliten und deren Analogen dar. Letztere Verbindungen eignen sich zur Behandlung der verschiedensten Calciumstoffwechselstö-rungen. Unter dem Ausdruck «Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen» sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder deren Isomere zu verstehen.
Beispiele für Isomere sind Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neo-pentyl-, und 2,3-Dimethylbutylreste. Bei Angabe einer geringeren Kohlenstoffzahl sind dann die dieser geringeren Kohlenstoffzahl entsprechenden Reste zu verstehen.
Das Ylid der Formel III erhält man gewöhnlich durch Umsetzen von Betainen der Formel:
AP
worin R3 für Oe oder einen Rest der Formel
628 646
O
^ ,1*
R4C-O- steht,
mit üblichen Reagentien unter üblichen Bedingungen, beispielsweise durch Inberührungbringen mit einer starken Base. Beispiele für zur Umwandlung der Betaine zu Yliden verwendbare Reagentien sind organische Lithiumverbindungen, z.B. die Alkyllithiumreagentien mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamide und dergleichen. Bei der Umsetzung werden übliche dem Fachmann bekannte Bedingungen eingehalten. Das bevorzugte Reagens ist n-Butyllithium.
Das jeweilige Ylid der Formel III wird schliesslich zur Bildung einer Verbindung der Formel IV mit einem Aldehyd der Formel II in Berührung gebracht. Die Temperatur, bei der diese Umsetzung erfolgt, ist nicht besonders kritisch, zweckmässigerweise arbeitet man bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 40°C, vorzugsweise von etwa 15° bis etwa 25°C. Es sei daraufhingewiesen, dass es das Kation aus dem Metallteil der verwendeten Base ist, welches das Betain in das Ylid überführt.
Die Betaine, aus denen sich die Ylide synthetisieren lassen, erhält man vorzugsweise durch Umsetzung von Methylphos-phoranen der Formel AP = CH2 mit Epoxiden der Formel
Der Rest A der Phosphorane besteht aus einer üblicherweise in einem Wittig-Reagens enthaltenen Gruppe (vgl. beispielsweise Tripett «Quart. Rev.», XVII, Nr. 4, Seite 406 (1963) und House «Modern Synthetic Reactions», 2. Ausgabe, Seiten 682 bis 709). Darüber hinaus sollte die Gruppe gegenüber dem Reaktionsmedium im wesentlichen inert sein. Beispiele für solche Gruppen sind Triphenylgruppen, mit einem bis drei Alkylrest(en), die gleich oder verschieden sein und jeweils 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatome enthalten können, pro Phenylgruppe substituierte Triphenylgruppen und dergleichen. Darüber hinaus kann der Rest A auch aus einem monosubstituierten Phenylrest und zwei unsubstituierten Phenylresten, z.B. einer (Phenyl)2,p-Carbo-xyphenylgruppe bestehen. Ein anderes verwendbares Phos-phoran ist beispielsweise Trisdimethylaminomethylenphos-phoran der Formel (Me2N)3P=CH2.
Das Phosphoran und das Epoxid werden gewöhnlich, obwohl auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen gearbeitet werden kann, bei Raumtemperatur oder einer beliebigen Temperatur zwischen etwa 0° und etwa 40°C miteinander umgesetzt. Hierbei wird vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel mitverwendet. Bezüglich geeigneter Lösungsmittel vgl. die genannten Literaturstellen von Tripett und House. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexan, Pentan, Benzol, Heptan, Octan, Toluol und Dioxan.
Das Oxyanionbetain lässt sich in das Salz mit R3 gleich einem Rest der Formel
O ...
R4C-O-
durch Acylieren mit dem den gewünschten Rest R4 enthaltenden Acylierungsmittel überführen. Beispielsweise kann man zu diesem Zweck unter üblichen Reaktionsbedingungen ohne weiteres ein R4-Säureanhydrid oder ein R4-Säurehalo-genid, vorzugsweise -chlorid, zum Einsatz bringen.
3
5
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15
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25
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35
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55
60
65
628646 4
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher veran- Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 40 min lang gerührt schaulichen. Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchro- und dann mit 7,99 g 20S-20-Formyl-3ß-hydroxypregna-5-en-
matographie auf einer Silikagelplatte bestimmt. 7-on-3-benzoat versetzt. Nach 5-minütigem Rühren wird das
Reaktionsgemisch mit 60 ml ln-Salzsäure abgeschreckt.
Beispiel s Nach üblichem Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Me-Eine gerührte Suspension von 9,33 g Methyltriphenylphos- thanol erhält man das gewünschte Produkt 3ß,25-Dihydroxy-
phoniumbromid in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran wird cholesta-5,22-dien-7-on, 3-Benzoat. Nun wird das Reaktions-
bei einer Temperatur von 0°C mit 16,8 ml einer 15%igen produkt aus Cyclohexan durch Verdrängung von Methy-
Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, worauf das lenchlorid kristallisiert. Es besitzt einen Fp von 187° bis
Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 40 min lang gerührt 10 189°C. Rf-Wert (30% Essigsäureäthylester/Hexan): 0,4 und dann mit 8,5 ml Isobutylenoxid versetzt wird. Nach
90-minütigem Weiterrühren werden 50 ml trockenen Tetra- Kernresonanzspektrum (CDCb):
hydrofurans zugesetzt. Nun wird das Reaktionsgemisch 5 0,71 s (3 H); 1,05 d (J=6)(3H);
erhitzt, worauf 35 ml Flüssigkeit abdestilliert werden. Nach 1,17s (6H); l,25s(3H); 4,97m dem Abkühlen auf eine Temperatur von 0°C werden weitere ,s (1H); 5,42m(2H); 5,75s(lH);
16,8 ml n-Butyllithiumlösung zugesetzt. Hierauf wird das 7,5m(3H); 8,08m(2H).
B

Claims (8)

  1. 628 646
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin bedeuten:
    R ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel
    O
    II
    RiC-O-;
    Ri und R2 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R3 Oq oder einen Rest der Formel O
    II
    R4C-O-,
    worin R4 einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel:
    .CHO
    20
    25
    30
    35
    (Ii)
    worin R für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel
    O
    II
    RiC-O-
    steht und Ri und R2 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste darstellen, mit einem Ylid der Formel:
    (HD
    worin A für den Teil eines Wittig-Reagens der Art AP=CH2 steht und gegenüber dem Reaktionsmedium inert ist und R3 Oe oder einen Rest der Formel
    O
    II
    R4C-O-
    worin R4 einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, bedeutet, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin R für ein Wasserstoffatom steht.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin R für einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel
    O
    II
    RiC-O-steht.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin R2 für einen Phenylrest steht.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid der angegebenen Formel verwendet, in welcher R3 für O© steht.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin Rfür ein Wasserstoffatom steht.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin R für einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel
    O
    II
    RiC-O-steht.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der angegebenen Formel ausgeht, worin R für einen Phenylrest steht.
    40
CH458981A 1976-07-26 1981-07-13 Verfahren zur herstellung von 3 beta,25-dihydroxycholesta-5,22-dien-7-on-derivaten. CH628646A5 (de)

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US05/708,823 US4116985A (en) 1976-07-26 1976-07-26 Novel method for preparing cholesta-5,7-diene 3β,25-diol and derivatives thereof

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CH458681A CH628643A5 (de) 1976-07-26 1981-07-13 Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten 20s-20-formyl-5-en-7-on-steroiden.
CH458781A CH628644A5 (de) 1976-07-26 1981-07-13 Verfahren zur herstellung von 7-ketosteroidderivaten.
CH458981A CH628646A5 (de) 1976-07-26 1981-07-13 Verfahren zur herstellung von 3 beta,25-dihydroxycholesta-5,22-dien-7-on-derivaten.

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FR2376866B1 (de) 1982-07-02
CH628643A5 (de) 1982-03-15
NL7707613A (nl) 1978-01-30
FR2359854B1 (de) 1982-07-02
CH628644A5 (de) 1982-03-15
FR2376867A1 (fr) 1978-08-04
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CH627763A5 (de) 1982-01-29
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US4116985A (en) 1978-09-26

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